急性胰腺炎肺損傷的發(fā)病機制與防治進展

急性胰腺炎肺損傷的發(fā)病機制與防治進展

關(guān)鍵詞：急性胰腺炎肺損傷中性粒細胞

急性肺損傷為急性胰腺炎尤其是急性重癥胰腺炎常見的并發(fā)癥，與死亡率顯著相關(guān)。本文就AP肺損傷的發(fā)病機制及防治作一簡要綜述。

1中性粒細胞與急性胰腺炎肺損傷

近年來的許多研究表明，AP肺損傷與肺組織內(nèi)大量中性粒細胞積聚、活化，產(chǎn)生大量的促炎因子有關(guān)。Jen等[1]應(yīng)用99mTc標(biāo)記的白細胞對AP中性粒細胞的分布進行了研究，發(fā)現(xiàn)ASP時肺組織內(nèi)的中性粒細胞明顯增多。Bhatia等以無膽堿而乙疏氨酸充足的飲食所誘導(dǎo)的雌性幼鼠胰腺炎為模型，應(yīng)用抗中性粒細胞血清清除循環(huán)中的中性粒細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述處理的動物不僅胰腺炎的嚴(yán)重程度明顯減輕，而且還完全防止了肺損傷的發(fā)生。上述結(jié)果提示，AP時活化的中性粒細胞在介導(dǎo)肺損傷中起關(guān)健作用。

中性粒細胞與內(nèi)皮細胞粘附是炎癥反應(yīng)的最初現(xiàn)象，是其進一步移行入肺組織的基礎(chǔ)，也是中性粒細胞引起內(nèi)皮細胞、肺組織損傷的關(guān)鍵。中性粒細胞表面的粘附分子CD11b/CD18與內(nèi)皮細胞相應(yīng)的配體細胞間粘附分子-1的結(jié)全在中性粒細胞-內(nèi)皮細胞粘附中起關(guān)健作用。有學(xué)者用大鼠急性出血壞死性胰腺炎模型研究了ICAM-1在肺組織中的表達情況以及與中性粒細胞在肺內(nèi)聚集的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ICAM-1在肺組織中的表達隨急性出血壞死性胰腺炎模型制作后時間的延長而逐漸增強，并與中性粒細胞在肺組織中聚集呈顯著正相關(guān)，提示ICAM-1介導(dǎo)中性粒細胞浸潤至肺組織造成急性肺損傷。Inoue等發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用抗中性粒細胞多克隆抗體及CD18單抗均能阻斷中性粒細胞的粘附功能，阻斷ASP肺損傷的發(fā)生，間接證明了中性粒細胞在急性肺損傷中的作用。

中性粒細胞可通過以下機制積聚到肺組織中:發(fā)生ASP時循環(huán)血液中IL-6、TNF-α等細胞因子水平增高。這些細胞因子一方面激活肺血管內(nèi)皮細胞，使之表面選擇素家族與免疫球蛋白超家族，即ICAM-1、ICAM-2、E-選擇素、P-選擇素，活化內(nèi)皮細胞表達的E-選擇素、P選擇素與中性粒細胞表達的L-選擇素相互作用，促使中性粒細胞產(chǎn)生滾動效應(yīng)；另一方面激活中性粒細胞表面的整合素受體，使淋巴細胞功能相關(guān)抗原-1在中性粒細胞表面表達增加。這樣中性粒細胞上的整合素受體與其配體——內(nèi)皮細胞表面的ICAM-1相互作用，導(dǎo)致中性粒細胞迅速粘附到內(nèi)皮細胞上，并隨血流沖擊移至肺組織。

發(fā)生AP時，肺內(nèi)浸潤的中性粒細胞被激活，釋放出許多有害物質(zhì)，其中比較重要的各種氧化劑、各種蛋白分解酶，它們均具有破壞肺組織的作用。

目前，對中性粒細胞超氧陰離子的研究報道較多。有研究表明，ICAM-1過度表達與氧應(yīng)激發(fā)生的部位相同，證明氧自由基是由中性粒細胞產(chǎn)生的。Inoue等為了進一步揭示來源于中性粒細胞的超氧陰離子在AP肺損傷中的作用，首先測定了從正常小鼠血液中分離到的中性粒細胞產(chǎn)生O2-的能力，然后測定子從AP小鼠血液、腹腔及支氣管肺泡灌洗液中分離到的中性粒細胞產(chǎn)生O2-的能力。結(jié)果顯示，在正常小鼠只有LFA-1的抗體能減少O2-的生成，但發(fā)生AP時LFA-1和ICAM-1抗體均能減少O2-的生成。同時組織學(xué)研究表明，與對照組相比，經(jīng)LFA-1和ICAM-1抗體處理的動物肺中聚集的中性粒細胞明顯減少，肺損傷顯著減輕。上述研究結(jié)果表明，中性粒細胞產(chǎn)生的超氧陰離子對肺組織產(chǎn)生毒性作用。

