降脂藥物的使用陸國(guó)平

調(diào)脂藥物的臨床應(yīng)用交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科

陸國(guó)平一.調(diào)脂藥物簡(jiǎn)介二.調(diào)脂藥物臨床應(yīng)用指南三.LDL-C與他汀四.TG與貝特調(diào)脂藥物

他汀類見后貝特類 非諾貝特,苯扎貝特,吉非貝齊煙酸類 煙酸緩釋制劑膽酸螯合劑 考來(lái)烯胺,考來(lái)替泊膽固醇吸收抑制劑 依折麥布其他:普羅布考,-3脂肪酸調(diào)脂藥物的作用類別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)降脂療效安全性他汀類冠心病死亡率和致殘率明顯降低(4S、CARE、LIPID、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS)，尤其是總死亡率顯著降低(AVERT、MIRACL、LIPS、HPS、PROSPER、ASCOT、PROVE-IT、TNT和IDEAL)

LDL-C明顯

HDL-CTG耐受性良好肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高肌病貝特類可能延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，減少主要冠脈事件(臨床試驗(yàn)包括HHS、VA-HIT、BIP、DAIS、FIELD等證實(shí))TG明顯肌病(吉非羅齊)煙酸降低主要冠脈事件，并可能減少總死亡率(臨床試驗(yàn)包括CDP、CLAS、FATS、HATS、ARBITER2等證實(shí))

TGHDL-C明顯不良反應(yīng)有：顏面潮紅高血糖高尿酸上消化道不適膽酸螯合劑N/A

LDL-C不良反應(yīng)有胃腸不適，便秘膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)N/A與他汀合用

LDL-C明顯

HDL-C明顯

TG明顯良好中國(guó)上市他汀一覽化學(xué)名商品名生產(chǎn)廠商上市規(guī)格洛伐他汀美降之辛伐他汀舒降之默沙東20mg*740mg*5普伐他汀普拉固施貴寶20mg*7美百樂鎮(zhèn)三共20mg*7氟伐他汀來(lái)適可諾華40mg*7阿伐他汀立普妥輝瑞10mg*720mg*7西立伐他汀拜司亭拜耳撤回瑞蘇伐他汀阿斯特拉5mg*710mg*7現(xiàn)有他汀達(dá)到30－40％LDL-C降低所需劑量

（標(biāo)準(zhǔn)劑量）*藥物劑量，mg/日LDL降低，％阿托伐他汀10?

39洛伐他汀40?

31普伐他汀40?

34辛伐他汀20－40?

35－41氟伐他汀40－8025－35瑞舒伐他汀5－10?

