從發(fā)病機(jī)制談D神經(jīng)保護(hù)策略

從發(fā)病機(jī)制談PD神經(jīng)保護(hù)策略

PD的發(fā)病機(jī)制、病理改變理想抗PD藥物—兼顧癥狀和保護(hù)治療臨床常用藥物的神經(jīng)保護(hù)作用帕金森病全程管理策略內(nèi)容PD的病因和發(fā)病機(jī)制3HindleJV.AgeandAgeing2010;39:156-161帕金森病的病理改變中腦黑質(zhì)致密部、藍(lán)斑神經(jīng)元色素脫失、黑質(zhì)色素變淡；黑質(zhì)神經(jīng)元減少≥50%時(shí)產(chǎn)生臨床表現(xiàn)；嗜伊紅包涵體—路易小體(主要成分為α-突觸核蛋白、泛素、蛋白酶體成分、熱休克蛋白等)；常分布于黑質(zhì)和藍(lán)斑區(qū)，此外還可見(jiàn)于基底節(jié)、皮質(zhì)、腦干、脊髓甚至交感神經(jīng)節(jié)、心神經(jīng)叢等處膠質(zhì)細(xì)胞增生前運(yùn)動(dòng)障礙期：

stageI：(IX,X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核)嗅覺(jué)；

stageII：(延髓)睡眠，頭痛，運(yùn)動(dòng)減少，情感；

stageIII：(橋腦被蓋)體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼；運(yùn)動(dòng)障礙期：

(致密部)

stageIV：四主癥；

運(yùn)動(dòng)－精神障礙期：

stageV：(新皮層)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞；

stageVI：(新皮層)錯(cuò)亂，視幻覺(jué)，癡呆，精神癥狀Braak病理分期及與臨床癥狀關(guān)系NEUROLOGY2007;68:948–952PD的發(fā)病機(jī)制、病理及生化改變理想抗PD藥物—兼顧癥狀和保護(hù)治療臨床常用藥物的神經(jīng)保護(hù)作用帕金森病全程管理策略內(nèi)容引發(fā)的思考-更有效的PD治療藥物癥狀治療平衡神經(jīng)遞質(zhì)DA和Ach的水平保護(hù)治療保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元兼

顧兼顧癥狀及神經(jīng)保護(hù)治療，

更有效延緩PD進(jìn)展時(shí)間功能阻止/減緩進(jìn)展修復(fù)/再生緩解癥狀疾病進(jìn)展權(quán)威指南：PD治療推薦保護(hù)性治療目的是延緩疾病發(fā)展，改善患者癥狀PD一旦被診斷即予以保護(hù)性治療(MAO-B抑制劑)癥狀性治療早期若病情未影響患者生活和工作，可暫緩給予癥狀性治療疾病影響患者的日常生活和工作，則應(yīng)開(kāi)始癥狀性治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組ChinJNeurol2009(42):352-355什么是神經(jīng)保護(hù)？可以延緩、預(yù)防、阻斷神經(jīng)元丟失或功能障礙，達(dá)到改善病人功能和生活質(zhì)量的藥物可以明確地干預(yù)神經(jīng)變性疾病的發(fā)生機(jī)制或病理過(guò)程

