新版GMP培訓(xùn)文件廠房設(shè)施設(shè)備管理

廠房設(shè)施管理第一頁，共四十四頁。廠房管理潔凈廠房：是指對生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度有一定要求的廠房?？諝鉂崈舳龋菏强諝庵兴廴疚镔|(zhì)（微粒、微生物）的程度。(一)潔凈廠房基本參數(shù)１.潔凈廠房塵粒來源及產(chǎn)塵量由人員因素造成占35%（一是人體--700萬個皮屑/人天；二是人體表面、衣服沾染、粘附、攜帶污染物—手102-3個/cm2、額103-5個/cm2、頭皮約100萬個；三是人的各種動作—坐著時產(chǎn)塵埃10-250萬個/人.分;發(fā)菌數(shù)15—25/人·分；行走時產(chǎn)塵埃500-1000萬個/人.分,發(fā)菌數(shù)700-5000個/)；內(nèi)裝飾(墻面﹑天棚塵粒較少，地面為主);

設(shè)備產(chǎn)塵(設(shè)備運轉(zhuǎn))占25%；生產(chǎn)過程中產(chǎn)生25%;原料中帶入占8%;從空氣中漏入占7%;第二頁，共四十四頁。２.塵?？刂屏降拇_定小于0.1μm的微粒，下降困難，大于5μm的微粒，易被過濾器清除。而0.5μm~5μm的微?？芍苯舆_到肺細(xì)胞，沉淀后隨血液送往全身，會導(dǎo)致熱源反應(yīng)，阻塞血管，造成血栓，異物肉芽腫，嚴(yán)重的將致人非命。因此，粒徑控制在0.5μm~5μm可保證人體用藥的安全性。3.潔凈室標(biāo)準(zhǔn)4.不同潔凈級別廠房適用不同的藥品生產(chǎn)要求（3，4兩條QA的同志比較專業(yè)，有興趣的可以與他們討論）第三頁，共四十四頁。(二)生產(chǎn)用房的設(shè)置

生產(chǎn)用房包含的內(nèi)容

生產(chǎn)區(qū)

(各生產(chǎn)崗位)

中間庫

(集中、分散、暫存、)

包裝區(qū)

(內(nèi)、外包裝)

人物流通道

(防止人、物混雜，交叉污染)

倉貯區(qū)

(待驗、取樣、合格、不合格)

稱量區(qū)

(備料、稱量、暫存)

輔助區(qū)

(清洗、工具存放、工衣洗滌)

中間過程控制區(qū)

(IPC)

工程服務(wù)區(qū)

(空調(diào)、冷凍、空壓、水系統(tǒng)等)第四頁，共四十四頁。

生產(chǎn)用房的設(shè)計原則合理安放設(shè)備和材料并防止遺漏任何生產(chǎn)或控制步驟。合理確定每個生產(chǎn)崗位的位置和面積。

應(yīng)考慮設(shè)備的大小、操作方式（包括加料方式）、與前后生產(chǎn)工序的連接方式（如是管道輸送或固體物料使用料桶傳送）、操作人員多少、設(shè)備自動化程度、設(shè)備檢修空間、設(shè)備清洗方式等因素，最后確定最小的生產(chǎn)空間，這不僅利于管理、減小環(huán)境清潔及消毒、更利于節(jié)約能源潔凈級別相同的房間盡量組合在一起，以便于通風(fēng)管道的布置合理。第五頁，共四十四頁。倉庫布置的要求倉庫靠近主要用戶點倉庫靠近廠區(qū)物流出入口倉庫最好設(shè)站臺方便裝卸，裝卸貨處充分考慮運輸車輛的回轉(zhuǎn)場地倉庫宜相對集中，有利于現(xiàn)代化管理應(yīng)滿足防火及環(huán)保、衛(wèi)生要求

倉庫組成

站臺清外包間（寒冷地區(qū)或灰沙大等特殊的地區(qū)宜另設(shè)門斗）倉儲區(qū)管理室及清潔設(shè)施取樣間第六頁，共四十四頁。(三)工藝生產(chǎn)用房合理確定開間﹑根據(jù)生產(chǎn)流程，緊湊設(shè)置功能用房間，避免工序往返迂回﹑人﹑物流交叉混雜。