39－45*所估計(jì)的LDL-C降低幅度是基于各產(chǎn)品美國(guó)FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品說(shuō)明書?這些藥物可用到最大劑量80mg。在標(biāo)準(zhǔn)劑量之上，劑量加倍可再降低LDL-C6％。?對(duì)于瑞舒伐他汀，最大劑量為40mg；5mg的療效是在FDA報(bào)告的10mg療效基礎(chǔ)上減去6％估計(jì)的。Circulation.2004：110；227-39降LDL-C療效藥物5mg10mg20mg40mg80mg立普妥?31%37%43%49%55%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀--21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%53%58%辛伐他汀23%27%32%37%42%XX不同劑量他汀降LDL-C幅度比較FDA批準(zhǔn)的瑞舒伐他汀最大臨床使用劑量不得超過(guò)40mgAtoZ研究中辛伐他汀80mg出現(xiàn)9例肌肉不良事件，其使用備受爭(zhēng)議BMJ2003:326;1－7大多數(shù)人對(duì)他汀類的耐受性良好，起始劑量和中等劑量他汀治療，肝酶（ALT或AST）升高＞3×ULN比率＜1%，但使用高劑量（80mg/d）則達(dá)2%-3%ALT/AST升高常呈一過(guò)性,多發(fā)生于用藥初期，繼續(xù)用藥70%患者肝酶將自然恢復(fù)同時(shí)伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，提示示肝臟毒性發(fā)生迄今為止，他汀引起肝功能衰竭非常罕見.約1例/百萬(wàn)人·年他汀對(duì)肝臟的影響他汀類藥物相關(guān)性肌病種類肌痛（Myalgia）：肌肉疼痛或無(wú)力，無(wú)肌酸激酶（CK)升高肌炎（Myositis）：肌肉炎癥，表現(xiàn)為肌肉無(wú)力和/或CK升高肌病（Myopathy）:肌肉疼痛，壓痛和無(wú)力，伴有CK升高(>10xULN)橫紋肌溶解（Rhabdomyolysis）：急性嚴(yán)重和廣泛的骨骼肌損傷，肌肉的毒性產(chǎn)物蓄積在血液和尿液中，出現(xiàn)肌紅蛋白血癥，肌紅蛋白尿和CK升高至少10xULN以上。在安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，不同他汀類藥物肌肉不適的發(fā)生率不同一般在5%左右中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中華心血管病雜志2007;35:390-413.21個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，肌病比率5/100,000人·年，橫紋肌溶解1.6/100,000人·年他汀類藥物致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為<1/100萬(wàn)處方在服用他汀期間出現(xiàn)肌肉不適或無(wú)力癥狀，應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)CK。如CK進(jìn)行性升高，高度懷疑肌炎時(shí)應(yīng)立即停用他汀他汀類藥物相關(guān)性肌病療效是安全性評(píng)估的基礎(chǔ)LDL-C降低百分比(%)03年12月份更新的數(shù)據(jù)庫(kù)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070ALT>3×ULN的患者百分比氟伐他汀(20-80mg)洛伐他汀(20-80mg)辛伐他汀(40-80mg)立普妥?(10-80mg)JacobsonTA.AmJCardiol.2006;97:44C-51CALT升高和LDL-C降低之間的關(guān)系

1.開始藥物治療時(shí) 血脂、安全性檢查(肌酶、肝酶等)達(dá)標(biāo)、安全未達(dá)標(biāo)6-12月復(fù)查調(diào)整劑量————達(dá)標(biāo)安全2.4~8周復(fù)查————6-12月復(fù)查降脂治療過(guò)程中的安全性監(jiān)測(cè)PRIMO研究肌痛的出現(xiàn)時(shí)間BruckertE

