甾體激素類藥物

關(guān)于甾體激素類藥物第1頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)概述甾體激素是一類具有甾體結(jié)構(gòu)的激素類藥物維持生命調(diào)節(jié)性功能免疫調(diào)節(jié)皮膚病治療生育控制第2頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)概述一、母核環(huán)戊烷駢多氫菲

第3頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

環(huán)上雙鍵的表示方法：4

1,4

5

5(10)

用“”表示雙鍵的位置:雙鍵位置第4頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

環(huán)上取代基構(gòu)型表示方法＊構(gòu)型：取代基指向環(huán)平面的前面用實線表示“———”＊構(gòu)型：取代基指向環(huán)平面的背面用虛線表示“”第5頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月二、分類按生理作用分為：第6頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月1．腎上腺皮質(zhì)激素皮質(zhì)酮的衍生物

去氧皮質(zhì)酮第7頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

結(jié)構(gòu)特點

?。?1個Cⅱ．A環(huán)：4-3-酮結(jié)構(gòu)（,-不飽和酮）ⅲ．17位：-醇酮基，有還原性。ⅳ．其它：18位、19位-甲基，11位羥基、羰基等人工合成品：1、2位間有雙鍵，6位，9位引入鹵素，16位或16位引入甲基，16位引入羥基等。第8頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月代表藥物可的松氫化可的松第9頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月代表藥物地塞米松磷酸鈉曲安奈德第10頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月人工合成藥物

地塞米松潑尼松9位-F16位-CH31、2位雙鍵1、2位雙鍵第11頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

供分析官能團ⅰ．A環(huán)的4-3-酮ⅱ．17位的-醇酮基

11位羥基或羰基受立體效應(yīng)影響，無利用價值第12頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

2．雄性激素及蛋白同化激素睪丸素的衍生物

第13頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

結(jié)構(gòu)特點

供分析官能團：A環(huán)4-3-酮

?。?9個Cⅱ．A環(huán)的4-3-酮ⅲ．17位羥基、甲基、酯第14頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月代表藥物甲基睪丸素

丙酸睪丸素第15頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

蛋白同化激素苯丙酸諾龍睪丸素結(jié)構(gòu)修飾第16頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月3．孕激素黃體酮安宮黃體酮第17頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

結(jié)構(gòu)特點

供分析官能團ⅰ．A環(huán)的4-3-酮ⅱ．17位上的甲酮基。ⅰ．含有21個Cⅱ．A環(huán)的4-3-酮ⅲ．17位甲酮基第18頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月代表藥物米非司酮第19頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

4．雌激素雌二醇炔雌醇衍生物-雌酮第20頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)特點

供分析官能團：

A環(huán)的酚羥基及17位的羥基?。?8個C(10位無甲基)ⅱ．A環(huán)：苯環(huán)，3位上有酚羥基；ⅲ．17位：羥基、乙炔基第21頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月口服避孕藥A環(huán)有4-3-酮結(jié)構(gòu)；有的第17位有羥基和乙炔基；第10位無甲基。炔諾酮異炔諾酮炔諾孕酮第22頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)甾體激素碳原子數(shù)A環(huán)17位取代基腎上腺皮質(zhì)激素214-3-酮-醇酮基雄性激素194-3-酮-OH-CH3孕激素214-3-酮甲酮基雌激素18苯環(huán)C3-酚OH-OH-C≡CH第23頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)鑒別試驗一、化學(xué)鑒別法

1．母核呈色反應(yīng)

能與H2SO4、H3PO4、HClO4、HCl等呈色最常用的是H2SO4。第24頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月2．官能團①

-醇酮基（強還原性，與氧化劑作用）

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物特征反應(yīng)第25頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月TTC：氯化三苯四氮唑（又叫紅四氮唑－RT）BT：藍四氮唑用于腎上腺皮質(zhì)激素類藥物鑒別和含量測定。2．官能團第26頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

3位、20位羰基可與羰基試劑反應(yīng)羰基試劑:羥胺、2,4-二硝基苯肼、異煙肼、苯肼、氨基脲②

羰基第27頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月③

甲酮基孕激素特征反應(yīng)第17位的甲酮基和亞硝基鐵氰化鈉作用，形成藍紫色的絡(luò)合物。第28頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月④

乙炔基第29頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月三、薄層色譜法四、紅外光譜法

中國藥典收載甾體激素類藥物均有紅外光譜圖第二節(jié)鑒別試驗二、物理常數(shù)測定第30頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月六、HPLC法五、UV法

第二節(jié)鑒別試驗第31頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

一、有關(guān)物質(zhì)第三節(jié)雜質(zhì)檢查

TLC（多采用自身稀釋對照法，已經(jīng)介紹）

HPLC（可與含量測定同時進行）（合成起始物、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物）第32頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)雜質(zhì)檢查二、游離磷酸原理：第33頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月三、雌酮:Zimmermann

