中藥注射劑的不良反應(yīng)以及合理使用原則

中藥注射劑的不良反應(yīng)以及合理使用原則第一頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四中藥注射劑的定義中藥注射劑是指中藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入人體的溶液、乳液及供配置成溶液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑，種類(lèi)包括注射液、注射用無(wú)菌粉末和注射用濃溶液，可用于肌內(nèi)、靜脈注射或靜脈滴注等。第二頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四中藥傳統(tǒng)給藥方式（煮膏丹丸散酒，口服和皮膚給藥）?？诜亲畛Ｓ玫慕o藥途徑，有吸收屏障，藥物經(jīng)胃腸道吸收可受很多因素影響第三頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四如服藥時(shí)的飲水量、是否空腹、胃腸蠕動(dòng)度、胃腸道的pH值、藥物顆粒大小、與胃腸道內(nèi)容物的理化性相互作用（如鈣與四環(huán)素類(lèi)抗生素形成不可溶的復(fù)合物引起吸收障礙）等。第四頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四胃腸道分泌的酸和酶以及腸道內(nèi)菌群的生化作用均可能在藥物未被吸收時(shí)即使之破壞，如一些青霉素類(lèi)抗生素因被胃酸迅速滅活而口服無(wú)效，多肽類(lèi)激素如胰島素因在腸內(nèi)被水解而必須采用非胃腸道途徑給藥。第五頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四首關(guān)效應(yīng)從胃腸道吸收入門(mén)靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前必先通過(guò)肝臟，如果肝臟對(duì)其代謝能力很強(qiáng)，或由膽汁排泄的量大，則使進(jìn)入全身血循環(huán)內(nèi)的有效藥物量明顯減少，有的藥物在被吸收進(jìn)入腸壁細(xì)胞內(nèi)而被代謝一部分。第六頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四靜脈注射避開(kāi)了吸收屏障而直接入血，故發(fā)揮作用快。但因其以很高的濃度、極快的速度到達(dá)靶器官，故也最危險(xiǎn)。發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性比其他給藥途徑要大。2011年全國(guó)共收到藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告數(shù)量852,799份，給藥途徑以靜脈注射為主，占55.8%；其次為口服給藥，占39.3%。第七頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四中藥注射劑為中國(guó)所獨(dú)有，它突破了中藥傳統(tǒng)給藥方式，是中藥制劑研究的創(chuàng)舉，已成為臨床治療的獨(dú)特手段，是目前中藥臨床用藥的主要?jiǎng)┬椭弧Ｄ壳?，全?guó)有400多家企業(yè)生產(chǎn)已有批準(zhǔn)文號(hào)的中藥注射劑共109種（包括59種單味藥及50個(gè)多味藥），年銷(xiāo)售額超過(guò)200億元，年使用量超過(guò)4億人次。第八頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四隨著中藥注射劑的廣泛使用，中藥注射劑不良反應(yīng)/不良事件時(shí)有發(fā)生，多起與中藥注射劑相關(guān)的安全性事件（如魚(yú)腥草、刺五加、茵梔黃、雙黃連、清開(kāi)靈等）使中藥注射劑的安全性受到社會(huì)各界廣泛關(guān)注，并陷入信任危機(jī)。第九頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告統(tǒng)計(jì)表明，使用魚(yú)腥草注射液等7個(gè)注射劑（見(jiàn)附件）后引起過(guò)敏性休克、全身過(guò)敏反應(yīng)、胸悶、心悸、呼吸困難和重癥藥疹等嚴(yán)重不良反應(yīng)，已明確顯示該類(lèi)藥品存在臨床用藥安全隱患。2006年06月01日《關(guān)于暫停使用和審批魚(yú)腥草注射液等7個(gè)注射劑的通告》國(guó)食藥監(jiān)安[2006]218號(hào)。根據(jù)《藥品管理法》和《藥品管理法實(shí)施條例》的有關(guān)規(guī)定，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局決定自通告之日起，在全國(guó)范圍內(nèi)暫停使用魚(yú)腥草注射液等7個(gè)注射劑，暫停受理和審批魚(yú)腥草注射液等7個(gè)注射劑的各類(lèi)注冊(cè)申請(qǐng)。我局將組織對(duì)該類(lèi)藥品進(jìn)行再評(píng)價(jià)。第十頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四2009年，安徽、云南和江蘇三省，卻先后有3名患者，注射了黑龍江多多藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的雙黃連注射液之后，死于嚴(yán)重不良反應(yīng)。2009年2月11日，衛(wèi)生部、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局接到青海省報(bào)告，青海省大通縣3名患者使用標(biāo)識(shí)為黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司生產(chǎn)的雙黃連注射液（批號(hào)：0809028、0808030，規(guī)格20毫升/支）發(fā)生不良事件，并有死亡病例報(bào)告。