PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)和聯(lián)合應(yīng)用藥學(xué)部

（優(yōu)選）PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)和聯(lián)合應(yīng)用x藥學(xué)部秦玉花目前一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)不同質(zhì)子泵抑制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)目前三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)PPI在臨床應(yīng)用中的問(wèn)題適應(yīng)癥穩(wěn)定性、溶媒代謝的個(gè)體差異藥物相互作用

目前四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)適應(yīng)癥

治療性用藥使用指征藥物相關(guān)性損害的預(yù)防應(yīng)激性潰瘍（SU）的預(yù)防目前五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)適應(yīng)癥—常見疾病治療性用藥指征胃食管反流病幽門螺旋桿菌感染消化性潰瘍非靜脈曲張性上消化道出血急性胰腺炎目前六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)適應(yīng)癥-藥物相關(guān)性損害預(yù)防抗血小板藥物非甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素目前七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)適應(yīng)癥--SU預(yù)防(美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì))具有下列一項(xiàng)高危因素：1.呼吸衰竭（機(jī)械通氣超過(guò)48小時(shí)）；2.凝血機(jī)制障礙；3.燒傷面積>35%；4.器官移植或部分肝切除；5.多發(fā)傷；6.腎功能不全或肝功能衰竭；7.脊髓損傷

目前八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)適應(yīng)癥--SU預(yù)防同時(shí)具有以下兩項(xiàng)以上危險(xiǎn)因素：1.敗血癥；2.監(jiān)護(hù)室住院時(shí)間>1周；3.潛血持續(xù)天數(shù)≥6天；4.應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素（劑量相當(dāng)于250mg/d以上氫化可的松=潑尼62.5mg/d=甲潑50mg/d=地塞米松9.375mg/d)（美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)）目前九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)適應(yīng)癥--SU預(yù)防(中華醫(yī)學(xué)會(huì)）1.高齡(年齡≥65歲);2.嚴(yán)重創(chuàng)傷(顱腦外傷、燒傷、胸、腹部復(fù)雜,困難大手術(shù)等);3.合并休克或持續(xù)低血壓;4.嚴(yán)重全身感染;5.并發(fā)MODS、機(jī)械通氣>3d;6.重度黃疸;7.合并凝血機(jī)制障礙;8.臟器移植術(shù)后;9.長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑與胃腸道外營(yíng)養(yǎng);10.1年內(nèi)有潰瘍病史;目前十頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)適應(yīng)癥-機(jī)械通氣目前十一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)

圍手術(shù)期SU藥物預(yù)防

術(shù)前預(yù)防時(shí)機(jī):對(duì)擬作重大手術(shù)的病人,估計(jì)術(shù)后有并發(fā)SU可能者,可在圍手術(shù)前一周內(nèi)應(yīng)用口服抑酸藥或抗酸藥,以提高胃內(nèi)pH值。療程：建議患者出血風(fēng)險(xiǎn)降低、術(shù)后可耐受腸道營(yíng)養(yǎng)、臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房為預(yù)防停藥時(shí)機(jī)。但對(duì)于存在高酸分泌情況（頭顱手術(shù)、嚴(yán)重?zé)齻┑幕颊?，則建議至能經(jīng)口進(jìn)食滿足所需營(yíng)養(yǎng)時(shí)停藥。目前十二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)適應(yīng)癥-化療止吐目前十三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前十四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)穩(wěn)定性--PPIs使用時(shí)，要有“堿”的保護(hù)酸性環(huán)境下極不穩(wěn)定口服：需要腸溶劑型，避免胃酸破壞注射劑：需要調(diào)高稀釋液的pH,以保證輸注中不降解目前十五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)PPIs溶媒選擇所有PPI都有水溶性差、對(duì)酸不穩(wěn)定的特點(diǎn)，常見的PPI注射劑中均含有調(diào)節(jié)pH的氫氧化鈉，以保證稀釋后溶液呈堿性。常用溶媒pH不同，影響稀釋后穩(wěn)定性

