第三十八章演示文稿

藥理學第三十八章抗菌藥物概論GeneralConsideration主要內(nèi)容抗菌藥物的發(fā)展簡史常用術(shù)語抗菌藥物的作用機制細菌耐藥性

抗微生物藥（antimicrobialdrugs）用于治療病原微生物感染性疾病的藥物；能抑制和殺滅病原微生物；對人體細胞沒有損害；主要有抗菌藥物（antibacterialdrugs）抗真菌藥(antifungaldrugs)和抗病毒藥（antiviraldrugs）。抗菌藥物概論

抗菌藥物概論化學治療(chemotherapy)

對所有病原體，包括微生物、寄生蟲、甚至腫瘤細胞所致疾病的藥物治療。

抗菌藥物概論化療藥物治療病原體所致疾病，應注意宿主機體、病原體和藥物三者之間在防治疾病中的相互關系。DrugHost(patient)InfectiouspathogenHostdefensesinfectionAntimicrobialeffectsPharmacokineticsFig.40-1therelationshipofHost-Drug-PathogeninchemotherapyresistanceChemotherapyandtoxicity

抗菌藥物概論第一節(jié)抗菌藥物的發(fā)展簡史和常用術(shù)語

化療藥物發(fā)展簡史古希臘人用雄蕨（malefern）作為腸道驅(qū)蟲藥。古印度人用大風子(chaulmoogra)治療麻風病,我國古代人用豆腐霉治療癤、癰也在史書上有所記載。16世紀水銀被用于治療梅毒。17世紀金雞納樹皮用于治療瘧疾，這些均是最早的化學治療。

化療藥物發(fā)展簡史1935年德國學者Domagk報道紅色染料百浪多息(Prontosil)對鏈球菌及其他細菌感染的小鼠具有保護作用。1929Fleming（1929）發(fā)現(xiàn)了青霉菌培養(yǎng)液的抗菌作用。1940年Florey和Chain繼Fleming（1929）之后，提煉青霉素結(jié)晶作為細菌感染性疾病的化學治療，由此開創(chuàng)了抗生素“黃金年代”。

化療藥物發(fā)展簡史60年代以來半合成抗生素的研究成為熱門,典型的代表是β-內(nèi)酰胺類通過結(jié)構(gòu)改造，獲得第二、第三和第四代頭孢菌素。70年代以后的喹諾酮類與80年代新的大環(huán)內(nèi)酯類的出現(xiàn)，是抗生素治療進入了新的時代。

常用術(shù)語抗菌譜（antibacterialspectrum）抗菌藥物的抗菌范圍。廣譜抗菌藥

對多種病原微生物有效的抗菌藥。窄譜抗菌藥

僅對一種細菌或少數(shù)幾種細菌有抗菌作用的抗菌藥。

常用術(shù)語化療指數(shù)（chemotherapeuticindexCI）評價化學治療藥物有效性與安全性的指標?；熤笖?shù):LD50/ED50或LD5/ED95?；熤笖?shù)越大，表明該藥物的毒性越小。常用術(shù)語抑菌藥（bacteriostaticdrugs）

抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌的作用。殺菌藥（bactericidaldrugs）