反應(yīng)四、甲醇和丙酮:HPLC五、硒:（氧瓶燃燒、二氨基萘比色法方法已介紹）第三節(jié)雜質(zhì)檢查第34頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)含量測定一、UV1．原理

“C=C-C=C”、“C=C-C=O”有紫外吸收4-3-酮結(jié)構(gòu)，max在~240nmA環(huán)為苯環(huán)，max在~280nm第35頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

2．討論①

適用于原料藥②樣品中“其它甾體”不合格時，不適用。需進行分離后再測定

第36頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

二、四氮唑比色法

1．四氮唑鹽的種類：（1）紅四氮唑：（縮寫TTC或RT）2,3,5—三苯基氯化四氮唑（2,3,5—triphenyltetrazoliumchloride）

（2）藍四氮唑：縮寫B(tài)T(Bluetetrazolium)3,3’-二甲氧苯基-雙-4,4’-（3,5-二苯基）氯化四氮唑{3,3-dianisole-bis[4,4’-(3,5-diphenyl)triphenyltetrazoliumchloride]}

第37頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月2．原理第38頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

3、測定法A．TTC法B．BT法第39頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

4、討論結(jié)構(gòu)溶劑和水分堿種類和加入順序空氣中氧和光線反應(yīng)溫度和時間反應(yīng)速度呈色強度和穩(wěn)定性第40頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）官能團位置的影響aC11：11位酮基反應(yīng)速度快于11位羥基可的松>氫化可的松可的松氫化可的松第41頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

bC21：α-羥基（C21-OH）

①21-OH酯化后較母體羥基反應(yīng)速度慢即游離體>酯類如：可的松>醋酸可的松②

簡單酯>復(fù)雜酯，醋酸酯>磷酸酯>琥珀酸酯>三甲基醋酸酯（1）官能團位置的影響第42頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）溶劑和水分的影響a常用無水乙醇含水量≯5%，對結(jié)果無影響含水量為10%，吸收度約降低10%含水量為30%，反應(yīng)完全受到抑制b醇中不能含有醛類醛有還原性，使吸收度↑用無醛醇第43頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）堿的種類和加入順序＊采用氫氧化四甲基銨效果較好＊加入順序先加TTC或BT，后加(CH3)4N+OH-

原因：皮質(zhì)激素與(CH3)4N+OH-長時間接觸，有部分分解。第44頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月（4）氧及光線的影響

對光敏感，在暗處顯色。

TTC法形成的甲臢對空氣中氧敏感，使顏色強度↓，穩(wěn)定性↓。＊BP規(guī)定：加入試劑后，要往容器中充N2↑，以置換反應(yīng)容器中的空氣。第45頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月（5）溫度與時間

一般室溫或30℃

Ch.P:25℃，暗處反應(yīng)40-45min第46頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月三、異煙肼法1．原理C3-酮基及某些其他位置上的酮基能與羰基試劑異煙肼在酸性條件下形成黃色異煙腙，在一定波長下具有最大吸收，可用于定量。第47頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月2、反應(yīng)條件（1）溶劑：無水乙醇，無水甲醇（2）酸的種類、濃度及異煙肼的濃度常用HClHCl：異煙肼=2M:1M時，獲最大吸收度。

第48頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）水分、溫度、光線和氧的影響H2O↑→A↓溫度↑→反應(yīng)速度↑具塞玻璃容器中，光線和氧影響不大第49頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

3、反應(yīng)的專屬性在該反應(yīng)條件下，對△4-3-酮具有一定的專屬性C20—酮基反應(yīng)慢，C17—酮基反應(yīng)慢；C11—酮基不反應(yīng)△4-3-酮：室溫下，30′反應(yīng)完全。第50頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月四kober反應(yīng)及鐵-酚試劑比色法1、Kober反應(yīng)：原理：雌激素與硫酸-乙醇共熱呈色，用水或稀硫酸稀釋后，重新加熱發(fā)生顏色改變，在515nm附近有最大吸收的反應(yīng)。（雌激素特征反應(yīng)）第51頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

Kober反應(yīng)缺點（1）條件較難控制，易出雙色→黃+紅（2）重現(xiàn)性較差：①呈色強度和穩(wěn)定性受試劑濃度、組成、反應(yīng)時間和溫度的影響。②甾體激素提取物中其他物質(zhì)及制劑中穩(wěn)定劑、賦形劑、溶劑對測定有干擾。第52頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月五、HPLC法

廣泛用于此類藥物原料和制劑的含量測定

一般為內(nèi)標法第53頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月四氮唑比色法可用于下列哪個藥物的含量測定（）A、可的松B、睪丸素C、雌二醇D、炔雌醇E、黃體酮A第54頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月Kob