基礎(chǔ)胰島素治療的血糖目標優(yōu)化

基礎(chǔ)胰島素治療的血糖目標優(yōu)化2023/5/26第一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五

合適的血糖目標設(shè)定2第二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五2013AACE指南推薦大部分T2D患者：A1c<7%，空腹及餐前血糖<6.1mmol/l，且無低血糖發(fā)生A1c和FBG目標可根據(jù)患者年齡、糖尿病病程、合并癥、糖尿病并發(fā)癥及低血糖風(fēng)險進行調(diào)整指南推薦的血糖目標指南空腹及餐前BG水平HbA1C(%)安全性目標《中國2型糖尿病防治指南》2010年版3.9-7.2mmol/L<7.0無明顯低血糖《ADA/EASD糖尿病診療指南》2012年版＜7.2mmol/L<7.0且無明顯低血糖《AACE糖尿病臨床路徑》2013年版＜6.1mmol/L≤6.5且無低血糖發(fā)生3第三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五不同人群的血糖控制目標對于60歲以下的患者，空腹血糖應(yīng)控制在4.4～6.0mmol/L，餐后血糖應(yīng)控制在4.4～8.0mmol/L。對于大于60歲又合并有心血管疾病的患者，要求空腹血糖＜7.0mmol/L，餐后血糖＜10.0mmol/L。對患妊娠糖尿病的患者，血糖控制的目標是空腹、餐前或睡前血糖為3.3～5.3mmol/L（59～95mg/dl）。餐后1h血糖≤7.8mmol/L（140mg/dl），餐后2h血糖≤6.7mmol/L（120mg/dl）。HbA1c盡可能控制在6.0%以下。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范低危中高危特殊人群4第四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五血糖目標設(shè)定的“H2--ABCD”指導(dǎo)原則DiabetesMetabResRev2010;26:239–244.H(hyperglycaemia)：高血糖（HbA1c、空腹血糖、餐后血糖）H(hypoglycaemia)：

低血糖病史A(age)：年齡B(bodyweight)：

體重-BMIC(complications&comorbidity)：并發(fā)癥-合并癥D(durationofdisease)：糖尿病病程5第五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五血糖目標設(shè)定的“H2--ABCD”指導(dǎo)策略DiabetesMetabResRev2010;26:239–244.HbA1c≥9%臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的體重增加、低血糖、心腎并發(fā)癥風(fēng)險選擇合適的降糖藥物老年人中年人青年人年齡胰島素治療并發(fā)癥或患病時間>10年(微血管和/或大血管)6第六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五

糖尿病治療目標的臨床證據(jù)7第七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五糖尿病的達標治療病人不同的病，不同的人，不同的病人個體化目標（HbA1c、FPG、PPG）個體化方案（不同口服藥、胰島素等）個體化調(diào)整（起始、加減、周期、組合？）8第八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五糖尿病主要臨床研究的預(yù)設(shè)治療目標研究強化組對照組DCCT餐前血糖：3.9–6.7mmol/l無糖尿病相關(guān)癥狀餐后血糖：<10mmol/lHbA1c：<6.05%正常范圍內(nèi)UKPDS全部患者FPG<6mmol/l全部患者接近正常體重FPG<15mmol/l胰島素患者餐前血糖4–7mmol/l胰島素治療患者餐前血糖4–7mmol/l9第九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五DCCT：

強化組與常規(guī)治療組的HbA1c控制情況DCCTResearchGroup.N.Eng.J.Med.1993;329:977–986.0246810隨機化后時間(年)5731989107HbA1c(%)60強化治療組常規(guī)治療組9%7.1%8.9%DCCT研究：強化組預(yù)設(shè)HbA1c目標<6.05%，實際達成7%10第十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五9隨機化后時間(年)067803691215HbA1c(%)6.2%upperlimitofnormalrangeUKPDS：

強化組與常規(guī)治療組的HbA1c控制情況UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837–853.強化治療組常規(guī)治療組7.9%7.0%UKPDS研究：治療組未設(shè)HbA1c值作為目標，實際達成7%11第十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五血糖治療目標：HbA1c≤7%主要來自DCCT和UKPDS研究（均為7%）更低的HbA1c目標值，尚待進一步證據(jù)ACCORD、ADVANCE、VADT、ORIGIN等大型糖尿病終點研究都沒有提供更低血糖HbA1c目標值的證據(jù)第十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五比較不同方案的優(yōu)劣應(yīng)基于預(yù)設(shè)治療目標研究13第十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五不同的臨床研究類型①預(yù)設(shè)治療目標②③預(yù)設(shè)治療手段