不但具有抑制細菌生長、繁殖的作用而且

具有殺滅細菌的作用。最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）

在體外培養(yǎng)細菌18-24小時后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌

生長的最低藥物濃度。最低殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration,MBC）

能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌或使細菌數(shù)減少

99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。常用術(shù)語常用急術(shù)語抗生脂素后稈效應勸（po萌st斥a錫nt寄ib燦io幟ti息c壟ef穗fe鎖ct，PA渣E）指細伶菌與?？股@素短擠暫接泄觸，圓當抗盤生素霜濃度全下降歐，低爬于MI峰C或消椅失后支，細間菌生問長仍割受到勞持續(xù)曠抑制汪的效盜應。常用動術(shù)語首次濫接觸淹效應標（fi枝rs表t盡ex材po冊se于e隸ff濟ec備t）是抗別菌藥宴物指討在初適次接貝觸細圾菌時蔽有強鋸大的慢抗菌執(zhí)效應苦，再麻度接鹽觸或伏連續(xù)落與細銳菌接洲觸，秧并不壘明顯泛地增團強或忽再次您出現(xiàn)憂這種準明顯坊的效咳應，盟需要鍵間隔槐相當較時間(數(shù)小掉時)以后阻，才決會再橡起作轉(zhuǎn)用。氨基儲苷類款抗生舅素有嚼明顯落的首餡次接拆觸效閥應。第二都節(jié)清抗菌削藥物單的作嘆用機喜制干擾絨病原叫體的鏈生化巨代謝影響剛其結(jié)吧構(gòu)和塑功能失去瞞正常司生長首繁殖掠的能子力抑制巴或殺緒滅病倚原體抗菌關藥的科作用麗機制（一濟）干更擾細施菌細范胞壁雞的合懂成(i奴nh狐ib予it鼻io斗n陶of項s奴yn趁th有es下is推o隙f加ce鋒llwa滋ll林)（二侵）改壩變胞旋漿膜垃的通翻透性(i鞏nt允er梳fe拜re牛d片th鳳e怨pe捎rm龍ea野bi明li錄ty頑o史fth吧e溝pl觀as僚ma敵me僻mb糧ra娘ne哲)（三灑）抑告制蛋煩白質(zhì)殿的合序成(m較od長if累ic呆at抹io等n講of雨p膚ro采te傲in父s械yn撒th釋es草is脖)（四姜）影砌響核庫酸代吵謝(m斤od幕if暈ic他at錦io謊n麗of犁n曲uc控le淋ic某a歇ci假d/銀DN專Asy跌nt籮he辛si白s)（五園）影斷響葉請酸代滋謝(i劉nt她er網(wǎng)fe技re裳t珍he怒f理ol導ic辱a鐘ci炊d概me睛ta糧bo位li斷sm扛)(一)干擾婦細菌而細胞辮壁的穿合成(i犯nh臟ib醫(yī)it盆io日n城of集s脹yn顫th蝴es節(jié)is手o嘴f注ce繼ll躬w責al宣l)細菌敘細胞蔑壁的緊特點墓：細菌廚細胞基壁位灣于細恒胞漿撓膜之幕外，人體虧細胞態(tài)不具埋有；維持腔細菌折細胞勁外形將完整喪的堅爸韌結(jié)巧構(gòu)，心細胞自壁的廊主要隱成分刷為肽聚港糖又稱航黏肽丈；革蘭陽性落菌細樸胞壁茂堅厚，多牌糖肽枕含量微大約50憂%-格80習%，菌額體內(nèi)起滲透配壓高史。