阻斷神經(jīng)元死亡，從而延緩、修飾或阻止疾病的進(jìn)展誰(shuí)適合神經(jīng)保護(hù)性治療？高危人群（或臨床前病人）可疑患者早期尚未治療的患者接受抗PD藥物治療的患者PD的發(fā)病機(jī)制、病理及生化改變理想抗PD藥物—兼顧癥狀和保護(hù)治療臨床常用藥物的神經(jīng)保護(hù)作用帕金森病全程管理策略內(nèi)容抗膽堿能藥DR激動(dòng)劑金剛烷胺MAO-B抑制劑復(fù)方左旋多巴COMT抑制劑多巴胺代謝及藥物治療左旋多巴左旋多巴DDC多巴胺SVMAO-A金剛烷胺DATDR多巴胺COMTMAO-BMAO-B抑制劑部分COMT抑制劑DR激動(dòng)劑高香草酸（HAT）D2D1COMTDDC多巴胺3-0-MDCOMT抑制劑復(fù)方左旋多巴血腦屏障MoussaBHYoudiumandPeterFR.Neurology2004;63(s2):S32-3514OlanowCW,etal.AnnNeurol2008;64(suppl):S101-110包括：MAO-B抑制劑、輔酶Q10、受體激動(dòng)劑和左旋多巴。臨床具有保護(hù)性療效的藥物司來(lái)吉蘭的多重神經(jīng)保護(hù)機(jī)制OlanowCW,etal.Neurology.2009;72(Suppl4):S1-S136.TakahataK,et.JNeuralTransm,2006;113(2):151-8EbadiM,etal.JNeurosciRes,2002;67(3):285-9MytilineouC,etal.JNeurochem,1997;68(1):33-9

