雜環(huán)化合物合成詳解

雜環(huán)化合物合成詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點優(yōu)選雜環(huán)化合物合成目前二頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前三頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前四頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前五頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前六頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點第一節(jié)環(huán)合策略和環(huán)合反應原理

1、環(huán)合策略

結構剖析-逆向分析-環(huán)合方式選擇-確定合成路線.目前七頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點2、環(huán)合反應原理(環(huán)合方法學)

1)環(huán)合中最常用的反應類型—縮合反應目前八頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點應用以上合成原理的例子將在下面具體的雜環(huán)化合物合成中介紹。目前九頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點2)環(huán)加成反應

(1)分子內(nèi)環(huán)加成—電環(huán)化反應即分子內(nèi)的周環(huán)反應(PericyclicReactions)，發(fā)生鍵的協(xié)同重組，這一反應在雜環(huán)化合物的合成中有所使用，有必要了解。補充復習知識:

分子軌道的對稱性4n個-電子體系4n+2個-電子體系目前十頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前十一頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點M1面的對稱性丁二烯C2軸的對稱性目前十二頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點M1面的對稱性環(huán)丁烯C2軸的對稱性目前十三頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點分子軌道對稱性的意義對m1的對稱性：對稱、反對稱、對稱、反對稱…..對C2的對稱性：反對稱、對稱、反對稱、對稱……對稱性交替變化的規(guī)律，對于討論周環(huán)反應過程的立體化學選擇規(guī)則和特點十分重要。分子軌道必須具有對稱性，不能用非對稱的分子軌道。目前十四頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點前線軌道理論1952年，福井謙一，前線電子，前線軌道，前線軌道理論。Highestoccupiedmolecularorbital

(HOMO)——最高已占軌道Lowestunoccupiedmolecularorbital

(LUMO)——最低未占軌道Frontiermolecularorbitals前線軌道——

HOMO,LUMO前線軌道理論要點前線電子的作用類似于單個原子中的價電子。前線軌道在分子反應中起著主要作用。HOMO對電子的束縛較松弛，具有電子供體的性質(zhì)。LUMO對電子的親和力較強，具有電子受體的性質(zhì)。目前十五頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點分子軌道對稱守恒原理1970年,Woodward-Hoffmann要點：化學反應是分子軌道進行重新組合的過程，在一個協(xié)同反應中，分子軌道的對稱性是守恒的，即由原料到產(chǎn)物，軌道的對稱性始終不變。分子軌道的對稱性控制著整個反應的進程。電環(huán)化反應ElectrocyclicReactions

開鏈-電子體系末端形成一個單鍵而關環(huán)或其逆反應。目前十六頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點(+)4n個電子體系軌道對稱性加熱光照目前十七頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點4n+2個電子體系軌道對稱性加熱

光照目前十八頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點電環(huán)化反應的規(guī)律4n個-電子體系——

加熱：順旋，對稱性允許光照：對旋，對稱性允許4n+2個-電子體系——加熱：對旋，對稱性允許光照：順旋，對稱性允許

雖然用上述規(guī)律與方法進行反應的解釋過于粗略與簡單，但這問題不大，因為我們得到了正確的結果：對產(chǎn)品結構的預測；根據(jù)原料結構，應用不用條件，得到目標產(chǎn)物。目前十九頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點(2)分子間環(huán)加成

a.加成類型由成環(huán)的大小，形成σ鍵的數(shù)量，以及環(huán)原子的數(shù)量來劃分目前二十頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前二十一頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點b.分子間環(huán)加成的過程不管那種環(huán)加成都可概括成兩種途徑，下面以1,3-環(huán)加成為例說明這兩途徑：c.環(huán)加成反應的理論基礎：Woodward-Hoffmann規(guī)則和前線軌道理論目前二十二頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點第二節(jié)吡啶衍生物的合成

1、吡啶類藥物二氫吡啶類(Dihydropyridine,DHP，或稱：

Dipine類藥物)硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平、尼伐地平、等目前二十三頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點其它含孤立吡啶芳環(huán)的合成藥，如：

