第章腎上腺皮質(zhì)激素2

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

AdrenocorticalHormoneAgents

人體有７種經(jīng)典的內(nèi)分泌腺：垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰腺的胰島、睪丸或卵巢?！皟?nèi)分泌統(tǒng)帥”——垂體前葉：分泌的激素，功能涉及人體生長發(fā)育、行為、生殖、泌乳和皮膚色素等，具有協(xié)調(diào)身體許多內(nèi)分泌腺的功能。下丘腦：一粒黃豆大小的器官，控制著垂體前葉激素的合成與分泌。早期的內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)

生理學(xué)家貝德霍爾德與割掉生殖器官的公雞——失去驕傲的雞冠和鮮艷的羽毛，而雞肉卻變得更細(xì)嫩。他利用反向思維——閹雞是否還能變?yōu)楣u？重新移植到公雞身體的其他位置——由此它成了內(nèi)分泌學(xué)的奠基人之一。腎上腺結(jié)構(gòu)與功能示意圖髄質(zhì)球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯

球狀帯鹽皮質(zhì)激素

束狀帯

糖皮質(zhì)激素網(wǎng)狀帶性激素皮

質(zhì)腎上腺腎上腺皮質(zhì)激素

(AdrenocorticalHormoneAgent)腎上腺皮質(zhì)激素

(AdrenocorticalHormoneAgent)球狀帶：鹽皮質(zhì)激素(Mineralocorticoids)醛固酮(aldosterone);影響水鹽代謝受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調(diào)節(jié)，束狀帶：糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids)皮質(zhì)醇(cortisol);影響糖代謝及其他受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)調(diào)節(jié),網(wǎng)狀帶：性激素(SexHormones)甾體藥物的發(fā)現(xiàn)

1977年、1976年在德國分別誕生了二位偉大的化學(xué)家：維蘭德與溫道斯。由于對甾體化學(xué)的發(fā)展的突出貢獻(xiàn)，分別于1927、1928年獲得了諾貝爾獎。維蘭德發(fā)現(xiàn)了膽汁酸，溫道斯是甾族化合物的主要創(chuàng)始人，發(fā)現(xiàn)膽甾醇和膽汁酸具有相同的母核。

最初從動物的尿液中提取，像一個中等規(guī)模游泳池盛滿的馬尿，只能提取僅夠研究用的少量甾體。它比黃金還要珍貴數(shù)倍。如可的松藥膏、黃體酮、避孕藥等。

可的松之父——美國科學(xué)家肯德爾。1914年分離出甲狀腺素，后又成功地分離出30多種不同的腎上腺皮質(zhì)激素。

腎上腺皮質(zhì)激素的發(fā)現(xiàn)美國科學(xué)家肯德爾—曾經(jīng)從甲狀腺中提出甲狀腺素——著名的可的松之父。最初工藝復(fù)雜，曠日持久、耗資百萬、回報甚少。著名Ｖc合成人賴希施泰因的加盟。二戰(zhàn)給他們帶來了足夠經(jīng)費(fèi)：美軍情報與德國飛行員不知疲倦地飛行。英國“國家研究會”提供經(jīng)費(fèi)支持。故此又大地推進(jìn)了肯德爾和默克公司依靠高昂經(jīng)費(fèi)的研究成果。1948年4月，合成了足夠臨床試驗(yàn)用可的松研究風(fēng)濕性疾病的亨奇醫(yī)生，使嚴(yán)重風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的女患者奇跡般地解除的疼痛。肯德爾、亨奇、賴希施泰因三人分享了1950年的諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎。哈佛大學(xué)美籍化人藥學(xué)家黃鳴龍黃氏改良法--有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的經(jīng)典

第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥物

糖皮質(zhì)激素glucocorticoids，GC[構(gòu)效關(guān)系]皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為甾核（teroids),由A、B、C、D環(huán)組成，包括三個六元環(huán)與一個五元環(huán)?；钚曰鶊F(tuán)：

銅墻鐵臂二十湯另外還有十七羥C3酮基、C4～5雙鍵、C11氧或羥基、C20羰基?！矘?gòu)效關(guān)系〕

*C1～2雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，prednisone;潑尼松龍，prednisolone)；*C9引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝更弱（地塞米松，dexamathasone);[體內(nèi)過程]

吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用.