(1)防止人﹑物流交叉混雜的措施

-潔凈走廊和污染走廊須分開；

-100級﹑萬級區(qū)每天有足夠時間清潔消毒，更換品種至少應(yīng)有６小時間歇。

-易造成污染的物料﹑生產(chǎn)廢棄物可設(shè)置專用出入口。

-人﹑物入口應(yīng)盡量少，進出通道分別設(shè)置，傳送路線盡量短。第七頁，共四十四頁。(2)盡量提高房間凈化效果

-合理確定室內(nèi)層高；

-不同潔凈度房間，按潔凈級別由高到低﹑由里及外布置；

(3)潔凈度相同房間，相對集中；

(4)室內(nèi)易產(chǎn)生污染的工序﹑設(shè)備安排在回﹑排風(fēng)口附近；

(5)不同潔凈度潔凈房間之間，應(yīng)有防止污染的措施(氣閘或緩沖間﹑傳遞窗或雙扉設(shè)備)第八頁，共四十四頁。車間工藝布局中易出現(xiàn)的問題：l

設(shè)計車間工藝布局的基本出發(fā)點是依據(jù)主要產(chǎn)品的生產(chǎn)批件來保證合理的生產(chǎn)工藝流程。許多藥廠即使是異地重新建廠，仍舊照搬過去落后的和違背藥品生產(chǎn)批件的工藝。l

要根據(jù)工藝、設(shè)備和產(chǎn)量等因素設(shè)計每一功能間的布局。例如目前在固體制劑的生產(chǎn)布局上，國際流行的設(shè)計原則是，采用在一個車間內(nèi)安排一頭（制粒）多尾（片劑、膠囊、顆粒等）的多條生產(chǎn)線這樣可僅設(shè)計一套人流、物流、洗衣、衛(wèi)生潔具、工具清洗和中檢等。同時在中央部位安排一較大面積的中轉(zhuǎn)站，一側(cè)安排從物料稱配到制粒，另一側(cè)安排成型線和內(nèi)包裝。第九頁，共四十四頁。

幾個內(nèi)包都通向唯一的大外包裝車間；外包間又直接接成品庫。這樣的布局不但非常緊湊，可節(jié)省空間和投資，而且便于管理和同劑型不同產(chǎn)品、不同劑型產(chǎn)品的生產(chǎn)產(chǎn)量調(diào)整。不同潔凈環(huán)境的有效隔離與保障，合理的人流、物流、產(chǎn)塵間的除塵設(shè)施和門的開閉方向、安全門的設(shè)置等等非常簡單的問題，在現(xiàn)實中很少見到較為完善的方案；第十頁，共四十四頁。生產(chǎn)的設(shè)計應(yīng)提前考慮企業(yè)的未來發(fā)展，車間內(nèi)可預(yù)留一定的空間（如設(shè)計4個壓片室），設(shè)備可按生產(chǎn)需要添加。

應(yīng)對建議：精心設(shè)計，反復(fù)論證。應(yīng)在實施前邀請專家審核，否則認(rèn)證前還將修改，不但浪費資金，而且耽誤時間。第十一頁，共四十四頁。(四)生產(chǎn)輔助用房

(1)拆包室對物料外表面進行清潔工作，設(shè)在潔凈區(qū)域之外，靠近原輔料暫存室為宜

(2)消毒液配制間宜根據(jù)生產(chǎn)工藝設(shè)置在適當(dāng)位置;(3)容器具清洗室宜根據(jù)生產(chǎn)工藝﹑生產(chǎn)規(guī)模﹑潔凈分區(qū)分別設(shè)置；固體制劑的容器清洗與干燥存放應(yīng)分開；

(4)清潔工具室宜根據(jù)生產(chǎn)工藝﹑生產(chǎn)規(guī)模﹑潔凈分區(qū)分別設(shè)置；

第十二頁，共四十四頁。(5)維修保養(yǎng)室機電﹑儀器設(shè)備的簡易維修保養(yǎng)工作，可設(shè)置在潔凈區(qū)外；

(6)工衣洗滌室洗滌﹑干燥室可靠近更衣室，潔凈級別可低于生產(chǎn)區(qū)一個級別，整衣應(yīng)由層流罩或較高級別的凈化空氣保護；

(7)秤量室應(yīng)靠近配料間﹑或套設(shè)于配料間，潔凈級別與配料間相同；

(8)空調(diào)機﹑冷凍機﹑空壓機房根據(jù)需要，可分可合，集中設(shè)置，于潔凈區(qū)外。第十三頁，共四十四頁。(五)人員與物料凈化１.人員凈化