etal.CardiovascularDrugsandTherapy2005;19:403–414.患者百分比024681012開始他汀類藥物治療后的時(shí)間(月)患者百分比開始大劑量他汀類藥物治療后的時(shí)間(月)403020100403020100024681012調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用目的：提高達(dá)標(biāo)率，全面調(diào)脂，降低不良反應(yīng)原則：他汀為基礎(chǔ)依折麥布：增強(qiáng)LDL-C達(dá)標(biāo)，不增加不良反應(yīng)貝特：不良反應(yīng)增多，小劑量，多監(jiān)測(cè)煙酸：加小劑量煙酸升高HDL-C膽酸螯合劑:服用不便n–3脂肪酸：安全有效的治療混合性血脂紊亂他?。袊?guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中華心血管病雜志2007;35:390-413.一.調(diào)脂藥物簡(jiǎn)介二.調(diào)脂藥物臨床應(yīng)用指南三.LDL-C與他汀四.TG與貝特我國(guó)唇人群載的血廁脂合掀適水川平＜40＜1.編04降低≥20擇0≥2.句26≥60≥1.詳55≥16看0≥4.用14≥24宋0≥6.宗19升高15愚0-臘19掩91.縮慧7-歇2.問26130夏-1弟593.防37碗-4房誠(chéng).1晝420照0-脂23太95.貪18憶-6機(jī).1邁9邊緣糾升高＜15饅0＜1.柏76＜13鎮(zhèn)0＜3.律37＜20幸0＜5.質(zhì)18合適港范圍TG勸m溜g/dLTGmm苦ol/LHD楊L-閉C段mg浩/dLHD綱L-陰Cmm病ol/LLD申L-駛C棟mg陽(yáng)/dLLD肯L-挽Cmm燈ol/LTC筋m牌g/dLTCmm丈ol/L≥1.箭04≥40血脂撿異常神患者保開始奏治療再標(biāo)準(zhǔn)告值及辟治療壇目標(biāo)更值mg窄/d紐奉l(mm定ol/L哪)LD孕L-乖C＜80錦(2立.0倚7)LD擋L-灶C舅≥8弊0(漢2.乓07哄)LD孤L-猶C曠≥8省0(旋2.倉(cāng)07傳)TC＜12擊0(砌3.煙11墓)TC陡≥猜16超0(臂4.紋14誦)TC托≥預(yù)12遠(yuǎn)0(幻玉3.字11稱)極高竿危：宋急性夏冠脈娘綜合圾征，花或缺謊血性能心血迅管病王合并管糖尿矩病LD沿L-途C＜10姿0(搭2.紹59腸)LD煩L-魄C命≥1散00幅(2袖.5嫩9)LD筆L-巡壽C猜≥1脅00峽(2偽.6芝)TC＜16墻0(替4.捏14滅)TC靜≥段1補(bǔ)60行(4檔.1皮4)TC舒≥屯16些0(粉4.夾14上)高危盒：CH電D或CH月D等危覽癥，李或10年危吼險(xiǎn)性10－15％LD害L-膀C＜13痰0(旱3.團(tuán)37殊)LD燃L-汪C≥昨16耗0(橫4.眨14神)LD謙L-舞C失≥1恒30異(3吩.3壺7)TC＜20割0(脂5.脊18榆)TC春≥狐24妨0（6.寄22）TC思≥笑20貧0(碼5.原18述)中危：(1墨0年危岡險(xiǎn)性5％-1作0％)LD膏L-巾C＜16懂0(疼4.喉14驗(yàn))LD耀L-糞C艦≥1招90纏(4生.9這2)LD鏟L-誕C母≥1頸60污(4劑.1日4)TC＜24錢0(撇6.障22紫)TC琴≥2素70角(6渣.9賤9)TC侵≥2谷40花(6線.2蔑2)低危執(zhí)：(1千0年危番險(xiǎn)性＜5%餡)治療康目標(biāo)倉(cāng)值藥物視治療物開始TL脈C開始危險(xiǎn)凡等級(jí)住院抬后立貍即或戀２４且小時(shí)距內(nèi)進(jìn)單行血跑脂測(cè)穩(wěn)定，巷并以受此作勝為治赤療的洋參考殊值無(wú)論怕患者芽的基慮線TC和LD諷L-帖C值是神多少勢(shì)，都瞇應(yīng)盡霸早給砍予他姐汀類合治療桐。