精神分裂癥的臨床藥理和臨床治療進(jìn)展

精神分裂癥的臨床藥理和臨床治療進(jìn)展歷史

1917年 發(fā)熱治療1922年 持續(xù)睡眠治療1933年 胰島素休克（昏迷）治療1937年 卡地亞唑（戊四氮）休克1939年 電休克（抽搐）治療1949年 Cade發(fā)現(xiàn)鋰鹽可治療躁狂癥精神分裂癥的藥物治療—二個(gè)里程碑氯丙嗪應(yīng)用的起源1937年巴黎Rhone-Poulenc實(shí)驗(yàn)室合成異丙嗪1950年P(guān)aulCharpentier合成氯丙嗪1952年2月外科醫(yī)生Laborit報(bào)告了使用氯丙嗪治療一位24歲男性躁狂病人1952年5月JeanDelay與PierreDeniker發(fā)表了類(lèi)似結(jié)果現(xiàn)代精神藥理學(xué)新紀(jì)元始于1951年12月28日，稱“Gob夫人”之日精神科醫(yī)生難以接受的是自己專(zhuān)業(yè)的重要進(jìn)展竟建立在一位外科醫(yī)生的敏銳觀察基礎(chǔ)之上！氯氮平的發(fā)現(xiàn)—第二個(gè)里程碑1958年，瑞士藥廠WanderAG基于抗抑郁藥丙咪嗪的化學(xué)結(jié)構(gòu)研發(fā)了一組新型三環(huán)類(lèi)化合物，當(dāng)初的描述是“具有精神抑制作用的三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑”盡管氯氮平與氯丙嗪的作用很相似，但是二者在兩個(gè)方面存在不同，首先氯氮平不會(huì)引起肌肉僵住，另外重要的一點(diǎn)，氯氮平在動(dòng)物模型中提示能提高疼痛的閾值，正是這一點(diǎn)使得WanderAG的研究人員充滿好奇的將氯氮平引入人體實(shí)驗(yàn)在60年代早期，錐體外系反應(yīng)一度被廣泛認(rèn)為是抗精神病的作用機(jī)理。錐體外系不良反應(yīng)越重，抗精神病作用就越強(qiáng)。Hippius

在他的研究報(bào)告中這樣描述：“我們?nèi)绱梭@訝的發(fā)現(xiàn)氯氮平和其他的抗精神病藥物如此的不同，他不產(chǎn)生錐體外系作用卻有這如此強(qiáng)的抗精神病作用。在那個(gè)時(shí)代，關(guān)于抗精神病藥物作用機(jī)制的教條就是產(chǎn)生錐體外系作用芬蘭事件的影響氯氮平大量使用的增長(zhǎng)勢(shì)頭在1975年突然終止。1975年9月27日的《柳葉刀》（TheLancet）雜志上，芬蘭的科學(xué)家們報(bào)道了令人擔(dān)憂的現(xiàn)象：氯氮平在芬蘭上市四個(gè)月后，18名患者服用氯氮平后出現(xiàn)了一種或多種的嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病，其中9名死亡。16名患者中（8名男性）出現(xiàn)了粒細(xì)胞缺乏。FDA列出了氯氮平進(jìn)行NDA申請(qǐng)需要解決的問(wèn)題：（1）證明氯氮平能夠治療難治性的患者（2）證明氯氮平比其它傳統(tǒng)的抗精神病藥物更有優(yōu)勢(shì)。J.Kane,和Honigfeld所進(jìn)行的這項(xiàng)具有里程碑意義的研究結(jié)果于1988年發(fā)表氯氮平監(jiān)管系統(tǒng)的創(chuàng)立抗精神病藥的藥理作用藥名氯丙嗪氟哌丁醇硫利噠嗪舒必利氯氮平奧氮平利培酮奎硫平齊拉西酮阿立哌唑