分布：90%與血漿蛋白結(jié)合（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白（transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG)結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合），10%為游離型。肝、腎疾病時，游離型GC增加。Why?[體內(nèi)過程]代謝：肝臟內(nèi)還原代謝（A環(huán)C4-5雙鍵）。肝功不良時該代謝作用減慢。合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。Why?排泄：經(jīng)腎排泄隨尿液排出。

可的松潑尼松問題：肝功能不全時應(yīng)使用何種激素？在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松潑尼松龍（C環(huán)C11）生物效應(yīng)[體內(nèi)過程]

藥物分類---作用時間長短1、短效—?dú)浠傻乃傻?、中效—曲安西龍、對氟米松3、長效—倍他、地塞[作用]1、生理劑量時影響正常代謝，維持機(jī)體自身穩(wěn)定；2、超生理劑量時，可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制等藥理作用。1.糖代謝：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑①促進(jìn)糖元異生——蛋白分解產(chǎn)物合成②使葡萄糖分解減慢③減少機(jī)體對葡萄糖的利用※加重、誘發(fā)糖尿病2.蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，抑制合成※皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢[生理效應(yīng)]3.脂肪散代謝①促軍進(jìn)分元解，侵抑制趁合成②使概脂肪圈重新午分布更－向遮心性漏肥胖（胰杰島素床分泌鐘↑航→促消進(jìn)脂欺肪堆距積→取四肢不疲敏感植、面迎背部另敏感循）4.水鹽恰代謝——弱(1斥)保鈉攏排鉀遞、排喘水→遵高血藝壓、弦水腫(2白)排鈣仰增加哥、腸圈鈣吸較收減雕少→蕉骨質(zhì)融疏松〔藥理況作用〕--蟻--全--緩“四抗柳熱血富骨中晉消”１.抗炎容作用皺：抗各庫種原疊因引稠起的懲炎癥事，增箱加機(jī)喜體耐艇受力緒及降竭低炎盲癥的籮血管沉反應(yīng)產(chǎn)性極駐細(xì)胞江反應(yīng)集性.〔藥理誘作用〕抗炎鄙癥各才個階佛段的乞反應(yīng)早期泄：紅妨腫熱鹿痛--移--兩性（1）彈同性（2）通果透性--鎖--消除貢水腫后期泥：防箏止粘著連、墊疤痕躬，減川輕后充遺癥--繭--抑制倆毛細(xì)雙血管慕與纖羅維細(xì)嫁胞增逼生--易--抑制籌膠原碎蛋白蠅、粘插多糖榜合成--爆--抑制蔽肉芽蘿組織晌增生抗炎抵作用晚機(jī)制抑制孔炎性赴介質(zhì)拉及調(diào)僅節(jié)多葡種細(xì)紗胞因脆子(c技yt允ok巷in蟲e)的產(chǎn)郵生與跳釋放古。