活化的中性粒細胞所釋放的彈性蛋白酶在AP肺損傷中也起著重要作用。Yamano等利用脂多糖和雨蛙素誘導(dǎo)伴有多器官功能衰竭的AP動物模型，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用中性粒細胞彈力蛋白酶抑制劑可抑制包括肺、肝、腎在內(nèi)的器官衰竭，降低死亡率。研究結(jié)果顯示，來源于中性粒細胞的彈性蛋白酶在AP肺損傷中發(fā)揮重要作用。此外，中性粒細胞活化后可釋放磷脂酶A2，磷脂類物質(zhì)在PLA2的作用下生成花生四烯酸，AA經(jīng)過脂加氧酶和環(huán)加氧酶兩條途徑催化生成一系列代謝產(chǎn)物，如血栓素A2、前列腺素和丙二醛等代謝產(chǎn)物，引起肺循環(huán)中微血栓形成，肺血管阻力增加，血管通透性增加，造成肺間質(zhì)水腫，促發(fā)急性肺損傷。

眾所周知，中性粒細胞壽命很短，通過細胞凋亡而被清除。Watson等研究發(fā)現(xiàn)，活化的中性粒細胞在跨內(nèi)皮細胞移行至組織的過程中其凋亡被延遲，功能活性也延長，這對組織的炎癥反應(yīng)是不利的?？赡艿腁P肺損傷時，不僅有肺組織中中性粒細胞數(shù)量增多，而且還存在細胞調(diào)亡的抑制。

此外，有報道中性粒細胞的大量積聚與ASP腸損傷有關(guān)，與其他器官損傷的關(guān)系未見報道。

2炎癥介質(zhì)與急性胰腺炎肺損傷

發(fā)生AP時，由于胰腺腺泡組細胞內(nèi)的消化酶被激活而產(chǎn)生自身消化，胰腺實質(zhì)的損壞可導(dǎo)致高細胞因子血癥，進一步活化中性粒細胞并使它們釋放蛋白水解酶和各種氧化劑而損傷包括肺在內(nèi)的重要器官。由此可見，細胞因子在AP肺損傷中起一定的作用。

在臨床和實驗中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生AP時白介素-8升高，并且其濃度與AP的臨床過程呈正相關(guān)，提示IL-8與ASP的全身并發(fā)癥有關(guān)[10]。IL-8通過多種機制引起肺損傷:IL-8使中性粒細胞多形改變、促進其脫顆粒、激活產(chǎn)生“呼吸爆發(fā)”及釋放溶酶體酶和過氧化氫等。另外，IL-8還能增強中性粒細胞表面CD11b/CD18整合素異源二聚體與血管內(nèi)皮細胞表面ICAM-1的表達，從而增強中性粒細胞在血管內(nèi)附壁及向炎癥部位移行。最近，Leuenroth等[11]發(fā)現(xiàn)，IL-8不僅促進中性粒細胞在炎癥部位的聚集，而且還抑制它的凋亡，這種作用是通過抑制Fas-FasL的相互作用來實現(xiàn)的。Osman等[12]用經(jīng)胰導(dǎo)管內(nèi)逆行注射5%鵝脫氧膽酸鹽并結(jié)扎胰管的方法制備AP模型。20只兔子分為兩組:治療組在誘導(dǎo)AP前30分鐘注射抗IL-8單克隆抗體，對照組注射生理鹽水。結(jié)果顯示，治療組血清IL-8和腫瘤壞死因子-α(TNF-α）水平在誘導(dǎo)AP后3～6小時明顯的中性粒細胞明顯減少，肺損傷程度減輕，間接證明了IL-8在AP肺損傷中的作用。