衛(wèi)生部、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局緊急通知暫停使用和銷(xiāo)售黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司產(chǎn)“雙黃連注射液”第十一頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四不良事件與不良反應(yīng)的定義正確區(qū)分中藥注射劑使用過(guò)程中的不良事件與不良反應(yīng)，有利于解決中藥注射劑的安全性問(wèn)題。第十二頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四藥品不良反應(yīng)的定義我國(guó)《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法》中藥品不良反應(yīng)的定義為：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)或意外的有害反應(yīng)。這一概念亦被用于已上市的醫(yī)藥產(chǎn)品，當(dāng)使用正常劑量時(shí)發(fā)生的有害或不期望的藥物反應(yīng)亦稱(chēng)為藥物不良反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)主要包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、藥物依賴(lài)性、致癌、致突變、致畸作用等。界定藥品不良反應(yīng)的二個(gè)重要因素是：合格藥品，正常/規(guī)定用法用量。發(fā)生不良反應(yīng)的原因可能與藥物本身特性及患者體質(zhì)因素等密切相關(guān)。第十三頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四不良事件（adverseeven，AE）因不合格藥品，或非正常用法、超大劑量使用情況下出現(xiàn)的有害或不期望的藥物反應(yīng)不屬于藥物不良反應(yīng)，而屬于藥物不良事件。部分中藥注射劑安全性報(bào)告將兩者混淆，相對(duì)夸大了中藥注射劑的不良反應(yīng)。目前國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的部分通告中亦沒(méi)有明確區(qū)分ADR和AE。第十四頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四中藥注射劑不良反應(yīng)概況《中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)》2010年6月第7卷第3期“中藥注射劑不良反應(yīng)特點(diǎn)與規(guī)律的文獻(xiàn)調(diào)研”收集到1993–2009年源于各級(jí)不良反應(yīng)中心或各級(jí)醫(yī)院的不良反應(yīng)報(bào)告表總結(jié)、研究者自發(fā)收集的不良反應(yīng)病例分析或者醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的文獻(xiàn)34篇，共有病例8442例，文獻(xiàn)來(lái)自全國(guó)12個(gè)省市，文獻(xiàn)病例不存在時(shí)間和地區(qū)上的重復(fù)引用第十五頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四不良反應(yīng)發(fā)生排行前5位的TCMI品種及病例數(shù)：雙黃連注射液842、清開(kāi)靈注射液706、魚(yú)腥草注射液433、復(fù)方丹參注射液335、葛根素注射液276。國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)2011年度報(bào)告，中藥注射劑不良反應(yīng)/事件報(bào)告數(shù)量排名前3名的藥品分別是清開(kāi)靈注射劑、雙黃連注射劑和參麥注射劑。

第十六頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四TCMI不良反應(yīng)病例的年齡分布年齡段≤20歲21~40歲41~60歲≥61歲構(gòu)成比％17.60%21.01%25.56%35.83%可見(jiàn)，各年齡段均可發(fā)生不良反應(yīng)，而且隨著年齡增長(zhǎng)，不良反應(yīng)發(fā)生的構(gòu)成比明顯增加。第十七頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四

不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布TCMI不良反應(yīng)在1h內(nèi)發(fā)生的構(gòu)成比為67.31%，1d內(nèi)發(fā)生的構(gòu)成比為84.85%，表明TCMI不良反應(yīng)大多數(shù)集中在用藥1d之內(nèi)發(fā)生，而且其發(fā)生頻率與發(fā)生時(shí)間呈反比。