(一)干擾頸細菌復細胞刮壁的拖合成(i品nh尊ib循it里io勢n登of曬s汗yn諸th雪es釀is魄o惕f述ce且ll猜w膏al潮l)細菌狐細胞鼓壁的廚特點唉：革蘭陰性地菌細布胞壁瓶比較棕薄，多獅糖肽恩僅占1%西~1啟0%，類拔脂質(zhì)思較多姜，占60峰%以上蒸。菌償體內(nèi)拋滲透捷壓低綿。革他蘭陰暖性菌察細胞虜壁與民陽性夕菌不揀同。妖在肽制聚糖賢層具心有脂真多糖愛，外暴膜及董脂蛋舅白等鐵特殊由成分廟。外匹膜在撲多糖處肽層畜的外圍側(cè)，方由磷餅脂、錦脂多慈糖及趙一組肺特異雪蛋白嘴組成槳，它犁是陰紹性菌搬對外援界的錢保護臉屏障療。Gr剛am友-p薪os苦it暈iv漁e崖ba倦ct怪er淡iaGr只am診-n什eg菊at志iv摩e險ba伸ct柿er裂ia干擾品細菌之細胞策壁的漸合成青霉每素類煩、頭蛇孢菌堤素類薪通過鋪抑制鐘細胞尺壁的奮合成登而發(fā)勉揮作郵用。作用問機制伶之一拍是與青霉寨素結(jié)盞合蛋免白（PB徒PS）結(jié)合削，抑撈制轉(zhuǎn)肽作用背，阻孤礙了多糖祝肽的交纏叉聯(lián)擊結(jié)，坑導致扇細菌細胞偶壁缺損撫，喪鋒失屏賠障作奪用，子使細笑菌細掙胞腫燃脹、蘆變形霧、破蚊裂而榜死亡族。（二市）改作變胞另漿膜燒的通掉透性多肽指類抗頃生素祖如多害粘菌卵素E國(p效ol應ym修yx康in須s)，含里有多蘋個陽襯離子鉗極性嬌基團曉和一稍個含婚有脂規(guī)肪酸折直鏈顫肽，彎其陽釋離子爆能與臭胞漿議膜中輝的磷疊脂結(jié)床合，政使膜神功能秋受損中。抗真惜菌藥訴物多需烯類擔的制堤霉菌墨素，猜兩性亡霉素B能選借擇性蝕地與圈真菌司胞漿弱膜中障的麥詞角固鮮醇結(jié)夾合，居形成恢孔道萬，使屯膜通叮透性竟改變斜，細縮慧菌內(nèi)默的蛋鬧白質(zhì)立、氨粉基酸蔽、核朗苷酸脹等外住漏，執(zhí)造成識細胞喉死亡悲。（三尼）抑族制蛋施白質(zhì)弦的合晉成細菌來核糖蠟體的袋沉降資系數(shù)垂與人器體細亭胞的仗核糖中體的濤沉降坑系數(shù)勉不同乘。細菌革：70鹽S，可露解離轟為50真S亞基疤和30袍S兩個組亞基寇；人體讀：80郵S，可汗解離緞為60濤S和40胞S兩個膜亞基具。（三蝕）抑齒制蛋膊白質(zhì)督的合份成人體越細胞師的核護糖體標與細霧菌核塘糖體忘的生農(nóng)理、號生化筋功能虜不同相，抗別菌藥圖物能耍選擇億性影響韻細菌蛋白華質(zhì)的渴合成熔而不影宰響人它體細賠胞的飽功能療。抑制赴蛋白萄質(zhì)合蒜成的絮藥物禿分別蒼作用浩于細候菌蛋慮白質(zhì)擁合成接的起巡壽始、哲肽鏈鍋延伸蝕及合腿成終各止三鉤階段盾。（四旦）影赴響核蔑酸代義謝喹諾波酮類艱抑制DN杰A回旋憲酶(g直yr想as助e)，抑獅制細婚菌的DN隸A復制燒和mR狠NA的轉(zhuǎn)草錄。利福督平特飽異性舊地抑柱制細柳菌DN痛A依賴患的RN挑A多聚填酶，為阻礙mR版NA的合饅成。核酸夾類似宴物抗轉(zhuǎn)病毒芽藥物村阿糖遣腺苷(v膀id及ar漠a(chǎn)b沉in污e)、更議昔洛艦韋（ga倒nc毒ic詢lo把vi漸r）等警抑制嗎病毒DN閉A合成扭的酶淺，使償病毒諒復制滲受阻聽，發(fā)贈揮抗似病毒莖作用睬。(五)影響燃葉酸核代謝細菌直不能床利用概環(huán)境母中的敲葉酸作，而吸必須徒利用曉對氨辟苯甲藥酸和真二氫猜蝶啶卡在二氫身葉酸脾合成新酶的作武用下基合成太二氫洞葉酸快，再回經(jīng)二氫墓葉酸瀉還原帽酶的作巧用形確成四衫氫葉平酸。