作用受體D2,D3,D4,D1,a1,H1,mACHD2,D3,D4,a1,H1D2,D3,D4,D1,mACH,a1,H1D2,D3,D4,H1D2,D1,D4,5HT2a,a1,a2,H1D1,D2,D4,5HT2c,a1,H15HT2a,D2,a1,a2,H1,5HT1c,D15HT2a,D2,H1,a1,a2,D1,Ach5HT2a,D2,H1,a1,(D1)D2,5HT2,5HT6,5HT7,D3

公司

SmithKline

Janssen

Novrtis

Astra

Novartis

Lilly

Janssen

Zeneca

Pfizer

Otsuka

典型抗精神病藥——D2受體阻斷作用典型抗精神病藥又稱多巴胺受體阻滯劑主要阻滯D2、M1、

H1和1受體精神分裂癥的5-HT假說(shuō)1954年提出：致幻劑LSD等是5-HT2受體激動(dòng)劑，導(dǎo)致幻覺(jué)1988年修正為：5-HT功能亢進(jìn)與精神分裂癥的陰性及缺損癥狀有關(guān)5-HT2A受體5-HT2A是非典型抗精神病藥和抗抑郁藥的作用位點(diǎn)陰性癥狀與5-HT2A功能亢進(jìn)可能有關(guān)阻滯5-HT2A可以減少EPS致幻劑LSD與5-HT2A有高度選擇性結(jié)合阻滯5-HT2A可以增高5-HT1A興奮性，改善抑郁及焦慮DA和5-HT假說(shuō)之間的聯(lián)系5-HT2A拮抗劑能使DA釋放輕度增加阻斷紋狀體5-HT2A減少EPS阻斷前額葉5-HT2A改善陰性癥狀PET研究——受體占有率

典型藥氯氮平利培酮D25HT270-90%0-%30-60%85-90%50%60%抗精神病藥劑量與受體結(jié)合率的關(guān)系D2受體的阻滯達(dá)到70%起治療作用達(dá)到80-90%則出現(xiàn)EPS氟哌啶醇單次劑量5mg時(shí)，D2受體的阻滯可達(dá)到70%，故目前推薦的氟哌啶醇治療劑量為6-10mg/d抗精神病藥的臨床效應(yīng)比較比較項(xiàng)目氟哌啶醇氯氮平利培酮抗陽(yáng)性癥狀明顯明顯明顯抗陰性癥狀無(wú)效有效有效抗情緒低落無(wú)效可疑有效抗興奮激越明顯明顯不明顯過(guò)度鎮(zhèn)靜作用無(wú)明顯不明顯錐外系副作用明顯幾無(wú)輕微引起TD的可能性較大幾無(wú)小體位性低血壓無(wú)較多較少損害認(rèn)知功能不明有無(wú)抗膽堿作用無(wú)明顯不明顯抗精神病藥療效評(píng)價(jià)研究的現(xiàn)狀(1)抗精神病藥臨床療效評(píng)估的注冊(cè)試驗(yàn)時(shí)間為4-12周即使試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性，對(duì)于精神分裂癥等慢性精神疾病無(wú)法判定其長(zhǎng)期臨床結(jié)局許多藥物上市后的維持治療研究結(jié)果迥異2.昂秋青,張明圓.中華精神科雜志.2007;40(1):1-4.隨機(jī)雙盲對(duì)照研究設(shè)計(jì)嚴(yán)格篩選入組患者由于排除有其他合并用藥及精神-軀體共病的患者，因而難以代表真實(shí)的患者群體有關(guān)精神分裂癥的急性期及維持期治療研究，均采用了量表作為首要療效指標(biāo)優(yōu)點(diǎn)：客觀評(píng)定臨床療效缺點(diǎn)：難以涵蓋患者的臨床結(jié)局抗精神病藥療效評(píng)價(jià)研究的現(xiàn)狀(2)2.昂秋青,張明圓.中華精神科雜志.2007;40(1):1-4.抗精神病藥研究的新趨勢(shì)越來(lái)越多的研究者選擇自然狀態(tài)下的開(kāi)放性觀察研究以驗(yàn)證藥物的療效越來(lái)越多的臨床結(jié)局的考量指標(biāo)不再是某一量表的評(píng)分，而是TTD(停藥前持續(xù)服藥時(shí)間，timetodiscontinuation)2.昂秋青,張明圓.中華精神科雜志.2007;40(1):1-4.作為真實(shí)環(huán)境下的長(zhǎng)期療效指標(biāo)的必需條件長(zhǎng)期隨訪，而非短期檢測(cè)獲得與現(xiàn)有療效指標(biāo)有較高的一致性及相關(guān)性既能反映醫(yī)生對(duì)藥物的評(píng)價(jià)，也能反映患者的評(píng)價(jià)不僅能反映藥物的療效，還要反映藥物的安全性和耐受性2.昂秋青,張明圓.中華精神科雜志.2007;40(1):1-4.CATIE：抗精神病藥物臨床干預(yù)有效性試驗(yàn)