煙酸(維生素類，治療肝膽道疾病)、異煙肼類抗結核病藥物、維生素VB6、驅(qū)蟲啶、等：目前二十四頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前二十五頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點2、吡啶衍生物的合成(RingSynthesisofPyridines)

1)From1,5-dicarbonylcompounds(直接環(huán)合法)

常用1,5-戊二醛衍生物作起始物目前二十六頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點舉例：目前二十七頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點也可以戊烯二酮(醛)作起始物：目前二十八頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點1,5-二醛類化合物制備不易，工業(yè)上常用1,5-二羧酸作原料，但僅能制得2,6-二羥基吡啶類化合物，如：目前二十九頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點2)HantzschSynthesis

(fromaldehyde,twomolesofβ-dicarbonylcompounds)由Hantzsch于1882年代發(fā)明的，主要用于對稱性吡啶衍生物的合成。目前三十頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點Hantzsch法近一個世紀后成為合成Dipine類[二氫吡啶(DHP)類鈣通道調(diào)節(jié)劑]抗高血壓、心絞痛與心衰藥物的首選方法，如硝苯地平的合成：目前三十一頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點3)UnsymmetricalpyridineSynthesis，又稱：Hantzsch變易法目前三十二頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前三十三頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點4)ByAza-Diels-AlderReaction目前三十四頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前三十五頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點合成吡啶方法歸納目前三十六頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點

第三節(jié)喹啉衍生物的合成

1、概述目前三十七頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點2、常用合成方法

常用苯胺衍生物為原料，進行環(huán)合得喹啉。合成法設計可分為五大類(見下圖)，I和II類合成法應用較多。目前三十八頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點3、喹啉衍生物的合成(SynthesisofQuinolines)

1)Fromarylaminesand1,3-dicarbonylcompounds

a)TheCombesSynthesis(I類合成法)目前三十九頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點b)Conrad-Limpach-KnorrSynthesis(I類合成法)

以β-酮酸酯代替a)中的1,3-二酮衍生物與苯胺反應：氯喹中間體目前四十頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點Kineticcontrolvs.thermodynamiccontrolLow

T-----kinetic

controlHigh

T-----thermodynamic

control目前四十一頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點2)Fromarylaminesandα,β-unsaturated

carbonylcompounds(I類合成法)

a)TheSkraupSynthesis（斯克洛浦-合成法）：將芳香族伯胺與甘油同硫酸和一種氧化劑（如：硝基苯、五氧化二砷、氧化鐵等）一起加熱，甘油首先脫水形成丙烯醛，再與芳胺縮合，經(jīng)芳構化(氧化)得喹啉及其衍生物。反應過程見下頁目前四十二頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點CH2-OHCH2-OHCH-OH第1步：+H2SO4△-H2OCH-OHCH2-OHCHHC=OCH2-OHCH2重排HC=OCH2CH-H2OH2SO4,△丙烯醛第2步：NH2+CHCH2CHO第3步：NH2CHCH2CH=+NO2N-2H+NH2+NH2CHCH2CH=關環(huán)-H2O1,4-加成NH2HO-CHCH2CH=1234芳構化(氧化)目前四十三頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前四十四頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點濃H2SO4硝基苯，△NCH3OCH2-OHCH2-OHCH-OH+NH2OCH3濃H2SO4硝基苯，△NCH2-OHCH2-OHCH-OH+NH2目前四十五頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點b)TheDoebner-VonMillerVariation

α,β-unsaturatedaldehydesandketonesareusedinplaceofglycerolina).目前四十六頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點原始的Doebner-VonMillerMethode如下，反應中應用了兩分子苯胺，其中一個與醛基反應成亞胺，以利環(huán)合：目前四十七頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點3)FromOrtho-acylanilines(II類合成法)

a)TheFriedl?nderSynthesis目前四十八頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點eg.:目前四十九頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點b)ThePfitzingerSynthesis目前五十頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點4)V類型的喹啉合成法

