化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性中的技術問題

化學藥品制劑質(zhì)量研究與質(zhì)量標準建立及穩(wěn)定性研究中的有關技術要點Contents質(zhì)量研究質(zhì)量標準穩(wěn)定性考察涉及到的申報資料資料7、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料，包括理化性質(zhì)，純度檢查，溶出度，含量測定等。資料８、質(zhì)量標準草案及起草說明，并提供標準品或?qū)φ掌?資料９、臨床研究或生產(chǎn)的樣品３-５批檢驗報告書。資料10。穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。

一、制劑的質(zhì)量研究（一）性狀：制劑的外形和顏色。（二）鑒別

應盡可能與原料藥相同，要注意排除輔料的干擾。1.可用輔料做對照試驗。2.某些主藥含量低，可考慮用靈敏度較高,專屬性較強的方法。如ＴＬＣ法。3.如果制劑含測采用ＵＶ法，可選擇ＵＶ最大吸收或最小吸收波長作鑒別。如果制劑含測采用ＨＰＬＣ，ＧＣ法，可用其保留時間做鑒別.4.不宜用原料藥物理常數(shù)作鑒別5.由于存在輔料或復方制劑中的共存藥物的干擾問題，不宜直接采用ＩＲ作鑒別，并且以輔料（或共存藥物）作對照實驗，確證不存在干擾問題。6.如果存在輔料與共存藥物的干擾問題，可考慮采用溶劑提取分離后再測定的方法。6.對異構(gòu)體藥物應有專屬性強的鑒別試驗。如左氧氟沙星制劑的鑒別，可采用受性HPLC法利用保留時間的不同進行鑒別，以區(qū)別于上市的消旋氧氟沙星。（三）檢查 應符合藥典制劑通則中的共性規(guī)定，同時根據(jù)該制劑的特性、制備工藝及穩(wěn)定性考察結(jié)果，制定其他項目。一般檢查項目溶出度（釋放度）、崩解度融變時限pH值、粘度、相對密度含量均勻度微生物學、無菌、熱原、細菌類毒素有關物質(zhì)其它（如制劑工藝中使用的有機溶劑）一些技術問題含量均勻度問題小于10mg的品種單個制劑主藥含量少（5％以下）、輔料較多且難以混勻的品種急救、毒劇藥品或安全范圍小的品種

研制新藥時應將含量均勻度的測定方法和每份測定結(jié)果列出，并計算出A+1.80S的值，如要復試的樣品，還應計算出A+1.45S的值。溶出度與釋放度 是模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解、溶出與釋放的的體外實驗方法，是評價口服制劑質(zhì)量的重要指標。普通制劑口服緩釋或控釋或腸溶制劑兩個方面：速度與程度溶出度測定重點用于難溶性的、治療劑量與中毒劑量相近的（包括易溶性藥物，應控制兩點溶出量，第一點不應溶出過多）崩解度主要用于易溶性的藥物品種（但研究時仍應考察溶出度和崩解度，如制劑過程不改變?nèi)芙庑阅軇t溶解度可不訂入標準中。溶出（釋放）度主要研究內(nèi)容實驗條件的選擇：方法、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速檢測方法的選擇：UV、HPLC溶出（釋放）限度的規(guī)定溶出（釋放）的均一性考察對照試驗：與國外樣品進行對照，以確立體外標準的合理性有關物質(zhì)檢查有關物質(zhì)的概念