首個(gè)以TTD為首要療效指標(biāo)的大型、多中心、前瞻性研究5.LiebermanJA,etal.N

EnglJMed.2005;353(12):1209-23.美國(guó)的

57個(gè)臨床中心參與，1460例精神分裂癥患者：不是首次發(fā)病，不是難治性精神分裂癥允許有合并用藥、合并癥和藥物濫用問(wèn)題由于齊拉西酮的標(biāo)簽警告，要排除心臟病患者隨機(jī)分組奧氮平7.5-30mg/d利培酮1.5-6.0mg/d喹硫平200-800mg/d齊拉西酮40-160mg/d第一代抗精神病藥奮乃靜8-32mg/d治療時(shí)間：18個(gè)月任何/各種原因所致停藥的停藥率和TTD停藥患者的%總體74再普樂(lè)64利培酮74奮乃靜75齊拉西酮79喹硫平82注：再普樂(lè)與奮乃靜相比

(p=.021)以及再普樂(lè)與齊拉西酮相比(p=.028)在對(duì)多組比較進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)校正后無(wú)顯著意義

(多組比較的校正有顯著意義對(duì)奮乃靜需要的p值為

.017，對(duì)齊拉西酮需要的p值為.013)。再普樂(lè)與喹硫平相比p<.001

再普樂(lè)與利培酮相比p=.0025.LiebermanJA,etal.NEnglJMed.2005;353(12):1209-1223.因缺乏療效而停藥前的持續(xù)服藥時(shí)間5.LiebermanJA,etal.NEnglJMed.2005;353(12):1209-1223.再普樂(lè)與喹硫平、利培酮和奮乃靜相比p<.001任何/各種原因所致TTD中位數(shù)（月）5.LiebermanJA,etal.NEnglJMed.2005;353(12):1209-1223.SCAP：美國(guó)精神分裂癥治療及評(píng)估計(jì)劃

大規(guī)模、多中心、非隨機(jī)自然觀察性研究旨在彌補(bǔ)CATIE研究的某些缺陷：RCT研究是否適用于開(kāi)放的真實(shí)臨床環(huán)境下的自然狀態(tài)中效價(jià)奮乃靜與第2代抗精神病藥的對(duì)照結(jié)果是否適用于低、高效價(jià)第1代抗精神病藥2327例患者，隨訪1年第1代：低效價(jià)、中效價(jià)、高效價(jià)第2代：氯氮平、奧氮平、利培酮、奎硫平、齊拉西酮6.Ascher-SvanumH,etal.BMCPsychiatry.2006;6:8.6.Ascher-SvanumH,etal.BMCPsychiatry.2006;6:8.SCAP：TTD－第2代vs

第1代*第2代抗精神病藥的平均TTD明顯長(zhǎng)于第1代抗精神病藥（p<0.01）6.Ascher-SvanumH,etal.BMCPsychiatry.2006;6:8.SCAP：TTD－第2代vs

第1代與中效價(jià)第1代抗精神病藥奮乃靜相比，只有再普樂(lè)、氯氮平的TTD有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p<0.05)非典型和典型抗精神病藥治療中至所有原因所致停藥前的平均時(shí)間氟哌啶醇+抗膽堿能藥物預(yù)防性用藥舍吲哚高效價(jià)典型抗精神病藥低效價(jià)抗精神病藥氯氮平奧氮平利醅酮奎硫平齊拉西酮奮乃靜中效價(jià)抗精神病藥精神分裂癥治療中的關(guān)鍵薈萃分析《柳葉刀》：Lancet2009;373:31–41《美國(guó)精神病學(xué)雜志》：AmJPsychiatry2009;166:152–163