BragaCA,etal..JMolBiol,2011;405(1):254-73MagyarK,etal.Neurotoxicology,2004;25:233-42GoverdhanP,etal.IntJAlzheimersDis,2012;974013K詳Ta逝ka惱ha秋ta貢et柔a粗l持J蹈N職eu遺ra杜l節(jié)Tr斷an鍵sm終(2亞00鞭6)辮11府3:蒜1航51輪-1牲58司來(lái)氏吉蘭煉的抗練氧化雅作用25周小訂鼠，搬用司文來(lái)吉侮蘭或習(xí)生理撇鹽水2姿mg鳴/k互g皮下非注射3周。遮觀察索司來(lái)村吉蘭拌對(duì)過(guò)伶氧化齒氫酶敬（CA門T）和SO踐D2活性登的影漂響。紋狀喇體氧粒化氫蛙酶CA糠T和SO逼D2活性據(jù)顯著澆高于撓對(duì)照耕組，款表明司來(lái)鎮(zhèn)吉蘭碌的抗氧祖化作刪用顯滅著*P<犬0.遍05*P<伶0.印05Ka記lm萬(wàn)an昏M霜,e虛t秘al參.張Ne俱ur網(wǎng)o剪To悼xi招co糕lo好gy萬(wàn)2罵00暢4；25：23鬧3-終24棚2凋亡損指數(shù)=凋亡劑細(xì)胞占占對(duì)蜘照組君細(xì)胞哥數(shù)的增百分鏡比；D：司樂(lè)來(lái)吉?jiǎng)盘m低濃圍度司銀來(lái)吉摸蘭具榜有抗鋼凋亡反作用A2買05辛8人黑崇色素胸瘤細(xì)勞胞，這去血斃清誘幻玉導(dǎo)凋參亡，滿加入資不同息濃度裁的se括l，觀辜察se恰l對(duì)凋男亡的膀影響Mol/L司來(lái)霜吉蘭馳延遲α-s襯yn聚集陣成核綿階段A3澇0P林(1示40μM)協(xié)3談7℃孵算育，嘉攪拌鞏（18的5r恥pm），嬌予以粘如上賠四種伸處理撕，用硫崖磺素烘染色月研究饞蛋白貍聚集礦情況盲。司來(lái)耽吉蘭湯延遲α-s右yn聚集乓成核與階段Br殿ag燈a啊C.棉A,賄e圣t冠al蹄.磁JM些B而20船11責(zé);4柿05喬:2偶54世-7消3.5%seeds（小纖維片段）無(wú)sel200μMsel+5%seeds（小纖維片段）200μMsel司來(lái)候吉蘭縱（20冰0μM)抑制sy江n的聚搜集，葵并且攔推遲堂成核悲階段邀至第5天司來(lái)冶吉蘭政降低蹈凝集覆蛋白爪毒性E1臥4小鼠煌中腦慮神經(jīng)驅(qū)細(xì)胞債培養(yǎng)炊液中波加10μM凝集翠蛋白盡，不眠加（起左側(cè)期）或匪加（兆右側(cè)劈燕）20保0μM司來(lái)敢吉蘭綠-抗β微管爆蛋白II黃I抗體缺；紅穩(wěn)：突笛觸素?cái)[抗體即；藍(lán)表：DA落PI染色Br酒ag秤a晨C.猛A,爬e茅t士al拼.訪JM之B鑄20均11鋒;4畏05競(jìng):2題54腎-7置3.司來(lái)鋼吉蘭票顯著站增加蘆神經(jīng)滅突長(zhǎng)妙度E1烘4深Wi弟st搞er小鼠美中腦燭原代恨神經(jīng)赤元，勸用不寒同濃賠度的支司來(lái)精吉蘭軌和BD歲NF處理盟，觀舟察對(duì)孫神經(jīng)命突總積長(zhǎng)度賣和平嗚均長(zhǎng)弄度的隨影響Ko撇nt少ka洽ne轟n諸O,振e土t泳al所.滴Br乎ai捷n予Re立s.禾1偽99銀9;樸82棗9(練1-景2)揭:1拼90刮-2辯.司來(lái)齒吉蘭萬(wàn)顯著糞增加堅(jiān)神經(jīng)竟突總線長(zhǎng)度沸和平崗均長(zhǎng)統(tǒng)度*P<巴0.稈01檢,$P<尺0.串05波v佳s.對(duì)照另；#P<互0.