產(chǎn)科合理用藥總論任靜

產(chǎn)科合理用藥總論任靜第一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五妊娠期、哺乳期是個特殊的生理期，各系統(tǒng)及器官均有明顯的適應性改變。藥物在母體中發(fā)生的藥代動力學和藥效也會與非孕期有明顯差異。有些藥物還可通過胎盤屏障，對胚胎及胎兒、新生兒產(chǎn)生不良影響。。妊娠期哺乳期要合理用藥概論第二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五1.化學合成藥物的不斷增加，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)現(xiàn)有致畸形作用。2.妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動/被動。3.大部分婦女要等到月經(jīng)過期才知道妊娠，但此時受精卵已經(jīng)進入胚胎期，因此在不知覺中對早期胚胎造成忽略性傷害。妊娠期用藥問題越來越受到重視第三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五典型事例（Ⅰ）Thalidomide反應停：鎮(zhèn)靜、安眠、妊娠嘔吐。50年代末在西德、英國等地開始使用，孕婦為用藥對象之一?！霸袐D的理想選擇”（當時的廣告語）反應停在歐州、亞洲、非洲、澳洲、南美洲等醫(yī)生給予大量處方給孕婦治療妊娠嘔吐。每月銷量達到1噸。第四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五恐怖的副作用陸續(xù)發(fā)現(xiàn)1萬到1.2萬名母親服用反應停導致出生缺陷的嬰兒（海豹肢畸形兒）近4000名患兒不到一歲夭折。在1998年7月16日美國FDA批準沙利度胺治療麻風病的皮膚損害第五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五典型事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠時曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達1-300mg/日。1953年已有研究證明其無效性。60年代發(fā)現(xiàn)曾在早期妊娠時用DES的孕婦與其子代的女性在以后發(fā)生陰道腺病及陰道透明細胞癌1971年FDA禁止使用。第六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五目前存在的問題孕期患病不肯用藥，延誤病情孕期患病需用藥，藥物選擇不合理第七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五第一節(jié)妊娠期藥代動力學特點

第八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五妊娠期藥物的吸收藥物口服時，生物利用度與其吸收相關。妊娠期胃酸分泌減少，胃排空時間延長、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動減弱，口服藥物的吸收減慢，峰值推后、偏低。早孕時嘔吐頻繁的孕婦,口服藥物的效果更受影響。如需藥物快速發(fā)揮作用，當采用注射給藥。妊娠期心排出量增加30%，肺通氣加大，肺容量增加，這一變化可促進吸入性藥物如麻醉氣體在肺部的吸收。第九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五妊娠期孕婦血容量約增加約50％，血漿增加多于紅細胞增加，血液稀釋，體液總量平均增加8L，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。

妊娠期藥物的分布第十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五藥物與蛋白結合妊娠期生成白蛋白的速度加快，但因血容量增加使血漿白蛋白濃度降低，形成生理性血漿蛋白低下。很多蛋白結合部位被內泌素等物質所占據(jù)，蛋白結合能力下降，游離型藥物比例增加，使孕婦用藥效力增高。第十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五

妊娠期藥物的代謝妊娠期由于激素分泌改變，藥物代謝無疑受到影響，比較復雜，不同藥物可能產(chǎn)生不同效果，目前尚無定論。妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化。妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢；妊娠期苯妥英鈉（D）等藥物羥化過程加快，可能與妊娠期間胎盤分泌的孕酮的影響有關。第十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五13妊娠期藥物的排泄孕婦心搏出量和腎血流量的增加，腎小球濾過率增加約50％，從腎排出的過程加快，藥物半衰期變短。妊娠晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內蓄積，應加以重視。孕婦側臥位以促進藥物排泄。2023/5/24第十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五

二、孕期用藥情況調查發(fā)現(xiàn)：97%在孕期服用醫(yī)生開的處方藥第十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五調查發(fā)現(xiàn)：2/3服用了自己買的非處方藥。第十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五