（1）抑制江炎性謊介質(zhì)型的產(chǎn)繡生與煎釋放鈔（集結(jié)）：①配誘導(dǎo)剛脂皮刷素1的生污成→微抑制PL窩A2→窩AA冤↓巖→千P額GE2、PG黨I2、LT生成返↓奏→艙抗炎豪；②粘跨附分地子及斗趨化盟因子祥的表雪達(dá)↓呼和角浩特炒越獄河案（和西林縣它臺幾季村）白細(xì)翁胞與刑血管泉內(nèi)皮跑細(xì)胞府的粘即附↓向炎蛾癥部乳位的損游走還與滲曉出↓抗炎記作用帥機(jī)制（２挽）調(diào)節(jié)屆炎癥矮相關(guān)貫細(xì)胞呀因子紛的產(chǎn)紗生：打擊公致炎獸因子——抑制向致炎蓮因子貫的基扮因轉(zhuǎn)零錄：陶白細(xì)扇胞介崗素(i腐nt獸er己le纖uk姻in堵,IL)-愛1～6、８鐮、11叢-1豪3,腫瘤買壞死圣因子(t較um僵or差n善ec才ro尸si幅s亮fa赤ct儲or趴,扁TN示F)等。支持著抗炎仙因子——促進(jìn)煮抗炎鐘因子類的基廚因表悄達(dá)：IL-1對0和IL-1受體考拮抗長劑(IL-1厲r愚ec揮ep狡to鼠r架an耀ta萬go身ni極st繡);?？寡滋兆饔脽挋C(jī)制（３司）抑制NO象S的活曠性：NO能增題加炎虎性部尸位的沖滲出邀、水霧腫形肥成及憑組織冰損傷夾等。（４碗）收谷縮血定管：技增加嗓血管攔對兒秤茶酚煤胺類殺的敏猾感性隱，血盜管收劃縮增新強(qiáng)。２.免疫自抑制爹作用——抗免腥疫作參用（1）巨買嗜細(xì)換胞的計吞噬凍和處斤理↓贏，淋貌巴細(xì)綿胞的誼識別紋↓、投淋巴厭母細(xì)燙胞的曉增殖扒↓；（2）大丟劑量天使用趣時，扭促使慘血中礎(chǔ)淋巴套細(xì)胞盤移行毅至組甩織；（3）治命療量墳抑制乎細(xì)胞答免疫赤，從撲而抑吸制遲堪發(fā)性積過敏鞏反應(yīng)雜和異套體器勞官移暈植的飼排斥榨反應(yīng)莊，也屢減輕牢一些遮自身塔免疫奶性疾浙病的班癥狀持；（4）大脾劑量績干擾已體液簡免疫輛，抗紫體生退成減呀少；（5）消種除免拳疫反刮應(yīng)所隔致的阿炎癥獵反應(yīng)木。３.抗毒敗作用展－－退熱域并緩辟解中結(jié)毒癥滔狀含義龍：對這抗－悟－提我高機(jī)給體的帶耐受拌力中毒芽－－仇細(xì)菌拋內(nèi)毒筑素機(jī)制丘：A、穩(wěn)席定溶平酶體逝膜，窩減少扭內(nèi)源儲性致坐熱源月的釋愚放B、抑子制下稿丘腦皮體溫來調(diào)節(jié)駕中樞黎的反六應(yīng)性攔。４.抗休旁克--口-三抗殺休克昏六字罷了“昂增強(qiáng)獲、改障善、蛛穩(wěn)定滾”（１弦）三高抗；（２舞）增康強(qiáng)心循肌收其縮力眉，增稱加血喚供應(yīng)尼；（３翻）擴(kuò)悄張痙載攣性摟血管苦，改服善微奸循環(huán)成；（４圣）穩(wěn)展定溶放酶體旬膜，睛減少豪心肌書抑制五因子(M野DF浩)的形沙成?！霸霭鑿?qiáng)勞暖動積堤極性姻、改勒善待鋒遇、注穩(wěn)定習(xí)社會補(bǔ)”——解決哀“循改環(huán)系良統(tǒng)大慈罷工鋪”５.其他廁作用（1）血勿液、紡造血鴿系統(tǒng)刺激排骨髓些造血傍機(jī)能愉。*擊增高裁：紅本細(xì)胞娛、血窗紅蛋單白、評中性指粒細(xì)滅胞(功能草低下）；娃大劑脖量增墓多血愉小板增、纖叛維蛋廟白原火，凝濟(jì)血時該間縮妄短。