0.9%氯化鈉pH4.5-7.0(接近中性）5%葡萄糖pH3.2-6.5（偏酸）目前十六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)奧美拉唑稀釋后穩(wěn)定性欠佳，國(guó)產(chǎn)品牌稀釋后室溫放置不超過(guò)4h目前十七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)注：潘妥洛克?注射液穩(wěn)定性較好，可用生理鹽水、5%GS或10%GS稀釋目前十八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前十九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)配制問(wèn)題稀釋后保存時(shí)間：稀釋后可室溫保存，但應(yīng)避光，同時(shí)應(yīng)注意稀釋后的保存時(shí)間不同。奧美拉唑(國(guó)產(chǎn)品牌)4h，奧美拉唑(洛賽克)12h，泮托拉唑(國(guó)產(chǎn)品牌)4h，泮托拉唑（潘妥洛克）12h，蘭索拉唑24h(為國(guó)外數(shù)據(jù)溶于生理鹽水中，國(guó)內(nèi)未提供該項(xiàng)數(shù)據(jù))，埃索美拉唑12h目前二十頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前二十一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前二十二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)通用名商品名用法溶媒品種溶媒量(ml)配制后保存時(shí)間奧美拉唑奧克靜脈推注專用溶媒10＜2h奧美拉唑奧西康、二葉寧?kù)o脈滴注生理鹽水100＜4h5%葡萄糖100＜4h奧美拉唑洛賽克靜脈滴注生理鹽水100-＜12h5%葡萄糖100-＜6h埃索美拉唑耐信靜脈推注生理鹽水5＜12h靜脈滴注生理鹽水100＜12h泮托拉唑鈉泮立蘇靜脈滴注生理鹽水100-250＜4h泮托拉唑鈉韋迪靜脈滴注生理鹽水100-泮托拉唑鈉古密欣靜脈滴注生理鹽水100-250＜4h泮托拉唑鈉潘妥洛克靜脈推注生理鹽水10＜12h靜脈滴注生理鹽水或5%葡萄糖100＜12h蘭索拉唑悅康、蘭川、奧維加靜脈滴注生理鹽水100（應(yīng)使用孔徑為1.2um的過(guò)濾器）-我院質(zhì)子泵抑制劑用藥說(shuō)明對(duì)比目前二十三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)最好用生理鹽水100ml稀釋，配制后4h內(nèi)使用。目前二十四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)代謝酶的個(gè)體差異目前二十五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前二十六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前二十七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前二十八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前二十九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)奧美拉唑血濃度顯著受CYP2C19基因多態(tài)性影響Pharmacogenomics2007;8:1199–1210EEE目前三十頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前三十一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)PPIs又是2C19的抑制劑且能力各異

PPIsalsomaycompetitivelyinhibitCYP2C19metabolism.Invitrotestingofamodelsubstrateshowedthatlansoprazoleandomeprazolewerethemostpotentinhibitors,whereaspantoprazoleandrabeprazoleweretheleastpotent。

AmJGastroenterol2010;105:34–41

32抑制能力依次是奧美拉唑>蘭索拉唑>埃索拉唑>潘托拉唑≈雷貝拉唑!目前三十二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前三十三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前三十四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)PPI與臨床常用的藥物相互作用WedemeyerRS,etal.DrugSaf.2014;37(4):201-11.無(wú)相互作用有相互作用矛盾的結(jié)果？—無(wú)數(shù)據(jù)或未檢索到相關(guān)數(shù)據(jù)??藥物抗酸劑安替比林咖啡因卡馬西平口服避孕藥環(huán)孢素西那卡塞克拉霉素氯吡格雷地西泮雙氯芬酸地高辛乙醇格列本脲左旋甲狀腺素美托洛爾萘普生硝苯地平苯丙香豆素苯妥英吡羅昔康他克莫司茶堿華法林硼替佐米環(huán)丙沙星西酞普蘭依曲韋林吉米沙星伊伐布雷定泮托拉唑????????????????????????——————奧美拉唑??？?—？—??????——??????—????????埃索美拉唑————————??—————————?———?——————雷貝拉唑?————————?—?———————?—???——————35目前三十五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前三十六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)臨床中遇到的問(wèn)題

1.PPI可否與H2RA同用?

2.PPI可否與黏膜保護(hù)劑同用嗎？

3.吞咽困難患者如何使用口服PPI？

4.PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù)對(duì)藥效的影響目前三十七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)1.PPI可與H2RA合用嗎？目前三十八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)泌酸過(guò)程與PPI、H2RA的作用環(huán)節(jié)PPIsH2RAPPI與H2RA不宜同時(shí)用!目前三十九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)服用抗酸藥一小時(shí)以上再服PPI,不影響后者的療效。EurJDrugMetabolPharmacokin1991;16:315.目前四十頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)關(guān)于“夜間酸突破”臨床及研究發(fā)現(xiàn)，服用PPI后，夜間會(huì)有超過(guò)1h的時(shí)間胃內(nèi)PH＜4.0，稱為“夜間酸突破”現(xiàn)象（NAB）。目前四十一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)關(guān)于“夜間酸突破”目前四十二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)關(guān)于“夜間酸突破”研究顯示，在奧美拉唑治療失敗的GERD患者中有75%存在NAB.其夜間PH＞4的時(shí)間僅占51%，而睡前加服H2RA可提高到96%.可能跟奧美拉唑的代謝、基因多態(tài)性也有一定關(guān)系，強(qiáng)代謝型的患者發(fā)生的比率較高睡前加服H2受體阻滯劑，可使NAB發(fā)生率降低。嚴(yán)厚文.奧美拉唑的臨床合理應(yīng)用.中國(guó)醫(yī)刊，2004,39(9):47-48目前四十三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)2.PPI可與黏膜保護(hù)劑同用嗎？質(zhì)子泵抑制劑不宜與鉍劑或鋁劑合用。鉍劑或鋁劑需要在胃酸的作用下，以鹽的形式沉積于胃黏膜，保護(hù)潰瘍面，應(yīng)錯(cuò)開服藥時(shí)間。目前四十四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)3.有吞咽困難的患者，