主要指在生產(chǎn)過程中帶入的原料藥，中間體，異構(gòu)體，聚合體，反應付產(chǎn)物,降解產(chǎn)物等。對藥品純度要求應基于安全性和ＧＭＰ兩方面考慮，允許含少量無害或毒性極低的共存物，但對有毒雜質(zhì)測定應嚴格控制。有關物質(zhì)檢查基本原則1制劑在工藝過程與貯藏過程均應對有關物質(zhì)進行考察。考察制劑過程有關物質(zhì)的增加情況。2在經(jīng)過制劑加工工藝如果有關物質(zhì)增加或經(jīng)穩(wěn)定性試驗結(jié)果制劑比原料藥有關物質(zhì)增加，則應在制劑質(zhì)量標準中作出規(guī)定。3如果經(jīng)過以上各項考察原料與制劑都比較穩(wěn)定，則有關物質(zhì)檢查在原料藥項下作控制，制劑不一定再訂此項。4紐奉有的摧原料贈藥本愉身不德夠穩(wěn)宣定，盡制劑刷過程訓雖無燦明顯測增加昏有關界物質(zhì)蒸，但漂放置四過程并如同鞠原料娃一樣鍵會有炮變化跳，則春在制唐劑中精檢查遠有關用物質(zhì)擠就非捐常必另要。5壘制壩劑中姓有關遠物質(zhì)頂檢查嘉方法啦基本煩同原朱料藥牽。但便要研時究制做劑輔供料對若有關揪物質(zhì)科檢查角的干這擾，宇并應院設法辣排除損干擾覽。有關位物質(zhì)售檢測梯方法兄學研修究檢測軋方法船的建腎立：TL度C、枝HP碌LC強條宗件破在壞試作驗實驗滅方法戲的完偉成：猜自身董對照犧法有關旬物質(zhì)篩檢測傍方法有關夾物質(zhì)心檢查用通?；捎孟疑V捉法：休專屬井性好貿(mào)，靈憂敏度擋高。落根據(jù)耕有關蒙物質(zhì)葵的性溪質(zhì)選脹擇TL蕩C,披HP招LC壯,G茅C，呈色居反應誤等，唉首先煌要考槳察系糖統(tǒng)適猜應性告試驗旱。有關扇物質(zhì)嶄的限貸量如分叨離出臣有幾脅個雜鄭質(zhì)峰烘(或籠點)桂,可羞考慮威定總約雜質(zhì)滑限度收；并廢定單哪個雜厭質(zhì)限賤度；村或定振已知桃雜質(zhì)未限度憲、未淋知雜廢質(zhì)限質(zhì)度和住總雜薯質(zhì)限疤度。不同箏限量貓規(guī)定紙：1被－2鬼％。腦給藥謝途徑窯。對艘半合朱成化譽合物燃制劑畏可>距6%飄。計算檢方法淋：雜備質(zhì)對懶照品衫法，舞加響絹應因戶子計戀算的董自身制對照襖法。巨不用大響應錄因子囑計算吉自身然對照借法等晶。含量爬測定分析敘方法厲確定榜的方曲法學舉研究１、亂準確常度指該捕方法咬測定伴的結(jié)老果與狗真實餡值或兩參考拒值接胸近的律程度顛。一北般以遇回收營率表說示。數(shù)據(jù)貿(mào)要求冷：制豎備３艦個不好同濃潛度的挽樣品稿，各梢測定賠３次面，對惑９次序測定逗結(jié)果回進評壟價。絹含量問測定票選擇輛80李%，默10倉0%拜，1擊20型%三肺個濃沃度。來（溶塘出度黃測定季選擇絲式溶出刷的5儲0%悅，8麥0%希，1立00斃%三遍個濃階度）予。２、院精密星度：指在弊規(guī)定合的測倍試條撈件下慚，同飯一個加均勻收樣品旅經(jīng)多副次取邁樣測務定所敵得結(jié)莖果之病間的罰接近刊程度誓。一懸般用清相對白標準努偏差給表示菜。３個魄不同負濃度推樣品犯，各忽測定化３次因?；蚱虐驯挥顪y物絹濃度誓當作榨10樣0%舒，測纖5-封６次飯。３、香專屬疼性指在撞其他創(chuàng)成分夢(雜稻質(zhì)，胳降解竟產(chǎn)物囑，輔庫料等議)可嫁能存寺在下師，采代用的亮方法拳能準演確測捷定出泉被測槳物的逮特性圈。在湊含量暖測定扁和有彩關物鉤質(zhì)檢前查中正均應光考慮麗其專索屬性蓮。４、氧檢測控限指試蹲樣中綁被測賭物能閥被檢坡測出缸的最離低量工。信筑噪比壯3：響1５、儲定量沈限有關積物質(zhì)渴定量癢測定鉛時應幼確定修定量埋限,瘦指殖被測著物能遼被定馬量測充定的宏最低浴量，色其測曲定結(jié)振果應蝕具一綢定的肚準確賓度和卻精密隱度。信噪荷比1業(yè)0：末1６、難線性至少惹制備嗽５份葬供試殲樣品忽(應醋在規(guī)罰定范逢圍內(nèi)控測定耐線性農(nóng)關系辨)。7、哥范持圍根據(jù)敬分析茫方法艦的具完體應哲用和聾線性貝，準唐確度剪，精會密度享結(jié)果跟要求露確定隆測試排方法呈適用像的高皇低限宏濃度乞或量鵝的區(qū)崇間。８、搭耐受滴性指在占測定央條件比有小配的變岸化時循，測摩定結(jié)穴果不灰受影傘響的撫承受到能力忍。如龍果測號定方撇法要旋求苛陸刻，奧應在灘方法廚中注蒼明。其它鋸研究冶項目制劑會工藝宜中使戰(zhàn)用了嬌有毒昆的有息機溶糧劑，虛應檢喉查有功機溶孤劑殘所留量峽。對于乏一類奮、二怪類供鄭靜脈逗注射缺的新第藥，電處方壩中如孤加有檢抗氧壯劑、澡絡合去劑、限防腐祖劑等先均應同作定益量測損定。穩(wěn)定灶性試揀驗研執(zhí)究（一妻）試員驗目掉的及涉基本治內(nèi)容徑：１、聯(lián)目的未:考察裝原料釘藥或箱藥物麥制劑數(shù)在溫亭度，丘濕度視，光枕照的李影響遠下隨懼時間死變化趕的規(guī)偽律，杏為藥雪品的明生產(chǎn)賤，包遠裝，客貯存漿，運表輸條鑼件提澤供科犧學依箭據(jù)，尊同時疼確定衫藥品但的有大效期陽。２、魂基本陽內(nèi)容峽：影響澤因素瞞試驗庫加記速試揚驗墨長期寄試驗(１踏)窗影響齊因素隨試驗蝴：適用頌于原捎料藥集的考枝察，孔用一希批樣迅品進串行。掀樣品引要暴派露。高溫猛：置勺密封擔容器魯中6矮0℃，1屯0天揀。高濕聽：置喘恒濕拐容器掌中，謠25倡℃，燙相對南濕度90遭%±損5%蓋放置敘10拋天。強光掃照射暫：開書口放邁在裝漿有日廈光燈是等適昏宜光照巴裝置伏中，塵照度贊45芹00匯Ｌx±5猜00Ｌx，10天。根據(jù)否藥物班的性爪質(zhì)必掏要時歪可設款計實惕驗,腹探討pH值，性氧及魯其他興條件折對藥界物穩(wěn)繞定性禿的影灰響，行并研槽究分儀解產(chǎn)述物的敢檢測嗎方法。(2士）加伶速試喚驗：腫適用衡于原玩料藥睡和制繞劑的定考察取(三尤批樣桑品）三批斜樣品職，容革器與詠包裝府方式艱與上住市產(chǎn)療品一菌致。40繩℃±含2℃顏，Ｒ珍Ｈ7蔥5%陰±5男%條忌件下呀放置向6個滴月。（3陰）長綿期試警驗:俗適用及于原盒料藥艱及制旬劑的戰(zhàn)考察綠(三陵批樣電品)三批旬樣品剪，容特器與例包裝點方式扔與上娘市產(chǎn)套品一揮致。在2恩5±傲2℃訓，RH進60巴±1吩0%條件徒下進俊行放贈置1甚2個限月，朵每3子個月塘取樣剃一次張，0乓，3乓，6右，9斯，1事2月華檢定馳。1去2個澤月后探，分識別于維18葵，2撲4，療36芬個月于繼續(xù)堪考察飄，取獲樣檢蹈定。將結(jié)陪果與偏0月俘比較風，以情確定甘有效陸期。對溫后度特饒別敏煎感的沃藥物覽,長環(huán)期試填驗可俱在6評±2葵℃條開件下欣放置紫，制話訂低解溫貯紫存的歲有效志期。（二桑）新恨、舊殘指導趙原則撈的比嚼較1、環(huán)影響腫因素獸試驗再：樣品及包裝狀態(tài)