傷01防vs由.B親DN腿F神經(jīng)突總長(zhǎng)度/（對(duì)照組的百分比，%）神經(jīng)突平均長(zhǎng)度/（對(duì)照組的百分比，%）司來(lái)獎(jiǎng)吉蘭青抑制諷毒性扭物質(zhì)都的神騙經(jīng)毒偏性毒性物質(zhì)神經(jīng)元選擇性MPTP多巴胺能6-OHDA多巴胺能β-咔啉多巴胺能DSP-4腎上腺素能5,6-二羥色胺血清素能AF64A擬膽堿能司來(lái)光吉蘭丙預(yù)先率給藥紗：保護(hù)多巴胺璃能神碎經(jīng)元免受MP均TP，6-秘OH臥DA或β-咔啉毒性仇；保護(hù)腎上碎腺素檢能神謊經(jīng)元免受DS電P-偷4毒性增；保護(hù)血清柏素能喬神經(jīng)拆元免受5,稼6-二羥椒色胺蠢毒性移；保護(hù)擬膽圣堿能桑神經(jīng)除元免受AF狹64惹A毒性秒。Eb按ad壞i遷M,渡e譯t枝al貧.恩J麗Ne座ur轉(zhuǎn)os超ci歪R差es燃2裙00反2凡;6卻7(侄3)櫻:2付85護(hù)-9滾.ABCGo崗ve送rd退ha端n率P淋e狡t流al痛.倚In屯t柜J排Al護(hù)zh絮ei板me傻rs己D闊is幕.撿20彈12句;2尊01扛2:拆97遼40樹(shù)13輪.售Ep莫ub言2羨01駁2供Ma冤r芒22雄性Sw意is跪s小鼠違，20丘-2該5g，分競(jìng)別予商以：賦形群劑（陽(yáng)圖A，對(duì)概照組)東莨雅菪堿(1跳.4僚m集g/鐮kg踏)辟i.招p.（圖B，疾脈病組陪）Se藥l厭(0久.4郊9m黨g/厲kg采)盈p.扇o.掃+東莨傍菪堿(1桌.4巷m制g/廁kg紙)壤i.躲p.（圖C，se腦l組）連續(xù)9天。司來(lái)槍吉蘭纏減少赴神經(jīng)訴細(xì)胞蓮變性組織健病理?xiàng)椊Y(jié)果憶顯示昂：疾伍病組薄變性煉細(xì)胞日顯著救多于夕其他綱組，司來(lái)樹(shù)吉蘭尚組接份近正膜常對(duì)射照組聯(lián)用周，減舅少路溫易小秋體形扒成，延緩蓮黑質(zhì)遠(yuǎn)神經(jīng)早元死訓(xùn)亡選取徐腦庫(kù)墓中原甩發(fā)性喘晚期PD患者池右側(cè)呀中腦（上丘退腦和紗紅核芽水平）病理呼切片唇，分苦為左胸旋多捉巴組漿和左愛(ài)旋多種巴聯(lián)惡合司敢來(lái)吉蜜蘭組卻，兩仍組在稍年齡腹、病芳程、厚左旋展多巴吧治療牲時(shí)間鬧及末次CU禍RS評(píng)分味無(wú)顯費(fèi)著差搏異；謊比較僅兩組盛間黑螺質(zhì)內(nèi)標(biāo)側(cè)區(qū)圾神經(jīng)槍元數(shù)智和單課個(gè)神喬經(jīng)元折中路歪易小怨體數(shù)向的差煩異。司來(lái)應(yīng)吉蘭國(guó)聯(lián)合類左旋補(bǔ)多巴厭可減宿少路凳易小啞體形得成，辟延緩攻黑質(zhì)依神經(jīng)床元死定亡。Ri安nn極e跪JO依,籮et粒a稈l.幻玉N池eu賣ro抽lo班gy配1宅99讓1;燒41概(6換):卡85胃9-索61府.診斷姐后即松用，賞延遲攀左旋姥多巴豬治療咪多膛吡?組需稈加用胡左旋鞭多巴疫中位樓時(shí)間勸為12靠.7個(gè)月遼（對(duì)忍照組刺為8.材6個(gè)月扎）P?革lh惜ag壤en覆S制,e沿t壘al偷.乎Ne插ur磁ol歐og心y.休1撇99陡8傅A(chǔ)u屬g;紹51壺(2畫):愈52催0-到5隨機(jī)兼、雙續(xù)盲、話安慰使劑對(duì)反照研擠究入組15隱7例新偵診斷槽帕金虹森患貼者，熱隨機(jī)朝給予鋒咪多由吡?10瀉mg培/d或安露慰劑立單藥相治療疊，隨薪后在畝治療根過(guò)程蓬中按銳臨床愧需要臥加用國(guó)左旋駛多巴異，直挎至患錯(cuò)者需期要加鄉(xiāng)豐入其東他抗姨帕金劃森藥屋物治允療。變比較勢(shì)兩組使累積圾不加編藥的往比率幣。8.612.7診斷布后即奶用守，左意旋多殼巴劑別用量琴顯著影減少隨機(jī)票、雙頑盲、腰安慰猾劑平膨行對(duì)遵照研頓究入選52例PD患者臥，隨貴機(jī)給攀予咪拳多吡?10湯mg益/d，或首安慰嶺劑治斗療，懼兩組范均在但隨后悼治療杰過(guò)程夸中按叔臨床蹤蝶需要疫加用該左旋殃多巴。My同ll存yl定?榆VV塔,閉et掙a蹦l.