妊娠分期（安全期、高敏期、中敏期、低敏期）安全期：一般而言，服藥時間發(fā)生在孕3周(停經(jīng)3周)以內，稱為安全期。由于此時囊胚細胞數(shù)量較少，一旦受到有害物質的影響，細胞損傷則難以修復，不可避免地會造成自然流產(chǎn)。此時服藥不必為生畸形兒擔憂。若無任何流產(chǎn)征象，一般表示藥物未對胚胎造成影響，可以繼續(xù)妊娠。第十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五高敏期：孕3周至8周內稱高敏期。此時胚胎對于藥物的影響最為敏感，致畸藥物可產(chǎn)生致畸作用，但不一定引起自然流產(chǎn)。此時應根據(jù)藥物毒副作用的大小及有關癥狀加以判斷，若出現(xiàn)與此有關的陰道出血，不宜盲目保胎，應考慮中止妊娠。第十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五中敏期：孕8周至孕4～5個月稱為中敏期，此時是胎兒各器官進一步發(fā)育成熟的時期，對于藥物的毒副作用較為敏感，但多數(shù)不引起自然流產(chǎn)，致畸程度也難以預測。此時是否中止妊娠應根據(jù)藥物的毒副作用大小等因素全面考慮，權衡利弊后再作決定。繼續(xù)妊娠者應在妊娠中、晚期作羊水、B超等檢查，若是發(fā)現(xiàn)胎兒異常應予引產(chǎn)；若是染色體異?；蛳忍煨源x異常，應視病情輕重及預后，或及早終止妊娠，或予以宮內治療。第十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五低敏期：孕5個月以上稱低敏期。此時胎兒各臟器基本已經(jīng)發(fā)育，對藥物的敏感性較低，用藥后不常出現(xiàn)明顯畸形，但可出現(xiàn)程度不一的發(fā)育異常或局限性損害。如眠爾通（甲丙氨酯）引起胎兒生長發(fā)育遲緩，苯巴比妥引起腦損傷，鏈霉素、奎尼丁引起耳聾等。此時服藥必須十分慎重。第十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五三、妊娠期用藥基本原則明確診斷和用藥指征權衡所用藥物對孕婦疾病治療與藥物對胎兒導致可能的損害之間的利弊，注意隨時調整劑量或及時停藥，甚至先終止妊娠，再用藥.1.是否用藥？第二十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五2.如何用藥？a.盡量選擇對孕婦及胎兒無害或毒性小的藥物

b.采用適當劑量、給藥途徑及給藥間隔時間c.單藥有效的避免聯(lián)合用藥.d.有療效肯定的老藥避免用尚難確定對胎兒有無不良影響的新藥.第二十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五e.若病情急需，要使用肯定對胎兒有危害的藥物，則應終止妊娠。

