甲狀腺球蛋白

甲狀腺球蛋白與分化型甲狀腺癌的關(guān)系【摘要】甲狀腺球蛋（Tg）是分化型甲狀腺癌（DTC）的腫瘤標(biāo)志物，血清Tg測(cè)定對(duì)DTC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的診斷和檢測(cè)治療效果有重要意義。本文對(duì)甲狀腺球蛋白的理化特性，臨床檢測(cè)方法以及其與分化型甲狀腺癌患者預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行總結(jié)，為臨床準(zhǔn)確判斷分化型甲狀腺癌預(yù)后提供參考?！娟P(guān)鍵詞】甲狀腺球蛋白；分化型甲狀腺癌隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷發(fā)展與進(jìn)步，人們發(fā)現(xiàn)甲狀腺球蛋白（Tg）是分化型甲狀腺癌（DTC）的腫瘤標(biāo)志物，它可作為DTC患者治療后隨訪的重要參考指標(biāo)。但Tg檢測(cè)受多種因素影響，臨床醫(yī)師在判斷其檢測(cè)結(jié)果及分析其臨床價(jià)值時(shí)，應(yīng)全面考慮影響Tg的各種因素。并且近年來，眾多學(xué)者對(duì)Tg進(jìn)行了大量研究。1、 Tg的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制甲狀腺球蛋白屬糖蛋白，來源于功能性甲狀腺組織，占全部甲狀腺蛋白的75%，是甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌的大分子糖蛋自，由兩個(gè)相同的單體肽鏈組成，分子量為660kDa。正常情況下其受促甲狀腺激素（TSH）調(diào)節(jié)，在甲狀腺細(xì)胞內(nèi)循環(huán)，在蛋白水解酶的作用下，僅極少部分Tg經(jīng)甲狀腺淋巴管分泌入血。它可以促進(jìn)甲狀腺激素的碘化合成，每個(gè)Tg結(jié)合2.5個(gè)甲狀腺素（T4）和0.7個(gè)三碘甲腺原氨酸（T3）分子，儲(chǔ)存于濾泡腔中。溶酶體內(nèi)的酶水解Tg，使T4、T3釋放入血，正常人血清均可以檢測(cè)到Tg，其濃度為3?40ug/L。生理?xiàng)l件下，血清Tg含量很少。當(dāng)患者發(fā)生甲狀腺良性和惡性疾病時(shí)，血清Tg水平均會(huì)升高，因此Tg不適合作為診斷指標(biāo)［1］，但術(shù)后血清Tg的動(dòng)態(tài)檢測(cè)對(duì)甲狀腺癌術(shù)后隨診很重要，是患者預(yù)后檢測(cè)必不可少的一個(gè)指標(biāo)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床中，有助于發(fā)現(xiàn)DTC的持續(xù)存在、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［2-4］。Tg的濃度主要由3個(gè)因素決定:甲狀腺的大小、甲狀腺的損傷程度（如活檢、外傷、出血、放射性損傷及炎癥等）、激素的影響（如促甲狀腺激素（TSH）、人絨毛膜促性腺激素（hCG）及TSH受體抗體（TRAb）等）。在穩(wěn)定狀態(tài)下，甲狀腺大小是影響血清Tg水平的主要因素。當(dāng)甲狀腺大小穩(wěn)定時(shí)，血清Tg水平和TSH的濃度呈正相關(guān)。2、 Tg的檢測(cè)方法目前檢測(cè)Tg的方法主要有放射免疫分析法（RIA）免疫放射量度分析法（IRMA）兩大類。RIA的原理是標(biāo)記抗原（Ag）和非標(biāo)記抗原（Ag）或待測(cè)物，與特異性抗體進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，靈敏度最高可達(dá)10-i4mol/L。IRMA是以標(biāo)記過量抗體與被測(cè)抗原或被測(cè)物的非競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合為基礎(chǔ)的方法，靈敏度更高（最高可達(dá)10-i6mol/L）。由于兩種檢測(cè)方法的原理不同，因此當(dāng)血中有TgAb存在時(shí)，兩種檢測(cè)方法將從不同的角度影響檢測(cè)結(jié)果。TgAb陽性時(shí)，因IRMA是特異性較高的雙位點(diǎn)夾心法，血清TgAb可與試劑中的標(biāo)記抗體產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，測(cè)定的Tg值容易偏低，引起假陰性，掩蓋甲狀腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移患者；將會(huì)導(dǎo)致治療的延誤，特別需要引起臨床醫(yī)生的注意。用RIA法測(cè)定Tg時(shí)，TgAb使125I?Tg與抗體(包括試劑抗體和TgAb)的結(jié)合量增加，而第二抗體只識(shí)別特異性的試劑抗體，與內(nèi)源性的TgAb不能識(shí)別結(jié)合，導(dǎo)致沉淀中的放射活性計(jì)數(shù)減少，測(cè)定值偏高，引起假陽性。目前許多研究者認(rèn)為，TgAb陽性病人用RIA法測(cè)定Tg，可得出更符合臨床的結(jié)論［5］。而另一些實(shí)驗(yàn)室采用2種策略:TgAb陽性病人選用RIA法，TgAb陰性病人選用IMA法。此外，近年有文獻(xiàn)報(bào)道，TgAb陽性的患者導(dǎo)致其血中Tg減少的原因可能是:TgAb具有酶的活性，可以催化Tg水解，而導(dǎo)致其濃度下降。