喹諾酮類抗菌藥物常用該法合成，我國汪敦佳等人合成環(huán)丙沙星的路線如下：目前五十一頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點合成喹啉方法歸納目前五十二頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點第四節(jié)吲哚衍生物的合成

(RingSynthesisofIndols)

目前五十三頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前五十四頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前五十五頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點1、吲哚的化學合成目前五十六頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點1)Fischer吲哚合成法(1883年)

---用醛或酮的芳腙制備目前五十七頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前五十八頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前五十九頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前六十頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前六十一頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點2)用鄰-(2-氧代烷基)苯胺制備目前六十二頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前六十三頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點3)用α-芳氨基羰基化合物制備目前六十四頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點4)用N-烯丙基鄰鹵芳胺制備目前六十五頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點第五節(jié)嘧啶衍生物的合成

(RingSynthesisofPyrimidines)

1、引言

含單獨嘧啶環(huán)和含有嘧啶環(huán)的化學或生物合成的，以及從天然產(chǎn)物中分離的藥物在所有藥物中占有的數(shù)量為最多，同時幾乎復蓋所有的藥物種類，如其中包括：抗菌的磺胺嘧啶類，鎮(zhèn)靜和催眠用的巴比土酸類，抗病毒和抗腫瘤的嘧啶及其核苷，抗瘧、降壓的嘧啶類藥物，以及維生素類(如VB6)等，所以，掌握合成嘧啶類化合物的方法與原理極為重要。目前六十六頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點2、嘧啶的化學合成

根據(jù)逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可歸納為下列三種類型，最好的嘧啶合成路徑為類型Ⅰ，事實上也是類型Ⅰ最常用，它是由N-C-N和C-C-C兩部分參與縮合。目前六十七頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點1)類型Ⅰ的合成法

對于類型Ⅰ的縮合，常采用1,3-二功能化的三碳化合物與N-C-N胺類化合物為原料，在縮合過程中，可發(fā)生氨基對羰基、羧基、酯基、酰氯或烯醇醚中缺電子碳原子的親核進攻，進行脫水、脫醇或脫HX的縮合；也可發(fā)生氨基直接親核加成到腈基或極性的雙鍵上。其反應通式如下：式中：A=H,烷基,芳基,OH,OR,SH,NH2,NHR,NR2……；

E,E‘=CHO,COR,COOR,CN,CH(OR)2,CH(SR)2等；X,X'=H,烷基,芳基,OH,NH2,SH……目前六十八頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點

上式為這一類型嘧啶合成法的總結，式中的E,E‘可以同時為相同功能基團，即E=E’。這樣的三碳化合物有如：1,3-二醛、1,3-二酮、1,3-二酯、1,3-二腈等。E和E’也可分別為不同的功能基團，即E≠E’，這樣的三碳原料有如：1,3-醛酮、1,3-醛酯、1,3-酮酯、1,3-醛腈、1,3-酮腈等。

總之，

是帶有兩個缺電子碳中心的三碳化合物。當

中的中間碳上有取代基Y時，則環(huán)合后嘧啶環(huán)的C-5位上存在該取代基Y(≠H)，這是合成某些5-取代嘧啶的常用方法。

從以上圖可知，當E=E',必有X=X'；當E≠E'時，則產(chǎn)物中的X≠X'。目前六十九頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點上式中A可為不同的基團，而使連在同一碳原子上的二氨基化合物為不同的原料，如有：脲、硫脲、脒和胍等，這些化合物中氨基的親核程度對反應條件的選擇很有影響。

二氨基化合物的反應活性可由它們的堿性強弱來衡量，四種二氨基化合物的相對反應活性順序為：胍＞脒＞硫脲＞脲，這可從A組份的供電性來評判。

選擇不同的A組份，可使環(huán)合后的嘧啶環(huán)C-2位上具有不同的基團：羥基、巰基、氨基或烴基等。

通過以上分析可知：只要選擇不同的原料，便可以合成得到設計所要求的二取代、三取代或四取代的嘧啶化合物。目前七十頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點a.堿性催化環(huán)合制備嘧啶

