PDE5抑制劑藥理特性分析

PDE5抑制劑藥理特性分析CIA-3-20120801-250目前一頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點內(nèi)容提要PDE概述PDE-5抑制劑的歷史三種PDE-5抑制劑的臨床藥理學(xué)特性目前二頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點PDE概述1958年磷酸二酯酶(PDE)被發(fā)現(xiàn)CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.

EarlW.Sutherland,Jr.1915.11.19–1974.3.9美國藥理及生化學(xué)家在Cori實驗室工作期間發(fā)現(xiàn)了磷酸二酯酶(PDE),證實了PDEs可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP的濃度目前三頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點PDE的生物作用細(xì)胞內(nèi)cGMP是獨(dú)立的信使分子，參與多種功能的調(diào)節(jié)PDE參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cGMP的水平cGMP由鳥苷酸環(huán)化酶(GC)催化GTP生成，NO是GC的激活劑cGMP的水解是由PDE催化完成的抑制PDE可使cGMP水解減少，細(xì)胞內(nèi)cGMP水平升高HaoShunzu,elThechemistryoflive2000,20(1)5-7cGMP目前四頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點PDEs家族的分型CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.種類組織分布抑制劑PDE1心,腦,肺長春西汀PDE2腦，腎上腺皮質(zhì)，肝，嗅覺神經(jīng)元

PDE3平滑肌，血小板，心肌，肝氨力農(nóng)，米力農(nóng)PDE4腦，免疫炎癥細(xì)胞,氣管平滑肌咯利普蘭

PDE5哺乳動物陰莖海綿體主要的PDE他達(dá)拉非，西地那非，伐地那非PDE6視網(wǎng)膜（視桿,視椎細(xì)胞）PDE7骨骼肌,T淋巴細(xì)胞

PDE8睪丸，卵巢，胃腸道

PDE9腦組織，小腸，脾

PDE10腦，睪丸,甲狀腺PDE11心，肝，骨骼肌和前列腺目前五頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點PDE抑制劑的分型CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.非選擇性PDE抑制劑：咖啡因，氨茶堿，罌粟堿，IBMX，副黃嘌呤，己酮可可堿，可可堿，茶堿選擇性PDE抑制劑：PDE1抑制劑：長春西汀PDE3抑制劑：氨力農(nóng),米力農(nóng)，依諾西酮，阿那格雷，西洛他唑PDE4抑制劑：松葉菊堿，咯利普蘭，異丁司特，吡拉米司特，木犀草素，屈他維林羅氟司特PDE5抑制劑：他達(dá)拉非，西地那非，伐地那非目前六頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點內(nèi)容提要PDE概述PDE-5抑制劑的歷史三種PDE-5抑制劑的臨床藥理學(xué)特性目前七頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點PDE-5抑制劑的作用機(jī)制cGMP特異性蛋白激酶內(nèi)皮細(xì)胞鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMPK+Ca2+降低Ca2+平滑肌細(xì)胞松弛陰莖勃起一氧化氮平滑肌細(xì)胞5'GMPPDE5海綿體神經(jīng)性刺激PDE5抑制劑FazioL,BrockG.CMAJ.2004;170(9):1429-37.目前八頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點NO研究獲1998年諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎RobertF.Furchgott1916.6.4

–2009.5.19紐約州立大學(xué)發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮血管在乙酰膽堿作用下能產(chǎn)生一種新的信使分子。這種分子作用于平滑肌細(xì)胞使之出現(xiàn)舒張。Furchgott將這種未知信使分子命名為內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子(EDRF)LouisIgnarro1941.5.31–加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)院與Furchgott合作，針對EDRF藥理用及其化學(xué)本質(zhì)進(jìn)行了一系列實驗，最終證實EDRF就是NOFeridMurad

1936.9.14–喬治華盛頓大學(xué)在1977年發(fā)現(xiàn)硝酸甘油是經(jīng)由釋放NO而使得血管平滑肌舒張的，NO可能是一種對血流具有調(diào)節(jié)作用的信使分子CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.目前九頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點首個PDE5抑制劑西地那非的誕生80年代初科學(xué)家提出抗心絞痛藥物的新的研發(fā)思路-阻斷磷酸二酯酶以提高cGMP水平以擴(kuò)張血管1989年5月合成UK-92,480(西地那非)1992年提出NO和cGMP介導(dǎo)勃起（IgnarroetalNEJM）.開始對ED進(jìn)行初步研究1993年，心絞痛研發(fā)計劃終止1995年勃起功能障礙(ED)；澳大利亞、美國和加拿大；III期臨床試驗1998年西地那非（VIAGRA）獲FDA批準(zhǔn)并在30余個國家獲得批準(zhǔn)目前十頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點目前臨床使用的PDE5抑制劑西地那非(萬艾可-輝瑞)

1998.3美國上市，2000.7中國上市

伐地那非(艾力達(dá)-拜耳)2003.8美國上市，2004.11中國上市他達(dá)拉非(希愛力-禮來)