磺胺煤類和甲氧驕芐啶可分傷別抑帆制葉溪酸合歐成過撐程中另的二氫蝴葉酸盼合成哄酶和二氫餅葉酸吸還原腹酶，影艙響細裂菌體逼內(nèi)的喚葉酸夸代謝貌，導沒致細旅菌生胳長繁方殖不鐮能進封行?？菇Y(jié)黎核藥對氨夸基水傍楊酸競爭翁二氫所葉酸跡合成天酶，京抑制很結(jié)核錄桿菌菠的生志長繁帖殖。第三爪節(jié)細菌鬧耐藥切性（一店）細榆菌耐付藥性拴的產(chǎn)松生細菌漫耐藥幼性(b使ac奸te辟ri筑al鍬r屠es昆is步ta沾nc之e)又稱禽抗藥鮮性是豆細菌接對抗寒生素不敏域感的姜現(xiàn)象兼。細菌役在自身險生存班過程中的資一種曲特殊傳表現(xiàn)會形式釣。微生倡物接傾觸到艷抗菌特藥，訂也會絡通過顛改變由代謝極途徑止或制返造出辰相應鋒的滅泉活物辱質(zhì)抵請抗抗頑菌藥均物，首產(chǎn)生而了耐鏈藥性疏。（二優(yōu)）耐股藥性煮的種稠類固有根耐藥互（in業(yè)tr堅in搏si掉c休re征si別st很an膽ce）（天倍然耐邪藥性示）獲得高性耐挑藥（ac管qu粒ir念ed督r稀es岡is裳ta代nc朋e）細菌籮固有短耐藥伸性的夠特點由：是由削細菌視染色甜體基竿因決非定；代代夢相傳炊；不會歡改變名。（三鋤）耐剩藥的編機制1.產(chǎn)生鄙滅活膝抗菌岸藥物絞的酶灘。2.抗菌匙藥物弄作用行靶位恩改變輝。3.改變庸細菌夢外膜隱通透梁性。4.影響薯主動爹流出隨系統(tǒng)煌。耐藥差的機冊制獲得秧性耐掀藥由于瞇細菌炭與抗鳥生素望接觸姐后，抵由質(zhì)粒介導剃，通過芽改變柳自身咸的代縫謝途顏徑，婦使其顯不被才抗生素霜殺滅維。細菌斷的獲餓得性廚耐藥青特點膊：因不難再接瞞觸抗津生素衡而消研失；也可暑由質(zhì)赴粒將腸耐藥搶基因利轉(zhuǎn)移輝給染摘色體鑼而代代相皆傳，馬成為鞠固有丹耐藥運。1.產(chǎn)生峽滅活被抗菌讀藥物夏的酶β-內(nèi)酰倡胺酶積：（β-六la適ct殼am班as憲e）由染突色體絡或質(zhì)圓粒介災導。睜對β-內(nèi)酰飲胺類礙抗生搖素耐憤藥主毯要是波細菌扇產(chǎn)生纏的β-內(nèi)酰皂胺酶襯使β-內(nèi)酰爸胺環(huán)劣裂開而使狂該抗漫生素輝喪失答抗菌幣作用旺。1.產(chǎn)生樣滅活返抗菌碰藥物騾的酶氨基賤苷類據(jù)抗生吊素鈍頁化酶各：（am員in魄og搭ly顫co裕si連de腿m布od傳if順yi尿ng番e竊nz協(xié)ym藍e）細菌原在接透觸氨臂基苷準類抗愚生素輝后產(chǎn)午生鈍師化酶敏使后蓮者失連去抗殲菌作拋用。其它嚇酶類：細印菌可惕產(chǎn)生肯氯霉斤素乙熟酰轉(zhuǎn)際移酶村（ch驢lo丘ra害mp甩he棵ni朽co更l同ac挺et廢yl鉆tr策an拜sf阿er比as藏e,翼C扮AT）滅乓活氯雁霉素魂；產(chǎn)呆生酯優(yōu)酶（es弟te蕩ra真se）滅瓜活大嶺環(huán)內(nèi)核酯類費抗生柜素；澇金黃兵色葡宗萄球盟菌產(chǎn)堂生核橫苷轉(zhuǎn)僵移酶味（nu威cl柔eo擴ti棋dy漠lt包ra默ns誤fe怒ra臂se）滅助活林孤可霉匪素。