第十八頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四不良反應(yīng)累及器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)皮膚及附件損害全身性損害消化系統(tǒng)損害神經(jīng)損害呼吸系統(tǒng)損害心血管系統(tǒng)損害用藥部位損傷血液系統(tǒng)損害泌尿系統(tǒng)損害其他損害3007例，占36.91%，1790例，占21.97%936例，占11.49%930例，占11.42%568例，占6.97%，556例，占6.82%206例，占2.53%44例，占0.55%18例，占0.22%87例，占1.07%第十九頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四皮膚及附件損害，主要表現(xiàn)為各類(lèi)皮疹、紫癜、瘙癢、皮膚潮紅、黏膜水腫或顏面水腫等；全身性損害，主要表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、過(guò)敏性（樣）反應(yīng)、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、藥物熱、全身不適等；消化系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、呃逆、口苦、納呆、胃灼熱感、腹脹、腹痛、腹瀉、便血、便秘、肝損害等；神經(jīng)損害，主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、頭脹、驚厥、煩躁、意識(shí)不清、抽搐、嗜睡、睡眠不安、失眠，耳鳴、視覺(jué)異常、癲癇樣表現(xiàn)；應(yīng)累及器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)其他損害：第二十頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四魚(yú)腥草注射液引起的不良反應(yīng)魚(yú)腥草注射液臨床上用于清熱、解毒、利濕。截止2003年第一季度，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)魚(yú)腥草注射液引起的不良反應(yīng)病例報(bào)告共272例，以過(guò)敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)為主，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)有過(guò)敏性休克12例、呼吸困難40例。典型病例：一女性患者，49歲，因上呼吸道感染給予魚(yú)腥草注射液100ml靜脈滴注。靜脈滴注約10分鐘，患者出現(xiàn)頭暈、心悸、惡心、嘔吐、視物不清、呼吸困難、面色青紫，面部出現(xiàn)皮疹。立即停藥，經(jīng)靜脈推注氟美松5mg后，患者逐漸恢復(fù)正常。第二十一頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四清開(kāi)靈注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)清開(kāi)靈注射劑是由膽酸、珍珠母（粉）、豬去氧膽酸、梔子、水牛角（粉）、板藍(lán)根、黃芩苷和金銀花制備的中藥復(fù)方制劑；具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開(kāi)竅的功效；用于熱病，神昏，中風(fēng)偏癱，神智不清；臨床用于急性肝炎，上呼吸道感染，肺炎，腦血栓形成，腦出血上述證候者的治療。第二十二頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四2001年11月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)國(guó)家中心）首次通報(bào)了清開(kāi)靈注射劑引起的過(guò)敏反應(yīng)。近年來(lái)，國(guó)家中心仍陸續(xù)收到有關(guān)清開(kāi)靈注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告。清開(kāi)靈注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害為主。全身性損害主要表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)、寒戰(zhàn)、高熱等，其中過(guò)敏性休克占嚴(yán)重不良反應(yīng)表現(xiàn)的23%，多數(shù)患者治愈，少數(shù)患者搶救無(wú)效死亡；呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為呼吸困難、紫紺、喉水腫、支氣管痙攣等第二十三頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四典型病例：患者，男，26歲，因上呼吸道感染就診，給予5%葡萄糖氯化鈉注射液250ml、克林霉素0.6g、利巴韋林0.5g和5%葡萄糖注射液250ml、清開(kāi)靈注射液20ml靜脈滴注，滴速50滴/分。第一組液體完畢后，繼續(xù)靜脈滴注清開(kāi)靈注射液3分鐘時(shí)，患者出現(xiàn)胸悶、惡心、呼吸困難，隨即意識(shí)喪失；血壓30/10mmHg，脈搏110次/分，呼吸30次/分；立即停藥予吸氧，并給予血管活性藥物、糖皮質(zhì)激素等藥物治療，12分鐘后患者恢復(fù)意識(shí)，血壓80/50mmHg，脈搏96次/分，呼吸22次/分，繼續(xù)搶救治療，2日后痊愈出院。第二十四頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四雙黃連注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)