*柏降低震：淋薪巴細(xì)史胞、靈單核從細(xì)胞關(guān)、嗜它酸和師嗜堿匠白細(xì)旺胞。（2）中勒樞神械經(jīng)系墓統(tǒng)興奮逢性提懶高，可誘偽發(fā)精季神失郵常，鼓兒童戴致驚絲式厥。（3）消盲化系年統(tǒng)--碧--胃酸峰、胃蠢蛋白虎酶分該泌增噴多；藥胃黏畫液分翅泌減娛少，榆上皮撲細(xì)胞裕代謝揀率下面降，猜屏障勺保護(hù)染與修磚復(fù)能賺力下棄降，竭長期膏使用買導(dǎo)致血或加宰重胃莊潰瘍菌。（4）骨蹲骼--于--促進(jìn)Ca2+排泄探，骨煎質(zhì)形職成受專阻，夾導(dǎo)致恥骨質(zhì)侍疏松盼。作用機(jī)制磷脂盆酶A2（PL麻A2）是一膜個脂瓜解酶馳，特砌異水過解糖扛磷脂2位酰順基部失位。細(xì)胞者膜磷杠脂——溶血錦磷脂塘與自抬由脂叛肪酸——主要今是花投生四討烯酸——前列蹤蝶腺素滔和其朗它花形生酸午，如貿(mào)血栓熔素、悉白三奴烯、壤血小斧板活影化因搶子等濟(jì)炎癥搬反應(yīng)棋的強(qiáng)闊力介較質(zhì)。PL翅A2的生洲物學(xué)舞作用①通睜過酶呀解作閑用產(chǎn)罷生炎犁性介彎質(zhì)；②酶音解產(chǎn)話物溶千血磷孟脂和灶不飽暑和自浸由脂沸肪酸龜能直滔接破衣壞細(xì)杜胞膜談并引聚起水鞏腫；③PL管A2的作縣用底地物是懸細(xì)胞屆膜磷瘋脂，關(guān)因此PL猛A2可直帽接引望起細(xì)掙胞膜界損害蘭；④PL昂A2能興抵奮傷咳害感江受器倒，引蔥起疼旋痛。炎癥刪介質(zhì)鐮：包滿括細(xì)梳胞因然子、炮粘附工分子遠(yuǎn)和氧竿自由辭基炎癥檢因子腫：白言細(xì)胞巾介素穗、干惕擾素蒜、腫終瘤壞余死因環(huán)子〔應(yīng)用〕1.嚴(yán)重違感染踏、炎圣癥原則寫上用際于嚴(yán)裂重感徑染伴緒有敗粥血癥既者（死中毒恰性菌溫痢……），兔目的調(diào)為消薦除對祖機(jī)體候有害金的炎其癥和假過敏喘反應(yīng)月，緩別解癥殿狀，稍防止砍腦、嗎心等幕重要違器官前的損勺害，旱利于拾病人離度過填危險燥期。必須欄指出翅：GC無抗圍菌作械用，形且降微低機(jī)小體的董防御執(zhí)功能菜，必勵須配遣伍用豪足量床的抗盆生素魚；病毒亡感染窩一般娃不用找，無訓(xùn)抗病嗓毒作問用，抽用后則感染闖易擴(kuò)岸散；防止篇某些夕炎癥煌的后剝遺癥踩，避娛免粘芹連影便響功能。2.自身覆免疫壁性疾濫病、務(wù)過敏深性疾娛病、伐異體豎器官凈移植焦排斥茄反應(yīng)輩。(1旗)風(fēng)濕蛋病、純紅斑貓狼瘡籃、腎況病綜怕合征再等，拍緩解富癥狀(2浙)多發(fā)盛性皮皂肌炎哭、血狼管神崖經(jīng)性肺水腫寬、過浴敏性明休克(3思)于器帝官移曬植術(shù)戶前服剪潑尼戲松，蔽若發(fā)君生排兇斥則唉大劑熄量氫置化可哈的松3.抗休那克--疼--輔助膨治療(1藥)感染捏中毒晝性休蛇克--讀--首選(2垮)過敏戶性休襪克--幸--綁--貼--次選(3嘩)心源算性休幫克－險－－候－結(jié)喜合病剛因(4它)低血穿容量盞休克--胡--票--用前企補(bǔ)液4.血液杯病急性法淋巴扇細(xì)胞旁性白綱血病么，再去障，飽粒細(xì)堅(jiān)胞減撤少，弦血商小板秤減少獲癥等紹。5.局部遣應(yīng)用皮膚患，眼劈燕，呼漆吸道割。6.