不同實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)統(tǒng)一患者的血樣結(jié)果相差可能高達(dá)2倍以上［6］，如要比較前后2次檢測(cè)結(jié)果，最好在同一家醫(yī)院用同一種方法進(jìn)行血Tg的長(zhǎng)期隨訪。3、 分化型甲狀腺癌(differentiatedthyroidcarcinoma，DTC)3.1病理特征甲狀腺癌是常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，約占全身惡性腫瘤的1.3%?1.5%，發(fā)病率逐年增加［7］，其中DTC主要包括甲狀腺乳頭狀癌和濾泡狀癌，占總體發(fā)病率的90%以上°DTC術(shù)前診斷主要依靠FANC確定，同時(shí)結(jié)合頸部淋巴結(jié)B超檢測(cè)是否存在轉(zhuǎn)移°DTC的惡性程度較低，預(yù)后良好，10年生存率超過90%［8］，但部分患者存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，其中T分期、治療方式以及臨床病理分期為影響DTC預(yù)后的獨(dú)立因素［9］。3.2治療方法DTC的治療方法主要包括手術(shù)治療、術(shù)后131I治療、甲狀腺激素抑制治療等方案［10-11］。鑒于DTC的持續(xù)性和復(fù)發(fā)性，長(zhǎng)期隨訪對(duì)于評(píng)估治療效果及早期發(fā)現(xiàn)DTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有重要作用，對(duì)于提高患者生存率尤為重要，同時(shí)也要重視患者的護(hù)理工作，給予患者及時(shí)和正確的健康教育和心理護(hù)理，降低并發(fā)癥的發(fā)生［12］。4、 DTC術(shù)后影響Tg的因素4.1生物半衰期Hocevar等［13］在DTC和甲狀腺結(jié)節(jié)行甲狀腺全切術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)Tg水平，發(fā)現(xiàn)Tg平均半衰期為65.2h，Tg半衰期變化取決于患者個(gè)體分子的翻譯后修飾水平，個(gè)別患者Tg半衰期可以達(dá)到3個(gè)月［14］，提示早期檢測(cè)Tg水平來評(píng)估手術(shù)療效或檢測(cè)轉(zhuǎn)移，可能存在假陽性結(jié)果°Gerfo等［15］建議血清Tg檢測(cè)應(yīng)在甲狀腺全切術(shù)后3周測(cè)定。也有報(bào)道建議術(shù)后6周檢測(cè)，并視臨床情況每隔3~12個(gè)月進(jìn)行復(fù)查［16］。手術(shù)及131I清甲治療使濾泡細(xì)胞破壞大量Tg釋放入血，故術(shù)后首次檢測(cè)Tg通常選擇在131I清甲時(shí)(術(shù)后3?4周)，并在清甲后1個(gè)月再次測(cè)血清Tg含量以評(píng)估治療效果。4.2促甲狀腺激素(TSH)水平細(xì)胞中活化的TSH受體促進(jìn)血清Tg增加，殘余甲狀腺癌由于甲狀腺激素撤退或注射重組人促甲狀腺激素，使TSH升高，進(jìn)而導(dǎo)致測(cè)得的Tg水平提高5~10倍，通常認(rèn)為用于評(píng)估Tg水平的TSH為30mU/L。4.3抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)TgAb是臨床干擾Tg測(cè)定最常見的影響因素，屬于自身分泌抗體，它是橋本氏甲狀腺炎和Graves病的標(biāo)志物，但是部分DTC患者中也存在［22］，女性DTC患者TgAb水平高于男性患者［23］。當(dāng)甲狀腺濾泡破壞后大量Tg入血，使機(jī)體產(chǎn)生TgAb，TgAb與Tg結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物，降低游離的Tg水平，因此會(huì)造成Tg水平較低的結(jié)果，影響檢測(cè)的準(zhǔn)確性。檢測(cè)血清Tg需要同時(shí)檢測(cè)TgAb以排除干擾［15］。由于存在一系列的影響因素會(huì)影響DTC術(shù)后血清Tg的檢測(cè)。因此，血清Tg水平不能成為是否需行131I治療的依據(jù)，需聯(lián)合檢測(cè)TgAb水平及頸部彩超等。目前仍對(duì)甲狀腺顯像陰性而TgAb陽性患者的治療存在爭(zhēng)議，核醫(yī)學(xué)科醫(yī)生必須全面評(píng)價(jià)Tg測(cè)量的各個(gè)方面因素，以給予患者適當(dāng)?shù)闹委?。為了排除影響因素的干擾，則需要考慮應(yīng)用多種檢測(cè)方法，如TgAb、RIA/IMA的一致性，TgAb定量檢測(cè)技術(shù)等。雖然TgAb的存在會(huì)影響Tg評(píng)估患者的疾病狀態(tài)的可靠性，考慮到免疫反應(yīng)記憶時(shí)間，持續(xù)較高抗體滴度可預(yù)示DTC存在。綜上所述，Tg是核醫(yī)學(xué)科醫(yī)生臨床工作中需要重視的一個(gè)指標(biāo)，合理應(yīng)用Tg，提高診斷的敏感性和特異性，對(duì)于DTC患者術(shù)后隨訪和預(yù)后評(píng)估具有重要的價(jià)值，有助于更好的實(shí)現(xiàn)DTC的管理。現(xiàn)公認(rèn)的隨訪為至少每6~12個(gè)月就應(yīng)檢測(cè)血清Tg含量，最好是在同一實(shí)驗(yàn)室、同一檢測(cè)方法，同時(shí)還要考慮TgAb水平。如何提高Tg檢測(cè)的靈敏度和精確度，減少假陰性、假陽性的發(fā)生，選擇合適的參考范圍等仍需醫(yī)學(xué)界的共同努力。參考文獻(xiàn)［1］ 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