第二代抗精神病藥物與第一代抗精神病藥物治療精神分裂癥的薈萃分析研究《柳葉刀》：Lancet2009;373:31–41

研究資金來(lái)源：NIMH（美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所）獨(dú)立贊助

研究者：StefanLeuchtetal研究概況研究背景：由于第二代抗精神病藥物的臨床療效是否優(yōu)于第一代抗精神病藥物一直存在爭(zhēng)論研究方法：研究共比較了9種第二代抗精神病藥物與第一代抗精神病藥物在臨床療效及主要的不良反應(yīng)之間的差異臨床療效：總體療效（主要指標(biāo)，PANSS變化）陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、抑郁癥狀、疾病復(fù)發(fā)等不良反應(yīng)：EPS、體重增加、鎮(zhèn)靜作用入組情況：150項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究病例數(shù)：21533例第二代抗精神病藥物：氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、舍吲哚、佐替平第一代抗精神病藥物：氟哌啶醇、氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、氟哌噻噸、培拉嗪、硫利達(dá)嗪等第二代抗精神病藥物常用劑量藥物名稱常用劑量氨磺必利以陰性癥狀為主50-300mg/d以陽(yáng)性癥狀為主400-800mg/d阿立哌唑10-30mg/d奧氮平10-20mg/d喹硫平＞250mg/d利培酮4-6mg/d舍吲哚16-24mg/d齊拉西酮120-160mg/d121項(xiàng)研究（81%）的觀察時(shí)間≤12周17項(xiàng)研究（11%）的觀察時(shí)間持續(xù)到6個(gè)月12項(xiàng)研究（8%）的觀察時(shí)間＞6個(gè)月平均患病時(shí)間=11.8Years患者平均年齡=36·2years第二代抗精神病藥物與第一代抗精神病藥物對(duì)各癥狀改善情況的比較（一）↑第二代優(yōu)于第一代；↓第二代比第一代差；==兩者無(wú)顯著性差異======第二代抗精神病藥物與第一代抗精神病藥物對(duì)各癥狀改善情況的比較（二）↑第二代優(yōu)于第一代；↓第二代比第一代差；==兩者無(wú)顯著性差異========5種第二代抗精神病藥物的臨床療效與第一代無(wú)顯著性差異：阿立哌唑、喹硫平、齊拉西酮、舍吲哚、佐替平4種第二代抗精神病藥物的總體臨床療效優(yōu)于第一代（有顯著性差異）：氯氮平、奧氮平、利培酮、氨磺必利利培酮對(duì)于抑郁癥狀的改善與第一代抗精神病藥物無(wú)顯著性差異喹硫平對(duì)于陽(yáng)性癥狀的改善則比第一代抗精神病藥物差?yuàn)W氮平總體療效優(yōu)于第一代（含廠家贊助項(xiàng)目）氨磺必利氯氮平阿立哌唑奧氮平利培酮喹硫平佐替平舍吲哚齊拉西酮氨磺必利、氯氮平、奧氮平、利培酮四種藥物的臨床療效優(yōu)于第一代抗精神病藥物（包括藥廠贊助項(xiàng)目）喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮、舍吲哚、佐替平五種藥物的臨床療效不優(yōu)于第一代抗精神病藥物SGA=第二代抗精神病藥物奧氮平總體療效優(yōu)于第一代（剔除廠家贊助項(xiàng)目）剔除藥廠贊助項(xiàng)目后，氨磺必利、奧氮平、氯氮平的臨床療效仍明顯優(yōu)于第一代，而利培酮的臨床療效并不比第一代好[1][1]顏文偉，有關(guān)抗精神病藥的一項(xiàng)重要研究，上海精神醫(yī)學(xué)，2009，5（21）：318奧氮平對(duì)陽(yáng)性癥狀的改善明顯優(yōu)于第一代氨磺必利氯氮平阿立哌唑奧氮平利培酮喹硫平佐替平舍吲哚齊拉西酮對(duì)于陽(yáng)性癥狀的改善氨磺必利、氯氮平、奧氮平、利培酮明顯優(yōu)于第一代抗精神病藥物；阿立哌唑、齊拉西酮、舍吲哚、佐替平與第一代抗精神病藥物無(wú)顯著性差異；喹硫平則比第一代抗精神病藥物差?yuàn)W氮平對(duì)于陰性癥狀的改善優(yōu)