An尤ti褲bi園ot堆ic薪s寶An與d蠻Th科ei疏r狗In岡ac乳ti鼻vi慌ty碗E祝nz私y(tǒng)m悟eAntibioticsInactivatingenzymeβ-lactamantibioticsβ-lactamaseAminoglycosidesAcetylase,Adenosinase,nucleotidase,PhosphataseChloramphenicolChloramphenicolacetyltransferaseMacrolidesEsteraseI,esteraseIILincomycinsNucleotidetransferase(S.aureus)2.抗菌摟藥物鴿作用銹靶位俯改變①由于詳與抗歸生素林結(jié)合愚靶蛋貧白的齊改變冶；②細請菌與繪抗生分素接喜觸之森后產(chǎn)以生一奔種新匯的靶蛋白逃；③靶拴蛋白母數(shù)量框的增河加。3.改變厘細菌灰外膜鴿通透忽性細菌疏接觸村抗生絡素后改，可北以通俱過改尋變通橋道蛋羅白（po堆ri勝n）的薪性質(zhì)瓣和數(shù)秘量來粱降低血細菌們的膜軋通透羞性。4.影響棄主動久流出頸系統(tǒng)某些欺細菌早能將囑進入壩菌體馳的藥犁物泵壘出體棉外，順這種駐泵因拌需能順量，稀故稱蔽主動汽流出診系統(tǒng)(a送ct折iv圓e得ef卻fl佛ux紗s落ys再te嚴m(xù))。流出銳系統(tǒng)乞由三修個蛋朝白組剛成，括即轉(zhuǎn)牲運子賓、附釣加蛋盒白和瞧外膜躁蛋白膊，三拐者缺帳一不界可，模又稱塘三聯(lián)劣外排狐系統(tǒng)坦（tr洞ip盛ar溉ti艦te稅e絡ff份lu嚇x寸sy介st覆em）。抗生翁素外僵排泵漸穿透幟革蘭疫陰性示菌的餃內(nèi)膜沖和外反膜示碌意圖（四鴨）耐若藥基撥因的則轉(zhuǎn)移品方式突變盟（mu村ta籍ti流on）轉(zhuǎn)導?。╰r難an測sd作uc沒ti北on）轉(zhuǎn)化代（tr墊an漁sf密or撐ma負ti毅on）接合那（co貧nj尤ug港at靠io血n）突變澇（mu免ta系ti蜘on）發(fā)生擔在以透前敏塌感的批細胞歪；發(fā)生臨在基因甚編碼屠蛋白盜質(zhì)的過崇程，恨使其婆結(jié)構(gòu)螺改變遙，不設再與光藥物籍結(jié)合墨；發(fā)生還在負而責轉(zhuǎn)拼運藥眉物的寄蛋白得質(zhì)、選某個伴調(diào)節(jié)雨基因仰和啟咱動子每，從樸而改幻玉變靶誼位，碰轉(zhuǎn)運勾蛋白伸或滅鴉活酶麻的表淹達。轉(zhuǎn)導創(chuàng)（tr肅an臂sd界uc私ti辣on）轉(zhuǎn)導償由噬毯菌體探完成回；噬菌搞體的葉蛋白逗外殼許上摻患有細仿菌DN濃A，如壯這些晚遺傳抄物質(zhì)悄含有欣藥物鍋耐受毅基因潛，則摟新感午染的折細菌中將獲阻得耐晚藥，個并將烘此特饅點傳喂遞給睛后代槐。轉(zhuǎn)化貴（tr頓an版sf辨or屯ma診ti吹on）細菌軍將環(huán)押境中蜜的游任離DN刻A摻進妄細菌施這種欺轉(zhuǎn)移景遺傳巴信息敏的方爬式叫售做轉(zhuǎn)南化。接合箏（co柿nj誰ug突at嚇io閃n）細胞葉間通似過性俘菌毛駱或橋盆接進淋行基兩因傳套遞稱歷之為潛結(jié)合奸；編碼年多重渠耐藥微基因打的DN勢A可能撐經(jīng)此掌途徑改轉(zhuǎn)移拜，它濱是耐貓藥擴帽散的另極其億重要等的機沖制之笛一。第四枕節(jié)抗菌拿藥物恐的合電理應往用原滔則合理天用藥鋸的原晉則1.陳根據(jù)挺致病觸菌和針藥物中的特投點選察用藥達物。2.衡抗菌技藥物碗的預渴防性弟應用顆。3.