除粱非出乏現(xiàn)禁霉忌證使LD萬(wàn)L-驕C降至<2使.0襖1m間mo絲式l/甚L(育80留mg／dL),或在古原有惠基線坊上降心低40界%急性躍冠脈偷綜合訪征調(diào)虹脂治施療糖尿趴病LD予L-戀C作為浙首要典治療存目標(biāo)洗：治療洲目標(biāo)面為L(zhǎng)D嬸L-悟C<警10乞0m沉g/帝dl。治泊療首阿選用扣他汀治療僑強(qiáng)度傻應(yīng)達(dá)拘到LD蜻L-括C水平謊降低30冠%~獅40腳%高甘濟(jì)油三止酯血如癥作妖為治料療目庭標(biāo)：TG塘1雀50新~1潑99稅mg車/d細(xì)l時(shí)，喪治療規(guī)措施齊是：化非藥衰物治吧療，紙包括量治療袍性飲活食，泊減輕扭體重席，減查少飲需酒，絹戒烈蘋性酒TG水平贊在20耗0-透49發(fā)9m蔑g/店dl時(shí)可魔應(yīng)用調(diào)貝特爪類或湊煙酸茄類非HD卸L-秤C成為娛治療然的次定級(jí)目霞標(biāo),非HD蜻L-齊C目標(biāo)原值(L住DL涉-C的目環(huán)標(biāo)值+0爬.7京8m秒mo銹l/亂L)糖尿芽病低HD腥L-埋C血癥恒作為私治療支目標(biāo)章：治療面的首蓋要目醫(yī)標(biāo)是LD分L-勿C。LD脅L-連C達(dá)標(biāo)圖后，當(dāng)有市高甘性油三肝酯血臥癥時(shí)企，下一墳個(gè)目袖標(biāo)是訊糾正晃低HD鄉(xiāng)豐L-陣C戒煙爬、減蒙輕體者重、愈減少跨飽和熔脂肪腐和膽響固醇騾攝入浸和增冬加不播飽和報(bào)脂肪逼攝入激、規(guī)誘律運(yùn)葡動(dòng)，禍有助緩于升幸高HD疾L-幕C生活纖方式稻治療靈未能逝達(dá)標(biāo)塔時(shí)加衡用藥坑物治嚼療，脹選用貝特庫(kù)類或煙匙酸類老年頸人血財(cái)脂異志常的蒜治療老年僻人降陵脂治咳療同體樣獲斗益老年湖人常建患有哥多種昨慢性歡疾病洲需服每用多佳種藥勞物治嚷療，質(zhì)加之寒老年盯人有遍不同幻玉程度晝的肝莫腎功秩能減雙退，啦藥物甜的代沉謝動(dòng)攪力學(xué)舌改變率，易胞于發(fā)共生藥即物相謎互作者用和目不良跳反應(yīng)降脂畫藥物縫劑量誤的選檔擇需基要個(gè)宴體化輔，起躺始劑課量不薄宜太格大，混在監(jiān)非測(cè)肝松腎功嚴(yán)能和況肌酶叛的條震件下嫩合理厘調(diào)整核藥物紋用量重度酷高甘淡油三尤酯血本癥TG≥5.慮65蠻mm股ol巴/L持(5昌00趨mg迎/d燒l)時(shí)，串首要獻(xiàn)目的授是通獨(dú)過(guò)降孔低TG來(lái)預(yù)稿防急超性胰好腺炎肢的發(fā)耕生，去治療壤選用姑貝特鋒類或贈(zèng)煙酸史類混合息型血茅脂異玩常的世治療高LD復(fù)L-神C伴高吳甘油烈三酯登血癥欄患者黃，LD還L-據(jù)C水平餅達(dá)標(biāo)慌是首塔要的街治療字目標(biāo)洲，然滴后根騰據(jù)TG水平持來(lái)選研擇治矩療措格施，離即逐穴漸增爺加他膠汀類凳劑量魂以進(jìn)濾一步縫降低LD耳L-狼C和使軋非HD炕L-趣C達(dá)標(biāo)弄，還難是加于用另買一種絹降脂榴藥以哈降低TGLD伴L(zhǎng)-違C已降好至其顆目標(biāo)伍水平席，但TG水平>5塵.6迫5m儲(chǔ)mo找l/陡L護(hù)(5心00筋/d炕l)，可昨小心短加用轟另一想種煙處酸或店貝特鵝以盡養(yǎng)快降旺低TG在有膨動(dòng)脈像粥樣歐硬化炒性心紀(jì)血管固疾病囑伴嚴(yán)隸重高原甘油醉三酯紀(jì)血癥段患者你，通拌常需計(jì)要聯(lián)攔合他借汀類與與貝垂特類穗，或予他汀醋類與轉(zhuǎn)煙酸圍類常需主要聯(lián)哥合作揭用機(jī)懷制不葛同的葛降脂乒藥物一.調(diào)脂就藥物室簡(jiǎn)介二.調(diào)脂角藥物瞧臨床據(jù)應(yīng)用威指南三.拾LD詳L-貞C與他汀四.TG與貝回特流行像病學(xué)橡資料龍顯示巨:隨著胖總膽悼固醇封水平牧升高訓(xùn)，CH動(dòng)D死亡淹率和帆發(fā)生省危險(xiǎn)碼增加TC庸=t誰(shuí)ot仍al趕c娛ho脊le即st沸er架ol殿;寇CH鴉D=伙co端ro喜na刑ry真h口ea憂rt數(shù)d琴is椒ea境se縣.Ma跌rt抗in閑M訊J棗et熊a化l.La橋nc拐et.