于第一代氨磺必利氯氮平阿立哌唑奧氮平利培酮喹硫平佐替平舍吲哚齊拉西酮對(duì)于陰性癥狀的改善氨磺必利、氯氮平、奧氮平、利培酮明顯優(yōu)于第一代抗精神病藥物；喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮、舍吲哚、佐替平與第一代抗精神病藥物無(wú)顯著性差異奧氮平對(duì)于抑郁癥狀的改善優(yōu)于第一代氨磺必利氯氮平阿立哌唑奧氮平利培酮喹硫平佐替平舍吲哚齊拉西酮對(duì)于抑郁癥狀的改善氨磺必利、氯氮平、奧氮平、阿立哌唑、喹硫平明顯優(yōu)于第一代抗精神病藥物；利培酮、齊拉西酮、舍吲哚、佐替平與第一代抗精神病藥物無(wú)顯著性差異第二代抗精神病藥物的EPS均少于氟哌啶醇氨磺必利氯氮平阿立哌唑奧氮平利培酮喹硫平佐替平舍吲哚齊拉西酮與氟哌啶醇比較，經(jīng)所有的第二代抗精神病藥物治療后，抗震顫麻痹藥物的使用均明顯低于氟哌啶醇；第二代抗精神病藥物的EPS發(fā)生率明顯低于氟哌啶醇奧氮平的EPS明顯低于低效價(jià)第一代抗精神病藥物與低效價(jià)第一代抗精神病藥物比較，只有氯氮平、奧氮平、利培酮的EPS發(fā)生率低于第一代，氨磺必利、喹硫平、齊拉西酮、佐替平與第一代沒(méi)有顯著性差異。大部分第二代抗精神病藥物均會(huì)引起體重增加氨磺必利氯氮平阿立哌唑奧氮平利培酮喹硫平佐替平舍吲哚齊拉西酮與氟哌啶醇比較，氨磺必利、氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚、佐替平均能引起患者體重的增加；阿立哌唑、齊拉西酮與氟哌啶醇比較沒(méi)有顯著性差異奧氮平的鎮(zhèn)靜作用與氟哌啶醇無(wú)顯著性差異氨磺必利氯氮平阿立哌唑奧氮平利培酮喹硫平佐替平舍吲哚齊拉西酮氯氮平、喹硫平、佐替平對(duì)患者的鎮(zhèn)靜作用明顯強(qiáng)于氟哌啶醇；氨磺必利、阿立哌唑、奧氮平、利培酮、舍吲哚、齊拉西酮與氟哌啶醇比較沒(méi)有顯著性差異鎮(zhèn)靜作用：與低效價(jià)的第一代抗精神病藥物比較氯氮平對(duì)患者的鎮(zhèn)靜作用明顯強(qiáng)于低效價(jià)的第一代抗精神病藥物奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、佐替平與低效價(jià)的第一代抗精神病藥物比較沒(méi)有顯著性差異不是所有的第二代抗精神病藥物療效均優(yōu)于第一代，奧氮平、氯氮平、利培酮優(yōu)于第一代，其他藥物不比第一代好剔除廠家贊助項(xiàng)目后，氯氮平、奧氮平仍優(yōu)于第一代，利培酮?jiǎng)t并不優(yōu)于第一代對(duì)于抑郁癥狀的改善，奧氮平優(yōu)于第一代，利培酮?jiǎng)t比第一代差氯氮平、奧氮平的EPS明顯少于第一代，其他藥物不一定比第一代少不論第一、第二代，所有抗精神病藥都會(huì)增加體重，以氯氮平最為嚴(yán)重，奧氮平、喹硫平、利培酮較次與氟哌啶醇相比，氯氮平和喹硫平的鎮(zhèn)靜嗜睡作用較重第二代抗精神病藥物治療精神分裂癥的頭對(duì)頭對(duì)照研究的Meta分析《美國(guó)精神病學(xué)雜志》：AmJPsychiatry2009;166:152–163背景研究背景：第二代抗精神病藥物治療精神分裂癥在臨床療效方面是否存在差異,一直有著激烈的爭(zhēng)論，本次研究選擇了頭對(duì)頭隨機(jī)雙盲對(duì)照研究對(duì)各種第二代抗精神病藥物的臨床療效進(jìn)行了比較分析研究方法：選取兩種或兩種以上第二代抗精神病藥物治療精神分裂癥的隨機(jī)、雙盲、頭對(duì)頭對(duì)照研究,進(jìn)行薈萃分析研究對(duì)象78項(xiàng)頭對(duì)頭、隨機(jī)雙盲、對(duì)照研究的13，558例精神分裂癥患者研究目的評(píng)價(jià)第二代抗精神分裂癥藥物的臨床療效，哪種藥物具有療效優(yōu)勢(shì)評(píng)估指標(biāo)主要指標(biāo)：PANSS總分變化次要指標(biāo)：PANSS各癥狀因子分變化及因?yàn)樗幬餆o(wú)足夠療效而停藥的發(fā)生率研究入組612項(xiàng)研究78項(xiàng)研究293項(xiàng)研究319項(xiàng)被剔除

