兒童內(nèi)分泌疾病及遺傳代謝病的規(guī)范化診療常規(guī)-生長(zhǎng)激素缺乏癥的診療

生長(zhǎng)激素缺乏癥生長(zhǎng)激素缺乏癥(GHD)是由于腺垂體分泌的生長(zhǎng)激素不足導(dǎo)致小兒生長(zhǎng)緩慢，使其身高低于同年齡、同性別、同地區(qū)正常健康兒童平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差而產(chǎn)生的內(nèi)分泌疾病。一、病因及分類(lèi) (一)病因生長(zhǎng)激素缺乏癥是由于人生長(zhǎng)激素(hGH)分泌不足，其原因如下。1．患兒下丘腦、垂體無(wú)明顯病灶，但生長(zhǎng)激素(GH)分泌功能不足，其原因不明。其中因神經(jīng)遞質(zhì)－神經(jīng)激素功能途徑的缺陷，導(dǎo)致生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRG)分泌不足而致的身材矮小者稱為生長(zhǎng)激素神經(jīng)分泌功能障礙(GHND)。由于下丘腦功能缺陷所造成的GHD遠(yuǎn)較垂體功能不足導(dǎo)致者為多。有5％左右的GHD患兒由遺傳因素造成，稱為遺傳性生長(zhǎng)激素缺乏(HGHD)，是較罕見(jiàn)的遺傳性疾病。2．GHD可繼發(fā)于下丘腦、垂體或其他顱內(nèi)腫瘤、感染、細(xì)胞浸潤(rùn)、放射性損傷和頭顱創(chuàng)傷等，其中產(chǎn)傷是國(guó)內(nèi)GHD的最主要的病因。此外，垂體的發(fā)育異常，如不發(fā)育、發(fā)育不良或空蝶鞍(其中有些伴有視中隔發(fā)育不全)、唇裂，腭裂等畸形，均可引起生長(zhǎng)激素合成和分泌障礙。3．體質(zhì)性青春期生長(zhǎng)延遲、社會(huì)心理性生長(zhǎng)抑制、原發(fā)性甲狀腺功能減退等均可造成暫時(shí)性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原發(fā)疾病治療后即可恢復(fù)正常。 (二)分類(lèi)生長(zhǎng)激素缺乏癥分為先天性、繼發(fā)性和暫時(shí)性三類(lèi)。1．先天性(遺傳性)生長(zhǎng)激素缺乏癥Ⅰ型為常染色體隱性遺傳，Ⅱ型為常染色體顯性遺傳，Ⅲ型為X連鎖遺傳，Laron綜合征為缺乏生長(zhǎng)激素受體或受體后缺陷，血清生長(zhǎng)激素水平正常，血胰島素樣生長(zhǎng)因子－1降低。2．繼發(fā)性(獲得性)生長(zhǎng)激素缺乏癥由于產(chǎn)傷、新生兒窒息、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染、放射性損傷、創(chuàng)傷等引起生長(zhǎng)激素缺乏癥稱為繼發(fā)性(獲得性)生長(zhǎng)激素缺乏癥。3．暫時(shí)性生長(zhǎng)激素缺乏癥包括體質(zhì)性青春期生長(zhǎng)延遲、社會(huì)心理性生長(zhǎng)抑制。二、診斷要點(diǎn) (1)出生時(shí)身長(zhǎng)和體重正常。少數(shù)患兒曾有臀位產(chǎn)、產(chǎn)鉗助產(chǎn)致生后窒息等病史。 (2)一般在1歲后開(kāi)始出現(xiàn)生長(zhǎng)減慢，生長(zhǎng)增長(zhǎng)速度3歲及以下兒童每年小于7cm，3~12歲每年小于4cm，12歲以上每年小于 (3)一般智力正常，與年齡相稱，排除其他疾病影響。 (4)面容幼稚，娃娃臉；腹部皮下脂肪豐滿。 (5)男孩多數(shù)有青春期發(fā)育延遲或小陰莖、小睪丸。 (6)牙齒萌出及換牙延遲。 (7)身長(zhǎng)低于同年齡、同性別、同地區(qū)正常小兒平均身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(2SD)，或在生長(zhǎng)曲線第三百分位以下。 (1)生長(zhǎng)激素刺激試驗(yàn)：由于激素的釋放呈脈沖性，其正常值僅為0~3μg／L，故不能依靠此值作出診斷，必須進(jìn)行兩種藥物刺激試驗(yàn)，根據(jù)生長(zhǎng)激素峰值判斷：分泌峰值小于5μg／L確診為完全性生長(zhǎng)激素缺乏癥；分泌峰值5~10μg／L則為部分缺乏。 (2)血清胰島素樣生長(zhǎng)因子－1(IGF－1)及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白－3(IGFBP－3)濃度常降低。 (3)GH刺激試驗(yàn)示GH部分或完全缺乏。 (4)血清甲狀腺激素(T4、T3)及促甲狀腺素、腎上腺及性腺激素的測(cè)定，用以判斷有無(wú)垂體功能減退。 (5)X線檢查骨化中心出現(xiàn)延遲、骨齡較實(shí)際年齡落后2年以上。 (6)染色體檢查，排除先天性卵巢發(fā)育不全(Turner綜合征)。三、鑒別要點(diǎn)1．先天性卵巢發(fā)育不全(Turner綜合征)女孩身材矮小時(shí)應(yīng)考慮此病。Turner綜合征的臨床特點(diǎn)為：身材矮小、第二性征不發(fā)不難區(qū)別，但嵌合型或等臂染色體所致者因癥狀不典型，應(yīng)進(jìn)行染色體核型分析以鑒別。2．骨骼發(fā)育障礙各種骨、軟骨發(fā)育不全等，均有特殊的面容和體態(tài)，骨骼X線片檢查可以鑒別。3．家族性矮身材父母身高均矮，小兒身高常在第三百分位數(shù)左右，但其年生長(zhǎng)速度大于每年4cm，骨齡和年齡相稱，智能和性發(fā)育正常。四、規(guī)范化治療1．體育鍛煉可加強(qiáng)機(jī)體新陳代謝過(guò)程，加速血液循環(huán)，促進(jìn)生長(zhǎng)激素分泌，加快骨組織生長(zhǎng)，從而有益于人體長(zhǎng)高。鼓勵(lì)孩子蹦蹦跳跳是促進(jìn)長(zhǎng)身體的積極因素，能使身高的生理效應(yīng)得到最大限度發(fā)揮。2．病因治療對(duì)繼發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏癥給予病因治療，并給予對(duì)癥處理。3．藥物替代治療補(bǔ)充生長(zhǎng)激素、促生長(zhǎng)激素釋放激素等藥物行替代療法。 (rhGH)：每日0．1U／kg，于臨睡前1小時(shí)皮下注射，每周6次，治療至骨骺完全融合為止。治療年齡越越好。用藥第1年，年增長(zhǎng)可達(dá)10cm以上，之后生長(zhǎng)速度逐漸下降。 (2)促生長(zhǎng)激素釋放激素：用于下丘腦功能缺陷、GHRH釋放不足的患者，但對(duì)垂體性生長(zhǎng)激素缺乏者無(wú)效。一般每日用量8~30μg／kg，每天分早晚1次皮下注射或24小時(shí)皮下微泵連續(xù)注射。4．性激素對(duì)伴有性激素不足如小陰莖患兒、體質(zhì)性青春期生長(zhǎng)延遲患兒，骨齡落后于實(shí)際年齡3歲以上者使用。歲，或骨齡達(dá)12歲時(shí)可短時(shí)期應(yīng)用性激素3~4個(gè)月，促使第二性征發(fā)育。男孩用長(zhǎng)效庚酸睪酮，每次25止。女孩用炔雌醇，每日1~2mg，口服，或結(jié)合雌激素(妊馬雌酮)，自每日0．3mg起酌情增加劑量。用藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)骨齡，以防骨齡過(guò)快成熟而有損最終身高。五、轉(zhuǎn)院標(biāo)準(zhǔn)患者高度懷疑生長(zhǎng)激素缺乏癥，須轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院，進(jìn)行生長(zhǎng)激素刺激試驗(yàn)、血GH的24小時(shí)分泌譜測(cè)定、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF－1)的測(cè)定及其他內(nèi)分泌檢查等確診。六、預(yù)后評(píng)估1．若本病不能及時(shí)診斷和治療，將會(huì)導(dǎo)致成年后身材顯著矮小、心血管疾病發(fā)生率升高，而且有相當(dāng)多病例伴有性腺發(fā)育不良、中樞性甲狀腺功能低下、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)缺乏癥。因此，不能得到醫(yī)治的生長(zhǎng)激素缺乏癥將會(huì)嚴(yán)重地影響今后的工作、學(xué)習(xí)、婚姻、心理和生活