如GAMI研究（胰島素干預(yù)心肌梗死患者）預(yù)設(shè)治療結(jié)果

如ACCORD研究（綜合降糖治療對心血管事件的影響）關(guān)注治療方案達標的可行性、達標前提下的安全性關(guān)注某一治療方案的有效性及其安全性關(guān)注治療方案對某一終點指標的有效性及其安全性14第十四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五Treat-to-target研究24周的隨機開放、多中心、平行組研究。756位1-2種口服降糖藥物血糖控制不佳的糖尿病患者，比較NPH與甘精胰島素的療效及安全性MatthewCRiddle,etal.DiabetesCare,2003,26:3080–308615第十五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五Treat-to-target研究：

劑量周調(diào)整方案(2468方案)血糖治療原則不發(fā)生低血糖的情況下，F(xiàn)PG≤100mg/dl或HbA1c≤7%MatthewCRiddle,etal.DiabetesCare,2003,26:3080–308610U起始，每周調(diào)整甘精胰島素的劑量，直至FPG≤5.6mmol/L(100mg/dL)下列情況除外：1)前一周內(nèi)任何時間測得血糖＜4.0mmol/L(72mg/dl)，則不再增加胰島素劑量；2)前一周內(nèi)發(fā)生過嚴重低血糖*或測得血糖＜3.1mmol/L(56mg/dl)，應(yīng)減少胰島素的日劑量2-4IU睡前基礎(chǔ)胰島素起始劑量為10IU每天，每周調(diào)整劑量FPG（患者報告的）胰島素劑量增加（IU/天）≥180mg/dl(10mmol/l)8140-180mg/dl(7.8-10.0mmol/l)6120-140mg/dl(6.7-7.8mmol/l)4100-120mg/dl(5.6-6.7mmol/l)216第十六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五Treat-to-target研究：

血糖控制隨甘精胰島素劑量調(diào)整而逐步改善直至達標MatthewCRiddle,etal.DiabetesCare,2003,26:3080–3086治療期間甘精胰島素平均劑量與FPG、A1C水平的相關(guān)性FPG胰島素劑量：起始10IU47.2IU117mg/dL6.96

%FPGmg/dlHbA1C%FPG目標值:100mg/dL(5.6mmol/L)19817第十七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五Treat-to-Target研究：降糖達標MatthewCRiddle,etal.DiabetesCare,2003,26:3080–3086成功實現(xiàn)“預(yù)設(shè)目標”的糖尿病研究FPGNPH6.7vs甘精胰島素6.5HbA1cNPH6.97vs甘精胰島素6.9618第十八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五MauroLepore,etal.Diabetes.2000;49:2142-2148.在20名1型糖尿病患者中進行的隨機、雙盲交叉研究，通過24小時正葡萄糖鉗夾試驗，比較甘精胰島素或NPH的PK/PD

平穩(wěn)吸收，無峰值一天注射一次，24小時有效甘精胰島素，更好的模擬生理基礎(chǔ)胰島素分泌，24小時無峰值19第十九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五20第二十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五研究設(shè)計HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009Oct29;361(18):1736-47.4-TStudyGroup.NEnglJMed.2007;357(17):1716-303yr24w52w第2和第3年n=708HbA1c8.5%病程9年BMI29.8kg/m2治療24w時，A1c>10%或連續(xù)兩次≥8%加用第二種胰島素，并停用SU*第1年睡前增加地特三餐前增加諾和銳中午加諾和銳諾和銳30每日2次n=235諾和銳每日3次n=239地特胰島素每日1次/2次n=234血糖控制目標：餐前4.0-5.5mmol/L；餐后2h5.0-7.0mmol/L預(yù)混，基礎(chǔ)組檢測早餐前和晚餐前的血糖；餐時組檢測三餐前和睡前的血糖*HbA1C檢測：基線、12w、24w、38w、52w，此后每12w測1次。R第二十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五4T研究：胰島素治療和監(jiān)測目標4-TStudyGroup.NEnglJMed.2007;357(17):1716-30.空腹和餐前血糖：4.0-5.5mmol/l(72-99mg/dl)?餐后2小時血糖:5.0-7.0mmol/l(90-126mg/dl)?預(yù)混基礎(chǔ)餐時*無論胰島素治療方案如何，胰島素起始劑量均參考空腹血糖制定：男性起始劑量(U/d)=[FPG(mmol/L)-5]×2×{體重(kg)÷[14.3×身高(m)-身高(m)]}女性起始劑量(U/d)=[FPG(mmol/L)-5]×2×{體重(kg)÷[13.2×身高(m)-身高(m)]}*如果需要第二次注射22第二十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五4T研究：1年結(jié)果4-TStudyGroup.NEnglJMed.2007;357(17):1716-30.1年隨訪結(jié)果基礎(chǔ)策略在HbA1c降幅(0.8±1.0)不及預(yù)混(1.3±1.1)（p<0.001）基礎(chǔ)策略降低FPG幅度更顯著，同時低血糖事件數(shù)更少基線值8.5%173mg/dl227mg/dl85.8kg第二十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五第一年和1年以后的血糖治療目標始終保持不變空腹和餐前血糖：4.0-5.5mmol/l(72-99mg/dl)?餐后2小時血糖:5.0-7.0mmol/l(90-126mg/dl)?起始第二種胰島素的時機在治療隨訪過程中HbA1c>6.5%4T研究：第1年以后血糖治療目標HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009Oct29;361(18):1736-47.24第二十四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五預(yù)混胰島素增加午餐時餐時胰島素當(dāng)時胰島素日總劑量的10%（4-6單位之間）餐時胰島素增加睡前基礎(chǔ)胰島素