各種口服PPI如何應(yīng)用？目前四十五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)2001年,Astrazeneca公司推出了奧美拉唑的新劑型MUPS,它是由1000多個(gè)腸溶微囊壓制成的片劑,在胃內(nèi)崩解,腸內(nèi)吸收,使給藥的可靠性有了很大的提高;腸溶微囊的顆粒小、穩(wěn)定性好,可制成混懸液飲服或通過(guò)鼻飼給藥,使給藥的靈活性也有很大提高。目前四十六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)哪些口服PPI可否制成混懸液飲服?洛賽克（奧美拉唑）和耐信（埃索美拉唑）可以飲服。而Pant（泮托）和Rab（雷貝）等單一腸溶制劑不可裂解用藥。目前四十七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)配制鼻飼混懸液注意事項(xiàng)可將其分散于水或微酸液體中(如果汁)分散液必須在30分鐘內(nèi)服用，微丸決不應(yīng)被嚼碎或壓破。通過(guò)胃管給藥：1.將片劑放入合適的注射器，并加入約25ml水及5ml空氣。有時(shí)需要50ml水，以防止管子被微丸堵塞。2.立即振搖注射器約2分鐘使片劑溶解。3.使注射器尖端朝上，檢查尖端未被堵塞。4.將注射器插入管，并保持此位置。5.振搖注射器，使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射后翻轉(zhuǎn)注射器并振搖。(注射器必須保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。6.使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10ml，重復(fù)此步驟，直到注射器中無(wú)液體。7.如需要洗下注射器剩余的殘留物，重復(fù)步驟。目前四十八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)4.PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù)

對(duì)藥效有影響嗎？目前四十九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)4.PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù)研究表明，用藥時(shí)間對(duì)其持續(xù)抑酸有顯著影響:晨起服用奧美拉唑(20mg)，胃內(nèi)PH＞3的持續(xù)時(shí)間約為14h;夜間服用同樣劑量的奧美拉唑胃內(nèi)PH達(dá)到同樣水平的時(shí)間只持續(xù)9h。目前五十頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)4.PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù)因?yàn)橘|(zhì)子泵再生主要在夜間完成，處于更新階段的質(zhì)子泵中激活的數(shù)量減少，大多處于不能被抑制的靜止?fàn)顟B(tài)，因此，睡前服用的作用不明顯;而早晨是壁細(xì)胞興奮期，此時(shí)產(chǎn)生大量活性泵.故早晨餐前服用抑酸作用最強(qiáng)。目前五十一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)優(yōu)化給藥時(shí)機(jī)PPIs均為短半衰期藥物，消除快；食物刺激使貯備PP進(jìn)入分泌膜激活，這一過(guò)程若與PPIs的吸收達(dá)峰相平行，則抑酸效果最效；服藥過(guò)早－PP激活時(shí)已大部消除；服藥過(guò)晚－PP激活時(shí)尚未充分吸收；最佳時(shí)間：早餐前15-30min目前五十二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)早餐服藥優(yōu)于不進(jìn)早餐服藥020406080100早餐前15min不進(jìn)早餐pH>4時(shí)間%OMP20mgqd1wk或LAN30mgqd1wk相差~25%P=0.01HatlebakK,etal.AlimentPharmacolTher2000;14:1267.

目前五十三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)給藥頻度的影響一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度20mgbid>40mgqd靜滴>靜推目前五十四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)分次用藥增加了PPI“捕獲”活性質(zhì)子泵的機(jī)率藥效學(xué)角度目前五十五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)我院質(zhì)子泵抑制劑存在的問(wèn)題：無(wú)適應(yīng)癥用藥療程過(guò)長(zhǎng)用法用量不合理檔次過(guò)高(醫(yī)保辦反饋）

目前五十六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)案例：患者老年男性，診斷為：1.冠心病三支病變2.二尖瓣關(guān)閉不全，術(shù)前術(shù)后給予蘭索拉唑針60mg