巴比妥酸類衍生物都是以丙二酸二酯和二氨基化合物在以上介質(zhì)中加熱獲得：

目前七十一頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點

注：在分子內(nèi)互變異構方面，巴比妥酸是一個很特別的例子，它有五種互變異構的可能性：

根據(jù)X-光結構測定，巴比妥酸晶體以V式為主要存在形式，故巴比妥酸有5，5-二烷基化衍生物。但巴比妥酸具有酸性，故它也常以IV形式出現(xiàn)。IIIIIIIV

V目前七十二頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點值得注意的是，在以取代胍作二氨基化合物，環(huán)合成嘧啶衍生物的反應中，有同分異構現(xiàn)象存在。如最簡單的甲基胍和乙酰乙酸乙酯反應，可能有三種不同的環(huán)合方式，故有三種不同的同分異構產(chǎn)物形成，但實驗中，僅分離到前兩種產(chǎn)物(這里存在一個Dimroth重排過程)：目前七十三頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點Dimroth重排(1909年)

分為兩種類型：1)稠環(huán)系統(tǒng)中的雜原子的移位(translocation,Type1)；

2)雜環(huán)上雜原子的環(huán)外和環(huán)內(nèi)的移位(Type2)。

一般地，Type2多于Type1。目前七十四頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點Dimroth重排機理目前七十五頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點b.酸性條件下制備嘧啶

(i)以四烷氧基丙烷作三碳化合物時

與尿素可在溫和條件下，得到高收率嘧啶衍生物：

當四乙氧基丙烷和甲酰胺反應制備嘧啶時，需在濃硫酸作用下，加熱到208℃(強烈條件下)才可順利環(huán)合：

目前七十六頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點(ii)以蘋果酸及其衍生物作原料時

目前七十七頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點需注意的是三碳化合物上的氰基,在酸性條件下先轉為酰胺,后再環(huán)合;若在堿性條件下,則氰基常無變化地保存在產(chǎn)物中：目前七十八頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點

下面是特別的例子，三分子乙腈在堿性條件下可縮合成一個嘧啶分子，與上頁例有相似的過程：目前七十九頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點例：胞嘧啶是以氰基乙醛的縮醛和脲素為原料縮合而得，首先在丁醇中或異丙醇中將以上兩原料在金屬鈉的作用下,回流1~3小時,得到?jīng)]環(huán)合的中間體，后再用10%硫酸加熱處理，可得產(chǎn)率為75-85%的胞嘧啶：2)類型Ⅲ的合成法a．Remfry-Hull合成法目前八十頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點

Hull簡化了Remfry-Hull合成法，仍以丙二酰胺為丙二胺衍生物，應用甲酰胺或甲酸酯類作一碳化合物，此法進一步發(fā)展，是將丙二酰胺的任一端酰胺改用脒替代，如下例：目前八十一頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點b.丙二亞胺類衍生物合成法其反應通式表述如下：

式中:X,X’=OR’,SR’,NHR’；

Y=Cl，OCOR'',OR''R',R''為H，烷基，芳基等。以1,3-丙二亞胺作原料與甲酸衍生物環(huán)合生成嘧啶。目前八十二頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點

丙二亞胺法（III類型合成法）發(fā)展變化較大，改用氰基衍生物代替甲酸類化合物，制得2-氨基嘧啶類化合物，氰基衍生物有氯化氰，氰酸酯類，氰胺等：目前八十三頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點3)其它合成法

a.丙二腈/氰胺法(Ⅱ類型合成法)

目前八十四頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點b.Biginelli反應合成3,4-二氫嘧啶(DHPM)

1893年，Biginelli報道了上述反應，以脲、醛和β-酮酯為原料，縮合得DHPM，該反應缺點是反應時間長，收率不高，僅在20%~50%。目前八十五頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點