貯存條件

試驗取樣時間

考查時間期限新1批樣品，原料藥

高溫：60℃，若含量下降5%，再試40℃。高濕：25℃，RH90±5％，增重5％以上，再試RH75±5％。強光：4500LX±500LX

0,5,10天

10天舊1－3批樣品，原料藥和制劑

高溫：40℃、60℃、80℃。高濕：25℃，RH75％；RH92.5％。光照：2000-4000LX

0,1,3,5,10天10天2、須加速環(huán)試驗伶：原察料藥尺和制帖劑樣品及包裝狀態(tài)貯存條件試驗取樣時間考查時間期限新3批樣品，容器和包裝方式與上市產(chǎn)品一致。40℃±2℃，RH75％±5％30℃±2℃，RH60％±5％25℃±2℃RH60％±10％0,1,2,3,6月6個月舊1－3批樣品，包裝方式與上市產(chǎn)品一致40℃，RH75％60℃，RH75％0,1,2,3月3個月3、在長期繞試驗師：原棋料藥院和制只劑樣品及包裝狀態(tài)貯存條件試驗取樣時間考查時間期限新3批樣品，容器和包裝方式與上市產(chǎn)品一致。25℃±2℃，RH60％±10％敏感藥物：6℃±2℃，RH60％±10％0,3,6,9