賺抗菌競藥物期的聯(lián)鑼合應擔用。4.保防止緒抗菌練藥的壺不合推理應喬用。5.破肝腎紗功能對障礙顛的患罵者合文理用戲藥。聯(lián)合遠用藥抬的目劉的1.增強顯療效蜂。2.減少撐不良跨反應已。3.延緩勵或減尿少耐廟藥性椅產(chǎn)生姻。4.擴大界抗菌叢譜。聯(lián)合村用藥盒的適怨應證1.病因勒未明勁的嚴研重感亭染接如瓜急性羽重癥窮感染億。2.單一店藥物概難以暫控制賺的嚴身重感壤染抄如瞎細菌激性心帽內(nèi)膜痛炎。3.單一吩藥物勉難以弄控制跨的混立合感火染限如債腹腔長臟器皇穿孔副。4.長期姜用藥盡易產(chǎn)爸生耐餓藥性剩如抗淘結(jié)核森藥。5.聯(lián)合濃用藥旅使毒項性較德大的殺抗菌怪藥減較少劑佳量。6.藥物戒不易墳滲入適的部她位感閘染傻如青免霉素+系SD預防濾流腦挎。聯(lián)合犧用藥娛的效戰(zhàn)果藥物酒分類建：Ⅰ繁殖拐期殺未菌藥晃：青吩霉素慰類、已頭孢粱菌素盒類、喉萬古竭霉素沒類；Ⅱ靜止犯期殺炕菌藥巷：氨畝基糖侄苷類覺、喹懂諾酮方類、客多粘杯菌素石類；Ⅲ快效枯抑菌怠藥：透四決環(huán)素瀉類、振氯霉尾素類但、大階環(huán)內(nèi)熄酯類摧；Ⅳ慢效癢抑菌扶藥：澆磺睡胺類查。Ⅰ撇+腰Ⅱ：閑協(xié)譯同Ⅱ行+欣Ⅲ：巴相加房誠或協(xié)已同Ⅰ盲+撕Ⅲ：丑拮揉抗Ⅱ咬+延Ⅳ：平無關蠟或相留加Ⅰ另+起Ⅳ：無嚴關或遼相加Ⅲ鵝+稼Ⅳ：羽相加小結(jié)逐（su齒mm找ar卡y)An繩ti籌mi非cr拜ob齒ia除l喇a(chǎn)g闊en析ts違a摧re截a將mo準ng默t揭he難m宏os清t鴨dr諸am效at倦ic瘋e趨xa園mp挖le北s制of羽t捐he私a堤dv偏an潑ce主s劃of在m詢od嫁er娃n受me蓋di供ci浮ne.Th么e賺ge把ne尸ra摩l敞co燃nc達ep貓ts阿i斤nc冶lu特de駝m應ec精ha仁ni抱sm頁s結(jié)of瓦a攻ct幟io良n餃of概a克nt蛙im悠ic落ro哥bi美al口a展ge票nt辱s，me謀ch法an犧is述ms斥o孝f取ba溪ct犬er頁ia頂l步re火si剛st吧an剛ce濾,介th衣e繭an洪ti明ba擋ct橡er妥ia慕l驕sp籃ec捷tr筋um羽,赴ch般em晃ot降he丸ra事pe征ut姑ic引i缺nd曾ex賓,望ba數(shù)ct獸er砍io帥st圣at僻ic屬d教ru嗓gs支,駝ba盲ct篇er涌ic可id冰al涌d虜ru抗gs擾,裹mi置ni稱mu榮m盒in連hi智bi閥to倚ry鞏c富on票ce夢nt堂ra計ti姜on蕩,咳mi獻ni敏mu慰m哀ba給ct鴨er合ic區(qū)id氏al捷c驅(qū)on吧ce閘nt體ra積ti草on銷a衛(wèi)nd過p及os賢t-照an竹ti勢bi去ot彈ic燈e痕ff常ec伶t.小結(jié)勉（su蜓mm該ar央y)Th蠶e啟me清ch球an乘is雙ms援o驕f紅ac經(jīng)ti廊on賠o煮f阻an拼ti等mi佛cr坑ob楊ia睡l萬ag攪en示ts寫i偏nc佩lu燈de.In餅hi清bi裙ti團on解o構(gòu)f帥ce掉ll醋w省al彩l立sy晚nt盆he震si偏s,皺i候nh乞ib歪it蝴io豎n積or匆m削od億if銳ic父at訪io做n舒of辟p味ro狀te便in憶s飽yn快th慈es解is.Mo制di前fi椒ca倉ti婚on朋o宮f癢sy