-10單位基礎(chǔ)胰島素增加早餐、中餐、晚餐時胰島素每次餐時胰島素劑量為當(dāng)時胰島素的10%（4-6單位之間）4T研究：起始第二種胰島素HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009Oct29;361(18):1736-47.第二十五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五4T研究：多數(shù)人最終需要采用兩種的胰島素方案4-TStudyGroup.NEnglJMed.2007;357(17):1716-30..實際采用2種胰島素的患者比例第二十六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五4T研究3年：血糖-體重變化及低血糖發(fā)生情況HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009Oct29;361(18):1736-47.Mean±SD基線值8.5%173mg/dl227mg/dl85.8kg

P值0.28

0.83＜0.001

0.20

p＜0.001第二十七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五1年研究討論：針對HbA1c對于基礎(chǔ)胰島素HbA1c≤6.5%比例低于預(yù)混和餐時：1年得出的HbA1c達標比例基礎(chǔ)組小于預(yù)混和餐時，但同時該比例也小于其它同類研究；大部分其他同類研究基礎(chǔ)胰島素類似物都是甘精胰島素；迄今為止只有很少應(yīng)用地特，且部分都是一天兩次頻率。第二十八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五McMahonGT,DluhyRG.NEnglJMed.2;357(17):1759-61.4T研究1年：基礎(chǔ)策略降糖療效不及其它方案的解釋研究中地特胰島素的效果低于預(yù)期，主要原因可能是其藥動學(xué)的原因：地特胰島素的半衰期較甘精胰島素更短，而且有劑量依賴性。較短的半衰期會導(dǎo)致胰島素在第二個半天內(nèi)作用時間不夠長（胰島素暴露不夠），因此接近40%的病人需要一天注射兩次。第二十九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五3年研究的結(jié)論3年結(jié)果：針對預(yù)混、餐時起始方案三組的HbA1C相似，預(yù)混組達標比例最低，以及居中的胰島素劑量可能反應(yīng)了固定比例的胰島素搭配較基礎(chǔ)-餐時方案缺乏靈活性。體重和腰圍增加，基礎(chǔ)組最少；低血糖發(fā)生率，基礎(chǔ)組最低，餐時組最高。

HbA1C≤6.5%達標人群低血糖發(fā)生率未增加。30第三十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五3年研究的結(jié)論3年結(jié)果：針對餐時起始盡管基礎(chǔ)組和餐時組的日胰島素劑量相似，我們的研究提示在進入基礎(chǔ)-餐時強化治療方案之前，以基礎(chǔ)胰島素為先的起始較以餐時胰島素為先的起始更有益處。餐時胰島素組較高的餐時胰島素比例很可能解釋了較大的餐后血糖下降和較高的低血糖發(fā)生率。第三十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五3年研究的結(jié)論最后的總結(jié)：1、研究對比了三種胰島素類似物治療方案，對于OAD控制不佳的2型糖尿病患者起始胰島素及強化治療；2、該研究的結(jié)果支持了OAD控制不佳后，起始基礎(chǔ)胰島素治療及后續(xù)的基礎(chǔ)-餐時強化治療方案;3、使用基礎(chǔ)胰島素起始，不僅使血糖安全達標，而且低血糖發(fā)生率低，體重增加少。第三十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五APOLLO研究：基礎(chǔ)策略VS餐時策略BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.目的：OAD控制不佳的2型糖尿病患者啟用基礎(chǔ)甘精胰島素和餐時賴脯胰島

素的血糖控制等效性研究為期44周多中心，開放，隨機，平行研究，582例口服藥控制不佳的2型糖尿病患者隨機分為兩組，7.5%≤A1c≤10%，加用一天一次甘精胰島素或一天三次賴脯胰島素N=477T2DMHbA1c7.5%10.5%FBG6.7mmol/L治療期(44周)OAD

+甘精胰島素(10IU,一天一次)OAD+賴脯胰島素(4IU,每日三次餐時注射)目標血糖：FBG

100mg/dL(5.5mmol/L)