蚊19坦86白;2搭:9俱33介-9創(chuàng)36死;Ca移st衡el新liWP推.Am籮J雕M代ed.群19橡84蠅;7纖6:井4-簽12刺.TC頭(且mg襖/dL)6-聞ye荒ar宣C酒HD鉤i蠶nc女id莖en叢ce懲pe耳r畏10頂00族m陣en<2耐0420并5–趁23銅423跪5–禿26夠426罩5–執(zhí)29賣4>2編95025507510掌012橋515毀0Ag碎e-石ad題ju既st倒ed錄6浮-y吩ea仗r黨CH毯D著mo朱rt填al對(duì)it究y敏pe宰r推10港00債m搭enTC黃(多mg市/dL)02468101214161816陪020倆026阻030浮014她018伴022逮024纖028鞋032丟0Mu李lt森ip姥le聚R乎is池k以Fa媽ct參or眉I就nt閣er蜂ve嘉nt缸io霸n黑Tr收ia今l蒙(M準(zhǔn)RF窗IT日)千N=舅36鋒1,買66搭2Fr泛am坦in蓬gh修am辟H亂ea毒rt捏S也tu妙dy襲(F叫HS寶)排N=絞52巖09總膽今固醇透每降獻(xiàn)低1顧%，CH毛D危險(xiǎn)樂降低桿2%總膽答固醇滾每升初高1沖%，CH陷D危險(xiǎn)付增加瓣2%炎癥劈燕加劇卵，脂灰質(zhì)核由心增穴大平滑離肌細(xì)種胞和限纖維街組織生減少不穩(wěn)健定斑按塊形倘成和秋破裂不穩(wěn)扁定斑蕩塊中氏的物組質(zhì)漏悼入血驕管腔刃，引漿起急啊性血?jiǎng)e栓不穩(wěn)置定斑塊破裂準(zhǔn)斑塊并發(fā)歡癥動(dòng)脈禿粥樣構(gòu)硬化贏:建進(jìn)展師性系良統(tǒng)性疫疾病進(jìn)展持續(xù)裂的LD迅L進(jìn)入召、氧娘化和奔內(nèi)皮緊功能開損傷泡沫汗細(xì)胞姿形成平滑刃肌細(xì)陪胞增勒殖和制產(chǎn)生傍纖維血管采炎癥肆并形咱成脂廚質(zhì)核看心LD津L進(jìn)入侍動(dòng)脈況壁LD仿L氧化單核總細(xì)胞余參與雖，引尾發(fā)炎環(huán)癥內(nèi)皮挽功能維降低起始圾階段內(nèi)膜臣增厚動(dòng)脈碗粥樣穩(wěn)化形成正常財(cái)動(dòng)脈內(nèi)皮匙功能怎不全LD功L與動(dòng)滴脈粥塊樣硬狼化LD熔L顆粒角小，乳可透貨過(guò)內(nèi)刻膜，妄進(jìn)入耕動(dòng)脈名內(nèi)皮渠下層巨噬棟細(xì)胞粱攝入LD蔬L，變糕成泡伶沫細(xì)循胞，沖后者貨融合后并破排裂，甲釋放侮出大連量膽婆固醇菌，構(gòu)熱成粥錫樣斑訪塊核環(huán)心（牲脂質(zhì)遇池）LD測(cè)L-茅C是冠頃心病感的首古要危眉險(xiǎn)因株素，艇是動(dòng)覆脈粥先樣硬省化的污病因危險(xiǎn)陷因素很越多布患者益，LD德L-撕C越易不造成黃動(dòng)脈艦粥樣趙硬化大量有循證顆醫(yī)學(xué)徐研究乖證實(shí)燙：降兆低LD蟻L-采C能顯喝著降梳低心控血管眾疾病徹風(fēng)險(xiǎn)13年探鐮索歷紅程，薦積版累了冷他汀眼在高伸?；既赫咧嗅u應(yīng)用引的循制證證項(xiàng)據(jù)針對(duì)特定的高危患者群，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛 –ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對(duì)照 –與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照

早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

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