替代軌療法適用煎于治傅療腎鐘上腺稅皮質(zhì)勸功能邁不全衫癥（懂腎上奇腺危鐮象和Ad頁di穴so智n’符s病）靈、戶腦垂偷體前傾葉功郵能減魄退癥竭及腎君上腺并次全章切除勝術(shù)后斑。〔不良丈反應(yīng)〕1.長期沫大量銳應(yīng)用稠引起條：(1出)類腎露上腺牧皮質(zhì)序功能日亢進(jìn)垂綜合檔征（柯興現(xiàn)征）〔不良天反應(yīng)〕1.長期更大量動應(yīng)用嘆引起僵：(2號)誘發(fā)介或加處重感家染(3黑)誘發(fā)錫或加朱重潰建瘍、物穿孔(4翁)高血熄壓、稍動脈骨粥樣儀硬化(5鈔)骨質(zhì)識疏松使、肌閃肉萎拆縮、終傷口陰愈合粱慢，成發(fā)育適障礙匆，致敏畸胎(6魚)精神謎失常物。精廉神患搬者禁吹用或吳慎用2.停藥鹽反應(yīng)(1者)醫(yī)源薦性腎宰上腺討皮質(zhì)吧功能漁不全長期兵應(yīng)用GC旬s提→下丘澡腦-垂體-腎上盾腺皮究質(zhì)系炮統(tǒng)抑祥制→AC稀TH分泌痕↓脖→腎音上腺縱皮質(zhì)際功能幣↓；此時笨停藥：惡宮心、饅嘔吐像、肌訪無力識、低組血糖攤、低揉血壓揭等。*叉注意極：①克不要穴突然西停藥鍬，②鳥盡量搜降低咸每日卵維持燙量或鞋采用宗隔日濁給藥洲，③覺停藥得數(shù)月籌后遇腫應(yīng)激林情況撥要給鋼予足床量的GC。2.停藥環(huán)反應(yīng)(2雞)反跳芹現(xiàn)象號及停仁藥癥桌狀“反出跳現(xiàn)貌象”腔，長映期用撇藥因軟減量危太快俱或是紹突然模停藥腫所致法原發(fā)蘿病復(fù)嫂發(fā)或嚴(yán)加重易：對慮激素銜的依脊賴性補(bǔ)及病嬸情尚陣未控翻制?！巴Ｋに幇Y旗狀”債，出透現(xiàn)原火來沒滋有的居癥狀瓦－肌珠痛、捆乏力腥、發(fā)封熱、伯情緒媽低沉痕等。禁忌刻證1、精禿神病雅史，捆癲癇喇；角騾膜潰鴉瘍；亦活動航性消脫化性因潰瘍川，新糖近胃滋腸吻灑合術(shù)臭；腎遣上腺行皮質(zhì)竟功能謊亢進(jìn)醒；骨剩折，讓創(chuàng)傷2、嚴(yán)失重高刷血壓揭，糖衫尿病3、孕群婦4、抗拌菌藥醒無效跡的感誘染（剪水痘麗、麻嘩疹、背霉菌污感染基）。[療程連與用豪法]1、大漂劑量全突擊賭療法：危延重病邀人的躺搶救繡；氫化癢可的度松--導(dǎo)-首量20鍋0-寇30邁0m嘩g，一天1g左右晝，后臥減量胸，維蠻持3-豎5天。氫氧屑化鋁燦凝膠源防止血急性刻消化臘道出沿血2、一盒般劑墊量長絨程療癥法：慢稀性疾爐病反召復(fù)發(fā)謎作，胃腎病高綜合獅征、貨支氣咬管哮朽喘、剃結(jié)締踐組織械病等小；口服以潑尼蕩松--出-每天10炸-2葵0m詳g，有效晨后減但量，泳每4天減20剖%，至腐維持血量。[療程棉與用久法]3、隔籮日療這法：取根據(jù)才腎上香腺皮豬質(zhì)激輔素分愿泌的境晝夜楊節(jié)律阻性，妥將一季日或趙兩日掠的總麻藥量俯在隔我日早唉晨一雷次給巧予。4、小拍劑量編替代丹療法質(zhì)：用愁于皮扎質(zhì)功膨能不扎全，再垂體宰前葉他功能榨減退岸，腎濾上腺泛次全家切等幕。5、局攻部應(yīng)晌用：桿用于伙皮膚躲病芽眼病么，可捧用氫幫化考黃的松悼及潑窗尼松婚龍等[療程顧與用疑法]6、停替藥：（1）用議量為它正常刺基礎(chǔ)稼需要次量，范且病坑情穩(wěn)羊定者艇；（2）治駕療效回果差嘴者；