餐前BG100mg/dL(5.5mmol/L)餐后BG2h135mg/dL(7.5mmol/L)目標A1c：<7%第三十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五APOLLO研究：

基礎(chǔ)策略與餐時策略的降糖作用相當(dāng)BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.P<0.001NSA1C從基線到研究終點（44周）的變化P<0.00134第三十四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五APOLLO研究：HbA1c相當(dāng)，點血糖不同BretzelRG,etal.Lancet.2008;371(9618):1073-84.哪個血糖譜更好？*p<0·0001;?p=0·0041;?p=0·0137，兩種治療相比。測定時間相近，假設(shè)早餐為07:00,午餐12:00,晚餐18:00,睡前22:00.*****??35第三十五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五APOLLO研究：平均空腹血糖水平對比BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.平均FBG(mmol/L)

甘精胰島素+口服降糖藥賴脯胰島素+口服降糖藥自基線變化*：甘精胰島素-4.20mmol/L賴脯胰島素-1.72mmol/L

時間（周）36第三十六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五基礎(chǔ)+OAD餐時+OAD兩組間P值FPG(mmol/l)基線10.4(2.0)9.8(2.3)終點6.1(1.4)8.0(1.8)△（基線-終點）–4.3(2.3)(p<0.0001)–1.8(2.3)(p<0.0001)<0.0001基礎(chǔ)策略：HbA1c6.98%FPG6.1mmol/l餐時策略：HbA1c6.85%FPG8.0mmol/lAPOLLO研究：

相當(dāng)?shù)腍bA1c水平，基礎(chǔ)策略FPG水平更低BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.37第三十七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五APOLLO研究：

基礎(chǔ)胰島素策略不但FPG更低，而且夜間血糖也更低基礎(chǔ)+OAD餐時+OAD兩組間P值夜間血糖(mmol/l)基線9.9(2.5)9.7(2.9)終點6.6(2.2)7.1(1.8)△（基線-終點）–3.3(2.8)(p<0.0001)–2.6(2.8)(p<0.0001)<0.0001日間血糖(mmol/l)基線9.9(2.5)9.6(2.4)終點6.9(1.5)6.4(1.3)△（基線-終點）–3.0(2.1)(p<0.0001)–3.2(2.4)(p<0.0001)<0.0001平均全天血糖(mmol/l)基線11.1(2.2)10.8(2.6)終點7.7(1.6)7.2(1.4)△（基線-終點）–3.4(2.3)(p<0.0001)–3.6(2.6)(p<0.0001)<0.0001BretzelRG,etal.Lancet.2008;371(9618):1073-84.38第三十八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五APOLLO研究：

基礎(chǔ)胰島素策略FPG更低，夜間血糖更低，而低血糖發(fā)生率更低BretzelRG,etal.Lancet.2008;371(9618):1073-84.39第三十九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五APOLLO4T1年44周目標HbA1c≤7%52周目標HbA1c≤7%基礎(chǔ)餐時基礎(chǔ)餐時A1c(%)基線8.738.678.408.60終點6.986.807.607.20△（基線-終點）–1.75–1.87-0.8-1.40達成預(yù)設(shè)目標是是否否治療達標率(%)HbA1c<757692849HbA1c≤6.53038824FPG達標率386胰島素日劑量（IU）42454256治療滿意率評分6.232.740-0.02低血糖發(fā)生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)體重增加3.03.51.95.74T研究和APOLLO研究的對比BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.40第四十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五

LAPTOP研究：初始胰島素治療的2型糖尿病患者應(yīng)用口服降糖藥物加基礎(chǔ)胰島素與每日兩次預(yù)混胰島素的對比研究ComparisonofBasalInsulinaddedtoOralAgentsVersusTwice-DailyPremixedInsulinasInitialInsulinTherapyforType2DiabetesJankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-941第四十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五LAPTOP研究設(shè)計JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9治療目標:FBG100mg/dL（預(yù)混組且需餐前BG100mg/dL),每周調(diào)整胰島素劑量研究終點：低血糖事件、安全達標率42第四十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五LAPTOP研究：

HbA1c降幅-基礎(chǔ)+OAD優(yōu)于預(yù)混胰島素方案JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9?=0.34%(95%CI:-0.52%,-0.16%,P=0.0003)43第四十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五LAPTOP研究：

甘精胰島素組全天血糖控制更佳JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9*P<0.05vs.基線*****44第四十四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-959%甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物組的低血糖事件更少LAPTOP研究：基礎(chǔ)胰島素方案低血糖事件更少*低血糖是指血糖<3.3mol/l甘精胰島素+OADs所有低血糖事件的發(fā)生率較預(yù)混胰島素組降低59%*安全達標是指HbA1C≤7%且確認未發(fā)生夜