44項(xiàng)沒(méi)有隨機(jī)

23項(xiàng)沒(méi)有適當(dāng)?shù)乃幬锝M

230項(xiàng)開(kāi)發(fā)性研究

1項(xiàng)入組患者不對(duì)稱

6項(xiàng)沒(méi)有有用的數(shù)據(jù)

15項(xiàng)患者入組前曾經(jīng)用過(guò)AAPs只選擇主要的出版雜志和參考資料9項(xiàng)研究氨磺必利4項(xiàng)研究阿立哌唑28項(xiàng)研究氯氮平48項(xiàng)研究奧氮平21項(xiàng)研究喹硫平44項(xiàng)研究利培酮9項(xiàng)研究齊拉西酮2項(xiàng)研究舍吲哚2項(xiàng)研究佐替平49項(xiàng)研究主要由制藥廠家發(fā)起22項(xiàng)研究由公共機(jī)構(gòu)發(fā)起7項(xiàng)研究不明確研究結(jié)果N=患者病例數(shù)；↑=統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性優(yōu)勢(shì)；=統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有顯著性差異在PANSS減分方面奧氮平明顯優(yōu)于利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮、舍吲哚、佐替平氨磺必利：PANSS總分變化比較氨磺必利與奧氮平（n=701）、利培酮（n=291）、齊拉西酮（n=122）比較，對(duì)PANSS總分的改變沒(méi)有顯著性差異阿立哌唑：PANSS總分變化比較阿立哌唑與奧氮平（n=794）比較，阿立哌唑的臨床療效比奧氮平差（p=0.002），與利培酮（n=372）比較，兩者無(wú)顯著性差異（p=0.509）氯氮平：PANSS總分變化比較對(duì)PANSS總分的改變，氯氮平與奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮無(wú)顯著性差異，但是明顯優(yōu)于佐替平奧氮平：PANSS總分變化比較結(jié)果2項(xiàng)研究（n=794）顯示奧氮平臨床療效顯著優(yōu)于阿立哌唑（p=0.002）10項(xiàng)研究（n=1449）顯示奧氮平臨床療效顯著優(yōu)于喹硫平（p＜0.001）15項(xiàng)研究（n=2404）顯示奧氮平臨床療效顯著優(yōu)于利培酮（p=0.006）4項(xiàng)研究（n=1291）顯示奧氮平臨床療效顯著優(yōu)于齊拉西酮（p＜0.001）喹硫平：PAN