(1)人員凈化內(nèi)容雨具存放﹑換鞋﹑脫外衣(一更)﹑洗手消毒﹑穿潔凈工衣等。潔凈度按凈化程序，可低于生產(chǎn)區(qū)級別，由外及里逐次提高至生產(chǎn)區(qū)級別；

(2)人員凈化用室面積應(yīng)合理確定，一般2~4平方米/人；

(3)人凈設(shè)施

-潔凈廠房入口應(yīng)設(shè)凈鞋設(shè)施(橙﹑臺﹑柜)；

-洗手消毒間應(yīng)設(shè)洗手盆﹑消毒設(shè)施和干手設(shè)施；

-設(shè)緩沖室，維持潔凈區(qū)域內(nèi)空氣正壓；第十四頁，共四十四頁。２.物料凈化

(1)進入潔凈區(qū)域的原輔料﹑包裝材料，應(yīng)有清潔措施?？稍O(shè)置原輔料外包清潔室﹑包裝材料清潔室﹑滅菌室及設(shè)施。

(2)清潔室或滅菌室之間設(shè)置傳遞窗(柜)；

(3)生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢棄物出口不應(yīng)與物料進口合用一個傳遞窗(柜)，宜單獨沒置廢棄物傳遞裝置。第十五頁，共四十四頁。潔凈廠房內(nèi)部裝飾1.建筑材料與裝修地面

(1)剛性地面水磨石，整體性好、光滑、不易起塵，易擦洗清潔；施工周期長，修復(fù)難

(2)涂料地面環(huán)氧自流坪，光滑、不易起塵、耐腐蝕可擦洗；施工周期短

(3)彈性地面聚氯乙烯彈性塑料，光滑、不起塵、耐腐蝕可擦洗，不耐紫外線長期照射，不耐沖擊；第十六頁，共四十四頁。墻面

(1)磚墻＋涂料(乳膠漆、仿磁漆、油漆)(2)板材(彩鋼板、其他材料板)天花板

(1)硬質(zhì)(混凝土)；

(2)軟質(zhì)(輕鋼龍骨＋板抹灰、石膏板，彩鋼板)；第十七頁，共四十四頁。門窗

(1)門要能緊閉、平整、簡單，原則上朝潔凈級別要求高或室內(nèi)方向開啟；

(2)窗應(yīng)無縫隙，室內(nèi)與墻面平，室外窗臺應(yīng)向下傾斜，不積塵，兩面都是潔凈區(qū)的建議使用雙層窗；

(3)無菌室門窗不采用木質(zhì)材料；

(4)傳遞窗

(箱、柜、間)兩邊的門應(yīng)連鎖，密閉性好，易于清潔；第十八頁，共四十四頁。凈化施工單位的選擇藥廠的凈化施工質(zhì)量是非常重要的,一定要選擇有經(jīng)驗的專業(yè)凈化施工單位,不能選擇一般的室內(nèi)裝修公司(那怕曾裝修地過五星級酒店)。凈化工程最好由一家施工單總承包,該單位可再次分包,但總體協(xié)調(diào)和質(zhì)量責(zé)任都非常明確,切忌將維護結(jié)構(gòu)(地面、墻體等)、凈化系統(tǒng)（空調(diào)、制冷、送風(fēng)管道）等，工藝設(shè)施（水、電、汽等）分別與多家簽定施工合同，由于多家施工單位都會站在各自的立場上，在施工過程中難以相互配合，特別是一旦出現(xiàn)了質(zhì)量問題,大家相互推諉,不利于問題的解決。第十九頁，共四十四頁。應(yīng)對建議：對凈化施工單位考察已完工的樣板工程（一定是制藥廠，最好已通過GMP認(rèn)證）、總部加工基地（是否有專用加工設(shè)備）和技術(shù)骨干（是否有凈化施工的經(jīng)驗）。藥廠通過招標(biāo)確定施工單位，首先向施工單位進行技術(shù)交底，施工單位完成施工圖設(shè)計（二次設(shè)計）和確定施工工藝、施工組織管理、工程實施進度的計劃安排。藥廠應(yīng)在施工前就確定施工過程中的質(zhì)量控制方法和竣工驗收標(biāo)準(zhǔn)，并以文字的形式告之施工單位，驗收合格后施工單位方可離場。第二十頁，共四十四頁。2.建筑防火(與潔凈室相關(guān)內(nèi)容)(1)人凈入口不作為疏散口；