碎A煤ct需a皂Ne姑ur遮ol犁S蜻ca厘nd職.踩19者97懂;9益5(眠4)懷:2擊11涉-81m鑄g咪多鋼吡?=1紡0m硬g左旋撞多巴早加登用咪乓多吡?，H-月Y分級(jí)怖進(jìn)展方更慢開(kāi)放骨性、乞?qū)φ辗暄芯咳虢M69稻1例左魯旋多碰巴治灘療PD患者句，治侄療組教在5年加拿用司菠來(lái)吉侍蘭平頁(yè)均5.董29椒mg它/d，對(duì)翠照組弄在10年后酸加用棕，比濕較早殺期加追用司量來(lái)吉瘋蘭和首延遲絮用藥添組間握療效閣的差逐異。Mi右zu箏no婚Y耀e錦t失al房誠(chéng).易Cl采in警N喂eu就ro薦ph裂a(bǔ)r善m.潔20鳥10具;3稠3(社1)范:1恩-4打.用藥超3年，落顯著顏降低H&嘆Y進(jìn)展修風(fēng)險(xiǎn)回顧特性隊(duì)貞列研潤(rùn)究虛（Co被x回歸壘分析--單變足量和池多變諷量分嗎析）回顧琴分析繳帕金蚊森病臂患者模數(shù)據(jù)(n緒=6屋87敞)，評(píng)詞估左買旋多愁巴、DR激動(dòng)獅劑、監(jiān)咪多酒吡?及CO抹MT抑制燦劑是領(lǐng)否可耍以延濃緩H&設(shè)Y分級(jí)狼進(jìn)展。Zh路ao鵲Y石J競(jìng)et猛a溝l.永P鋪ar怒ki畫ns戰(zhàn)on假is喊m盞Re姐la啄t浪Di軋so遮rd槍.發(fā)20獸11綠;1固7(洽3)匪:1柏94訪-7吵.多巴邁胺受巾體激懷動(dòng)劑動(dòng)物飼實(shí)驗(yàn)喊發(fā)現(xiàn)車受體溜激動(dòng)刑劑可唯能有蔽神經(jīng)降保護(hù)爪作用:通過(guò)PI3K/換AK孔T通道債，阻受止細(xì)療胞凋怎亡1減輕圾氧化氣應(yīng)激姥的毒蠢性21.摔Ii影sa莊M趕,堅(jiān)et伯a(chǎn)喊l(fā).膽B(tài)錯(cuò)ra邀in透R籃es伶19旱99精;8夾38市:5丑1-磨592.Pa霞rk痕in陸so者n艇St詢ud劫y悄Gr赴ou搖p.JA機(jī)MA豬2交00墻0;陷28味4:順19羞31示–1責(zé)93吉8.29CA綁LM播-P尋D研究多中讓心的塘隨機(jī)啟、雙痰盲、希對(duì)照炮研究缸，分罩為Pr推am脫ip涼ex配ol唱e,修0毒.5芝m攏g展ti摧d（N=虜15膀1)和Ca銅rb先id波op虧a/何L-糖Do振pa卷,判25她/1灑00背m旨g巡壽ti橡d組(N閥=1鞋50益),從第11周開(kāi)樸始至23憐.5個(gè)月肝，對(duì)竊出現(xiàn)懼功能蹄障礙傲或者幕功能魯障礙羅不能超控制疊的患繭者添品加L-欲Do弊pa，比闖較兩淺種治雕療療斑效和伴運(yùn)動(dòng)桶并發(fā)牙癥發(fā)數(shù)生。Pa斤rk瞧in發(fā)so編n助St齒ud快y森Gr睡ou蹤蝶p.解JA覺(jué)MA胳2浸00奔0;唯18拉;2冊(cè)84腰(1輝5)朵:1根93赤1-雀8.UP澤DR梁S評(píng)分草和生躍活質(zhì)型量評(píng)逢分，L-矛Do苦pa明顯聽(tīng)優(yōu)于Pr僅am好ip盾ex刷ol冰e生活紋質(zhì)量覺(jué)評(píng)分UP罪DR炒S評(píng)分PramipexoleL-DopaP<0.001454035302520151050平均020406080100周Pr席am訂ip襪ex贊ol法eL-悅Do拔pa210-1自基斯線的膨平均搞變化1026527810衫2周P=摟0.輝00的630Pa卻rk才in嚇so促n說(shuō)St香ud張y陡Gr紡ou凝p.鈔JA徐MA倉(cāng)2留00砍0；18稠;2愧84襲(1跪5)霸:1構(gòu)93班1-朽8.CA浸LM相-P艱D研究-運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