Hantzsch反應與Biginelli反應都屬于多組分反應(MulticomponentReaction,MCR)，兩反應有很多相似之處，因DHPM與DHP有相似的藥理學性質(zhì)，才引發(fā)了人們近期對Biginelli反應研究的高潮，達到每個月在主流刊物上都有關于Biginelli反應方法改進或新結構DHPM論文發(fā)表，含DHPM結構的化合物是現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)中最受追捧的化合物之一。目前八十六頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前八十七頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前八十八頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前八十九頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點近年來，人們嘗試用其它方法來改進這一反應：

◆首先發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生以上反應時間長、收率低缺點的原因主要集中在催化酸上，用Lewis酸代替HCl可大幅度地提高產(chǎn)率和減少反應時間。如以三氟甲磺酸鹽[M(OTf)n]作催化劑的Biginelli反應：式中：X=O,S,NH等；

R：芳烴；

R1,R2,R3為任意烷基，碳環(huán)或雜環(huán)等.目前九十頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點

以后選擇不同催化劑作反應，Lewis酸作催化劑優(yōu)于強質(zhì)子酸HCl，以稀土金屬的三氟甲(基)磺酸鹽[M(OSO2CF3)n，M(OTf)n]作催化劑收率最高。現(xiàn)以Ln(OTf)3[三氟甲(基)磺酸鑭]為例，介紹催化反應機理：目前九十一頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點◆固相合成法即將脲衍生物接枝在固相高分子載體上，再與醛、β-酮酯為原料，縮合得DHPM。此法增加了收率，產(chǎn)品純度高，但反應操作復雜；

◆外加能量場法如以微波、超聲波等外能量場，促進Biginelli反應，優(yōu)點大大縮短反應時間，污染減少，但受到設備等因素的限制；

◆離子液體(IL)催化法這是近幾年很活躍的研究熱點，用IL(常用季銨鹽型酸性IL)促進了Biginelli反應，特點是時間短、收率高，對環(huán)境友好，例：目前九十二頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點目前九十三頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點第六節(jié)嘌呤衍生物的合成

(RingSynthesisofPurines)

1、概述

嘌呤是核酸中極為重要的堿基部分，三種重要的堿基是：

它們的許多衍生物成為抗病毒、抗腫瘤等方面的化學藥物。目前九十四頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點2、嘌呤的化學合成

合成嘌呤的化學途徑可分為兩類：第一類從嘧啶的衍生物出發(fā)，建立起一個稠合的咪唑環(huán)；另一類是以咪唑衍生物為原料，環(huán)合起一個稠合的嘧啶環(huán)；從形式上看，這兩條合成路線均是縮合一個一碳化合物而成稠環(huán)，只不過所縮合的位置不同而形成區(qū)別，前法是C-8位，后法是C-2位。目前九十五頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點1)嘧啶衍生物為原料合成嘌呤

a.Traube合成法該法是最常用的方法，起源于Traube的鳥嘌呤合成：Traube合成通式：一碳化合物通式目前九十六頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點一碳化合物是多種多樣，基本上分為三類：

（i）使合成得到的嘌呤8-位上無取代基的一碳化合物有：甲酸、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺/POCl3（Vilsmeier-Haack試劑）、原甲酸三乙酯（在乙酸酐存在時，易得所需的嘌呤），均三嗪和二硫甲酸；

（ii）使嘌呤8-有取代基的一碳化合物：一些酸酐，酰氯，酰氨，腈，二甲基酰胺/POCl3，以及除甲酸以外的其它羧酸；

（iii）其它一碳化合物，如尿素，硫脲，氯甲酸乙酯或CS2/吡啶，可用于制得8-氧-和8-硫-嘌呤衍生物；8-取代的氨基嘌呤衍生物可由溴化氰或甲氧羰基異硫氰酸酯等和4,5-二氨基嘧啶制得。目前九十七頁\總數(shù)一百零八頁\編于九點b.Todd合成法該法是Traube合成法的發(fā)展，其特點在于：在4,5-二氨基嘧啶的兩個氨基上，主要在一個氨基上引入取代基（供電性為主），以增強環(huán)合能力，達到可用較溫和的反應條件的目的，如下面的例子：

目前九十八頁\總數(shù)一百零八頁