f.盡量避免使用孕婦自用偏方、秘方。

第二十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五g.中成藥的說明書大多比較簡單，許多說明書中未設孕婦用藥注意事項,因孕婦用藥的利弊難以權衡，應謹慎用藥，確保用藥安全。根據(jù)《中藥學》中對于中藥的分類，孕婦在選擇中藥時有慎用和禁用兩種情況：慎用藥物包括桃仁、紅花、牛膝、大黃、附子、肉桂、干姜、木通等；具有活血破氣的作用，比如桃仁、紅花，可使孕婦血循環(huán)加快，胎氣不固最終流產(chǎn)；禁用藥物包括巴豆、牽牛、大戟、商陸、麝香等。這些中藥中有些具有較強的毒性，比如附子、肉桂；屬于芳香走竄藥物，如麝香、草果、丁香、降香等，多辛溫走竄，容易發(fā)生墮胎。在懷孕期間，孕婦不能隨意使用中藥，其中有的藥物可導致盆腔及子宮充血，刺激子宮收縮，容易引起流產(chǎn)，有的藥物對胎兒生長不利。第二十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五第二節(jié)妊娠期藥物安全性分級妊娠期孕婦用藥的藥品安全性分類有好幾種辦法，其中美國食品和藥物管理局FDA——全球藥物審查最嚴格的機構之一，制訂的標準，涵義明確、科學客觀，所以廣為各國醫(yī)生所接受，將藥品的安全性分為A、B、C、D和X五類，有些藥物有兩個不同的危險度等級，一個是常用劑量的等級，另一個是超常劑量等級?，F(xiàn)將五個等級分類標準敘述如下：A級：在有對照組的研究中，在妊娠3個月的婦女未見到對胎兒產(chǎn)生危害的跡象（并且也沒有對其后6個月的危險性的證據(jù)），可能對胎兒的影響甚微。B級：在動物繁殖性研究中（并未進行孕婦的對照研究），未見到對胎兒的影響。在動物繁殖性研究中表現(xiàn)有不良反應，這不良反應并未在妊娠3個月的婦女得到證實（也沒有對其后6個月的危害性證據(jù)）。第二十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五C級：在動物的研究證明它對胎兒的不良反應（致畸或殺死胚胎），但未在對照組的婦女進行研究，或沒有在婦女和動物并行地進行研究。本類藥物只有在權衡了對孕婦的好處大于對胎兒的危害之后，方可應用。D級：有對胎兒的危害性的明確證據(jù)，盡管有危害性，但孕婦用藥后有絕對的好處（例如孕婦受到死亡的威脅或患有嚴重的疾病，因此需要用它，如應用其他藥物雖然安全但無效）。X級：在動物或人的研究表明它可使胎兒異常?；蚋鶕?jù)經(jīng)驗認為在人和動物是有危害性的。在孕婦應用這類藥物顯然是無益的。本類藥物禁用于妊娠或將妊娠的患者。第二十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五A、B級藥物，對胎兒無危害或副作用不大，孕期一般可安全使用，如維生素B6、葉酸為A級。但如加大劑量也可能產(chǎn)生危害，如孕婦長期服用大劑量維生素B6可致新生兒畸形和維生素B6依賴癥；大量服用維生素D可致胎兒高鈣血癥和智能發(fā)育遲緩。一些抗生素（如青霉素族、頭孢類）B級等。C、D級藥物，對胎兒有危害（致畸或流產(chǎn)）但對孕婦有益，需權衡利弊后慎用。如一些抗生素、激素類藥物。X級，對胎兒有危害，對孕婦無益，此類為孕期禁用藥，如抗癌藥物，性激素（雌激素、合成孕激素）等。第二十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五27胎兒藥物治療學為治療孕婦宮內的胎兒而用藥的新課題—胎兒治療學。如給孕婦間斷吸O2并用藥治療胎兒心律失常。給孕婦應用腎上腺皮質激素，促胎肺成熟，防治肺透明膜病或呼吸窘迫綜合征等。2023/5/24第二十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五妊娠期胎兒的藥物代謝特點1、胎兒的肺循環(huán)尚未建立,到達肺部的藥量很少。2、胎兒的腎血流量較豐富，到達胎兒腎臟的藥量較多并隨胎兒的尿液排到羊膜腔中。3、胎兒血腦屏障的滲透性較高，藥物易在腦中聚積。4、胎兒肝臟尚未發(fā)育成熟，缺乏催化葡萄糖醛酸形成的酶類，對藥物的解毒功能不足，易造成藥物蓄積中毒。第二十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五調查發(fā)現(xiàn)：孕婦平均每人用藥3種～4種。最常用的藥物：抗生素解熱鎮(zhèn)痛藥第二十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五

大部分的抗生素屬于A類或B類，對胚胎、胎兒的危害小，可安全應用。青霉素族 Penicillins B頭孢菌素族 Cephalosporins B紅霉素 Erythromycin B (替代青霉素耐藥)呋喃妥英 Nitrofurantoin B甲硝唑 Metronidazole B妊娠期合理用藥第三十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五

硝咪唑類藥甲硝唑、替硝唑、奧硝唑能通過胎盤屏障，有神經(jīng)毒性，故忌用于早孕期。甲硝唑為婦產(chǎn)科常用藥物之一，其屬于B級藥物。但對妊娠早期使用該藥有爭議。

2004中華醫(yī)學會、中華醫(yī)院管理學會等組織有關專家制訂了《抗菌藥物臨床應用指導原則》，其中指出，甲硝唑在妊娠早期(3個月內)避免應用。哺乳期患者用藥期間應停止哺乳第三十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對聽神經(jīng)有損害；（所有氨基糖苷類都有耳毒性，前庭神經(jīng)的損害：各藥的發(fā)生率依次為：卡那霉素＞鏈霉素＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素；耳蝸神經(jīng)的損害，各藥的發(fā)生率依次為：卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素）氯霉素可導致“灰嬰綜合征”；四環(huán)素可致乳牙色素沉著和骨骼發(fā)育遲緩；呋喃妥因可能導致溶血；磺胺類藥物致核黃疸。這些藥物妊娠期不宜應用。以下抗生素須引起足夠重視第三十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五灰黃霉素可致連體雙胎；酮康唑可對動物致畸，如孕婦確有應用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增加新生兒核黃疸的機率?？拐婢幍谌摚菜氖彭?，編輯于2023年，星期五34滴蟲性陰道炎應用替硝唑、甲硝唑有爭議。甲硝唑在動物有致畸作用，但臨床未得到證實，孕早期不用為宜，孕中、晚期可選用?？汞懺x的奎寧致畸作用較肯定，對妊娠子宮有興奮作用，應禁用，；氯喹的安全性相對較大，在瘧疾高發(fā)區(qū)使用，利大于弊。抗寄生蟲病藥2023/5/24第三十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五強心和抗心律失常藥大多數(shù)安全。1.洋地黃能通過胎盤，未見有對胎兒不良影響的報道。2.近年用地高辛及抗心律失常藥物如奎尼丁、利多卡因等治療胎兒宮內心動過速、心律失常，并取得療效。第三十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五抗高血壓藥1.普萘洛爾治療妊娠期心動過速，迄今無致畸的報道；阿替洛爾、美托洛爾尚缺資料。2.卡托普利在動物中有殺胚作用，孕期應用有致畸或致胎兒生長遲緩作用，不用。3.硝苯地平及肼屈嗪屬C類藥物，孕期慎用。4.中樞性抗高血壓藥如甲基多巴，可樂定等列為C類藥，孕期慎用。5.噻嗪類為D類，不用。