2003.11美國上市，2005.4中國上市目前十一頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點內(nèi)容提要PDE概述PDE-5抑制劑的歷史三種PDE-5抑制劑的臨床藥理學(xué)特性目前十二頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點三種PDE5抑制劑的分子結(jié)構(gòu)他達(dá)拉非有著顯著不同于西地那非和伐地那非的獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)目前十三頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點設(shè)定三種抑制劑對PDE5亞型的選擇性為1，則其他亞型數(shù)值越小親和力越高三種PDE-5抑制劑的組織特異性比較P.J.WRIGHT.IntJClinPract,August2006,60,8,967–975視網(wǎng)膜西地那非伐地那非他達(dá)拉非目前十四頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點PDE6存在于視網(wǎng)膜的視錐、視桿細(xì)胞，西地那非和伐地那非對PDE6有高選擇性西地那非和伐地那非會產(chǎn)生藍(lán)綠視等副反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)治療劑量的西地那非色盲，光敏感和視模糊發(fā)生率約為3%，伐地那非約為2%他達(dá)拉非視覺不良反應(yīng)發(fā)生率<0.1%CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.亞型選擇性不同導(dǎo)致視覺不良反應(yīng)差異西地那非伐地那非他達(dá)拉非視覺不良反應(yīng)發(fā)生率0.20-0-0.05-0.10-0.15-0.25-0.30-3%2%<0.1%他達(dá)拉非對PDE11有高選擇性,PDE11的作用目前還不甚清楚目前十五頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點三種PDE-5抑制劑的藥代動力學(xué)KimotoY,etal.IntJUrol.2008;15(7):564-76.WespesE,etal.EurUrol.2006;49(5):806-15.參數(shù)西地那非100mg伐地那非20mg他達(dá)拉非20mg生物利用度（％）4115未確定血漿峰值濃度Cmax(ng/ml)56018.7378血漿濃度達(dá)峰時間Tmax(h)0.8312半衰期T1/2(h)3.73.3-3.917.5分布容積（l）10520863蛋白結(jié)合率(%)969594排泄比例（糞便/尿液）80/133372561/36目前十六頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點吸收速度決定了PDE-5抑制劑的起效時間三種PDE5抑制劑的吸收都很迅速起效時間相當(dāng)，均為30~60分鐘P.J.WRIGHT.IntJClinPract,August2006,60,8,967–975西地那非伐地那非他達(dá)拉非推薦服用時間（產(chǎn)品說明書）性嘗試前60分鐘性嘗試前25～60分鐘性嘗試前30分鐘最快起效時間約14m約10m約16m目前十七頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點P.J.WRIGHT.IntJClinPract,August2006,60,8,967–975Forgue,etal.BrJClinPharmacol.2005,61(3):280-8食物對三種PDE5抑制劑的影響西地那非血藥濃度伐地那非血藥濃度用藥后的時間(h)120050100150200250300350024487296144空腹

進(jìn)食他達(dá)拉非濃度

(μg/L)高脂飲食后服用西地那非和伐地那非，到達(dá)最高濃度時間延遲1小時，最高血漿濃度分別下降29%和47％他達(dá)拉非血藥濃度不受進(jìn)食影響目前十八頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點參數(shù)西地那非100

mg伐地那非20

mg他達(dá)拉非20

mg半衰期T1/2(h)2.6-3.73.917.5三種PDE-5抑制劑的作用時間KimotoY,etal.IntJUrol.2008;15(7):564-76.WespesE,etal.EurUrol.2006;49(5):806-15.他達(dá)拉非的半衰期為17.5h，其作用時間長達(dá)36小時，西地那非和伐地那非的作用時間為4-5h。他達(dá)拉非更長的作用時間窗使得時間壓力更小，性生活更自然目前十九頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點西地那非和伐地那非在>65歲患者中清除率明顯降低，游離血漿濃度比年輕健康志愿者分別升高40%和52％，通常都需要從最小劑量開始服用（西地那非25mg，伐地那非5mg）他達(dá)拉非對于>65歲患者沒有顯著的臨床差異,不需要調(diào)整劑量1、Forgue,etal.BrJClinPharmacol.2005,61(3):280-82、西地那非、伐地那非藥物說明書3、Prost,etal.JSexMed2008;5:2160–2169老年人的安全性目前二十頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點PDE-5抑制劑的常見不良反應(yīng)（>1%)西地那非伐地那非他達(dá)拉非頭痛面部潮紅頭痛面部潮紅頭痛消化不良頭暈消化不良頭暈消化不良惡心面部潮紅鼻充血頭暈鼻充血視覺異常鼻炎背痛，肌痛主要不良反應(yīng)類似，主要由血管擴(kuò)張效應(yīng)引起P.J.WRIGHT.

IntJClinPract,August2006,60,8,967–975目前二十一頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點PDE5抑制劑有潛在的擴(kuò)張血管效應(yīng)，可增加硝酸酯類藥的降壓作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普鈉或其他有機(jī)硝酸鹽藥物者禁用。

和α-受體阻滯劑合用需謹(jǐn)慎。與其他抗高血壓藥物（如鈣離子拮抗劑等）合用對于血壓無影響與CYP450抑制劑克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等藥物及柚子汁等同時使用，可增加血漿濃度和藥-時曲線下面積，宜酌減劑量CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.PDE-5抑制劑與藥物的相互作用目前二十二頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點成癮性/依賴性長期服用PDE5抑制劑不會產(chǎn)生成癮/依賴性成癮通常是指對于阿片類藥物的依賴性，停藥后會出現(xiàn)戒斷癥狀。PDE5抑制劑并非作用于中樞神經(jīng)的阿片類受體，因而不存在上癮的可能性。藥理學(xué)人民衛(wèi)生出版社目前二十三頁\總數(shù)二十六頁\編于十五點2002EAUED指南