血小板活化因子是磷脂促炎因子、由包括中性粒細胞、巨噬細胞、血小板、內(nèi)皮細胞在內(nèi)的多種細胞產(chǎn)生，能促進炎癥細胞的聚集和活化，促使它們產(chǎn)生化學(xué)因子和細胞因子，從而改變微血管的通透性，并具有收縮血管、致因小板聚集、導(dǎo)致血栓形成的作用。有學(xué)者研究證實，實驗性AP模型的胰腺組織PAF水平升高，同時可造成肺損傷。給予各種PAF受體拮抗劑能減輕胰腺炎及其伴發(fā)的肺損傷的嚴(yán)重程度。最近，Hofbauer等[13]應(yīng)用重組PAF乙酰水解酶來治療實驗性AP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的胰腺炎及其肺損傷明顯減輕，其機制可能是rPAF-AH通過水解作用滅活PAF的活性。由此可以證明PAF在AP及其并發(fā)的肺損傷中起重要作用。

TXA2與AP肺損傷也有關(guān)系。TXA2和PGI2源自花生四烯酸，TXA2是體內(nèi)較強的縮血管物質(zhì)之一，PGI2的作用與之相反。正常情況下，TXA2與PGI2處于動態(tài)平衡中，該體系的穩(wěn)定對于機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起著重要作用。在AHNP實驗大鼠血漿和肺組織中TXA2含量隨病程延長而逐漸升高，而PGI2變化不顯著，AHNP合并肺損傷時，肺組織中TXA2/PGI2值升高，造成肺血管的異常收縮，影響肺血流供應(yīng)，導(dǎo)致肺組織損害，因此認(rèn)為TXA2參與了AHNP肺損傷的病理生理過程。

3P物質(zhì)與急性胰腺炎肺損傷

有關(guān)神經(jīng)肽在AP及肺損傷中作用的研究尚少。Bhatia等[14]研究了P物質(zhì)和神經(jīng)激肽受體在AP及肺損傷中的作用，發(fā)現(xiàn)在促分泌誘導(dǎo)的動物AP模型胰腺組織中P物質(zhì)水平升高，胰腺腺泡NK-1R表達增強。但在NK-1R基因缺失的小鼠AP模型中發(fā)現(xiàn)肺組織內(nèi)聚集的中性粒細胞減少，肺微血管通透性降低。以上初步的研究結(jié)果表明，P物質(zhì)通過NK-1R參與了AP及并發(fā)的肺損傷，但具體作用機制尚有待進一步研究。

4急性胰腺炎肺損傷防治研究進展

減少肺組織中中性粒細胞數(shù)量

應(yīng)有抗中性粒細胞抗體來抑制中性粒細胞與內(nèi)皮細胞粘附功能可防止ASP時肺損傷的發(fā)生，清除循環(huán)血液中的中性粒細胞也可達此目的。Yamanaka等[15]發(fā)現(xiàn)，PGE1對AP時肺損傷的保護作用也是通過降低中性粒細胞-內(nèi)皮細胞之間的相互作用，從而減少中性粒細胞在肺組織的聚集而實現(xiàn)的。

炎癥介質(zhì)拮抗劑

Kingsnorth等[16]應(yīng)用PAF拮抗劑lexipafant治療12例ASP患者，其中7例恢復(fù)正常，5例無效；而給予安慰劑治療的11例患者只有2例恢復(fù)正常，9例無效，同時發(fā)現(xiàn)該藥具有減輕ASP肺損傷的功能，說明該藥是一新型有效的治療ASP及其肺損傷的藥物。最近,Osman等[12]應(yīng)用抗IL-8抗體抑制循環(huán)IL-8、TNF-α水平及下調(diào)CD11b/CD118的表達，改善實驗性AP肺損傷。

抗炎細胞因子

IL-10是強效抗炎細胞因子，它能抑制炎癥因子從各種組織中釋放，應(yīng)用IL-10類似物可減輕實驗性AP肺損傷的嚴(yán)重程度[17]。有學(xué)者應(yīng)用轉(zhuǎn)基因方法也證明了IL-10的這一功能[18]。

盡管目前關(guān)于AP時肺損傷的機制還未完全闡明，但有理由相信，隨著研究的深入，新治療措施的出現(xiàn)，AP肺損傷會得到有效控制，從而提高AP的療效，降低死亡率。

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