雙黃連注射劑是由金銀花、黃芩、連翹提取物制備的中藥制劑，具有清熱解毒、疏風(fēng)解表的功效，用于外感風(fēng)熱引起的發(fā)熱、咳嗽、咽痛，臨床用于病毒及細(xì)菌引起的上呼吸道感染、咽炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、肺炎等的治療。雙黃連注射劑包括注射液和注射用無(wú)菌粉末。第二十五頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四2001年11月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)國(guó)家中心）首次通報(bào)了雙黃連注射劑引起的過(guò)敏反應(yīng)。陸續(xù)收到有關(guān)雙黃連注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告。雙黃連注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害為主。

第二十六頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四全身性損害主要表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)、高熱、寒戰(zhàn)等，其中過(guò)敏性休克占嚴(yán)重病例報(bào)告總數(shù)的36%，多數(shù)患者治愈，少數(shù)患者搶救無(wú)效死亡；呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為呼吸困難、呼吸急促、喉水腫、支氣管痙攣等；皮膚及其附件損害表現(xiàn)為發(fā)疹型藥疹、血管神經(jīng)性水腫、剝脫性皮炎、重癥多形性紅斑等；其他損害包括肝功能損害、血尿、腎功能損害、過(guò)敏性紫癜、血壓下降、視覺(jué)異常、聽(tīng)覺(jué)異常、抽搐、驚厥、昏迷等。第二十七頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四典型病例1：患者，女，57歲，因上呼吸道感染，給予10%葡萄糖注射液250ml加入注射用雙黃連3.6g靜脈滴注。約輸入150ml時(shí)，患者出現(xiàn)耳后皮膚瘙癢，停止輸液5分鐘后，全身出現(xiàn)紅色皮疹、呼吸困難、大汗、血壓75/50mmHg，經(jīng)靜脈推注地塞米松，皮下注射腎上腺素，3小時(shí)后癥狀逐漸消失。第二十八頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四中藥注射劑引起的ADR/AE原因因藥品質(zhì)量缺陷導(dǎo)致的損害（AE）；藥材加工炮制缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待提高；藥物本身成分復(fù)雜。

因合格藥品使用不當(dāng)（超劑量使用、藥證不符和不合理溶媒、中西藥混用等）導(dǎo)致的損害（AE）；合格藥品按說(shuō)明書(shū)正常使用情況下發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)等（ADR）。第二十九頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四中藥注射劑臨床使用基本原則1．選用中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，合理選擇給藥途徑。能口服給藥的，不選用注射給藥；能肌內(nèi)注射給藥的，不選用靜脈注射或滴注給藥。必須選用靜脈注射或滴注給藥的應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。第三十頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四2.辨證施藥，嚴(yán)格掌握功能主治。臨床使用應(yīng)辨證用藥，嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥。應(yīng)用中藥注射劑應(yīng)遵循辨證施治原則，“藥”和“證”應(yīng)相符合。在臨床上，“發(fā)熱用清開(kāi)靈針，感染用雙黃連粉針，心血管病用香丹針”，已形成習(xí)慣。忽略了中醫(yī)藥學(xué)“辨證施治”的原則，混淆了中醫(yī)藥學(xué)中主治與西醫(yī)適應(yīng)證的概念，導(dǎo)致臨床用藥失誤，引發(fā)不良反應(yīng)產(chǎn)生。例如雙黃連藥性寒涼，受涼后發(fā)熱咳嗽或虛寒腹瀉用雙黃連靜滴屬錯(cuò)用；魚(yú)腥草注射液功效為清熱解毒，消癰排膿，利濕通淋，主要用于痰熱壅肺所致肺膿瘍，實(shí)不宜用于風(fēng)寒感冒。文獻(xiàn)有1例“上呼吸道感染”患者，男，6歲，臨床癥狀為發(fā)熱、咳嗽、全身不適.偶爾咯少許白粘痰，中醫(yī)診斷應(yīng)為風(fēng)寒感冒，卻被給予20ml魚(yú)腥草注射液靜脈滴注。屬錯(cuò)用。脈絡(luò)寧注射液主清熱養(yǎng)陰、活血化淤，對(duì)陰虛血熱血淤的中風(fēng)患者效果很好，而對(duì)于痰濕偏盛的中風(fēng)患者效果不佳且不良反應(yīng)較多。第三十一頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四3.嚴(yán)格掌握用法用量及療程。按照藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量、調(diào)配要求、給藥速度、療程使用藥品。不超劑量、過(guò)快滴注和長(zhǎng)期連續(xù)用藥。第三十二頁(yè)，共三十七頁(yè)，編輯于2023年，星期四4.嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用。謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合使用其他藥品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與中藥注射劑的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問(wèn)題。如：注射用雙黃連與氨基糖苷類(lèi)（慶大霉素、卡那霉素、鏈霉