第三十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五

降血糖藥1.胰島素使妊娠合并糖尿病的圍產(chǎn)嬰兒死亡率由60％下降至3％。胰島素為B類藥,安全性大,不能通過胎盤，動物試驗無致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。2.甲苯磺丁脲有致畸作用的報道，苯乙雙胍可使新生兒黃疸加重，均屬D類藥，禁用。第二代磺酰脲類口服降血糖藥缺乏臨床資料，禁用。第三十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五

雄激素對發(fā)育中女性胎兒雄性化

孕前13周服用可引起唇裂或腭裂

曾報道“丹那唑（安宮唑）——微弱雄激素作用，有上述作用。第三十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五女性外陰男性化陰蒂肥大第三十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五Jick等首次報道應用殺精子劑避孕可使后代畸形危險升高。

462例孕婦前4個月應用殺精子劑，438例在末次月經(jīng)前1月使用，結果23例嬰兒畸形，占5%，對照組4.5%，無顯著差異。

Linn等對12440例孕婦研究：避孕方法與致畸率無明顯聯(lián)系。

美科學調查局研究：無論孕前、后使用殺精子劑與致畸無明顯相關。殺精子劑第四十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五癲癇患者孕期服用，胎兒致畸率增加一倍。

主要腭裂、唇裂、先心病。

原因除藥物外，疾病本身、基因轉位等?？贵@厥藥第四十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五研究：孕3月前服用過鋰制劑217例孕婦，25例出現(xiàn)畸

形，占11.5%，18例心血管異常，6例為罕見的

obstein異常（腎小管上皮變性壞死），正常人

群發(fā)生率1/20000。

建議：孕期鋰制劑治療應改變，以免胎兒受損。

鋰制劑第四十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五

哺乳期臨床合理用藥必須重視哺乳期用藥第四十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五（1）乳汁的脂肪含量高于血漿，因此脂溶性較高的藥物易穿透生物膜進入乳汁。（2）藥物分子越小，越容易轉運；分子量小于200D，乳汁中的藥物濃度越接近哺乳期婦女體內的血藥濃度。（3）哺乳期婦女體內的游離藥物濃度越高，則藥物分子向低濃度區(qū)域的被動擴散就越容易。（4）哺乳期婦女服藥劑量大小和療程長短，直接關系到乳汁中的藥物濃度。（5）正常乳汁的PH低于血漿，分子質量小、脂溶性高而又呈弱堿性的藥物，在乳汁中含量較高藥物的乳汁分泌第四十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五藥物乳母血漿藥物濃度（μg/ml）乳汁藥物濃度（μg/ml）乳兒血藥濃度（μg/ml）青霉素60-1205-350.2-1（濃度差異顯著）氨芐青霉素20-355-100.5-1（濃度差異顯著）苯巴比妥20-5020-5010-20（濃度差異不顯著）安定0.5-1.50.2-10.2-0.8（濃度差異不顯著）紅霉素5-2020-5010-20（乳汁高于母血）乳汁和嬰兒體內的藥物濃度由于新生兒肝臟的代謝能力和腎臟的排泄能力都較差，由哺乳所攝入的藥物，可因蓄積而造成中毒。第四十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期五藥物名稱對乳兒及乳汁分泌的影響溴隱亭抑制乳汁分泌可卡因可卡因中毒異煙肼乳兒中毒性肝炎環(huán)磷酰胺抑制免疫功能可能致癌丙硫氧嘧啶抑制乳兒甲狀腺功能四環(huán)素類使嬰兒牙齒黃染阿司匹林影響乳兒血小板功能，皮疹苯妥英