(2)門的開啟方向(有時難以兼顧潔凈要求)；

(3)消防設(shè)施第二十一頁，共四十四頁。3.潔凈區(qū)排水系統(tǒng)

①100級區(qū)域內(nèi)不設(shè)地漏，1萬級區(qū)域內(nèi)地漏應(yīng)盡量少設(shè)，用無菌地漏，材質(zhì)用不銹鋼；②潔凈室內(nèi)與下水系統(tǒng)間有存水彎或水封；③蒸汽凝結(jié)水應(yīng)單獨設(shè)管，防止疏水器的蒸汽背壓串至相鄰房間；④潔凈室地漏型式；第二十二頁，共四十四頁。設(shè)施管理凈化空調(diào)系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、無菌氮氣系統(tǒng)其它：真空、配電、給排水系統(tǒng)第二十三頁，共四十四頁。凈化空調(diào)系統(tǒng)凈化：一般經(jīng)過初效、中效、高效三級過濾器。（G4,F8，H13）溫濕度處理：通過表冷器、表面加熱器、加濕器處理。（特殊低濕度要求的需用專用除濕設(shè)備，轉(zhuǎn)輪除濕機）凈化系統(tǒng)的分開設(shè)計：

a、運行班次或使用時間不同；

b、生產(chǎn)工藝中有工序散發(fā)的物質(zhì)或氣體與其他工序的產(chǎn)品質(zhì)量有影響；

c、對溫濕度控制要求差別大；

d、凈化空調(diào)系統(tǒng)與一般空調(diào)系統(tǒng)。第二十四頁，共四十四頁。凈化空調(diào)系統(tǒng)的配套設(shè)施

a.冷（熱）水機組，用于降溫除濕

b.鍋爐或電加濕器，用于加濕

c.鍋爐或電加熱器或冷（熱）水機組，用于升溫控制

d.冷（熱）水循環(huán)系統(tǒng)，連接空調(diào)機組及冷（熱）水機組，能量傳遞第二十五頁，共四十四頁。前期－潔凈風(fēng)管安裝、漏風(fēng)檢查、風(fēng)管材料及其連接等初期：運行調(diào)試后期－溫濕度、壓差、風(fēng)速風(fēng)量、粒子數(shù)、沉降菌、浮游菌流型測試(層流)；其他還有矢流。目前現(xiàn)狀：a、不注意凈化空調(diào)機組本身內(nèi)部的清潔b、高效過濾器撿漏：大部分不具備PAO檢漏的條件第二十六頁，共四十四頁。高效安裝示意圖風(fēng)管軟管高效過濾器孔板靜壓箱頂板ABC第二十七頁，共四十四頁。檢漏位置：A過濾器與靜壓箱之間；B框架與濾材之間；C濾材之間。檢漏步驟：用粒子計數(shù)器，在距表面2～3cm處，以5～20mm/s速度移動。檢漏要求：上游側(cè)的0.5μmPAO或DOP塵粒數(shù)3.5105pc/m3。沒有條件的可以用大氣塵代替，缺點會對高效過濾器造成一定損害（？），大氣塵粒濃度為107數(shù)量級，滿足要求，見表。第二十八頁，共四十四頁。來自潔凈廠房設(shè)計規(guī)范2002

場所計重濃度（mg/m3）0.5μm計數(shù)濃度（pc/m3）市中心0.1～0.355.3107～2.5108市郊0.05～0.33.5107～1.1108田野0.01～0.11.1107～3.5107大洋1.1105～2.5106第二十九頁，共四十四頁。

性能指標(biāo)類別額定風(fēng)量下的效率（％）額定風(fēng)量下的初阻力（Pa）備注粗效中效高中效亞高效粒徑5μm，8020粒徑1μm，7020粒徑1μm，9970粒徑0.5μm，99.9955080100120效率為大氣塵計數(shù)效率高效A高效B高效C高效D99.999.9999.999粒徑0.1μm，99.999190220250280A，B，C三類效率為鈉焰法效率；D類效率為計數(shù)效率；B,C,D類出廠要檢漏第三十頁，共四十四頁。c、風(fēng)速風(fēng)量的測試：大部分仍采用風(fēng)速計，誤差較大，先進的采用風(fēng)量罩，測量結(jié)果比較準(zhǔn)確。d、高效過濾器壓差測試的缺陷：絕大部分未設(shè)計或安裝在線壓差監(jiān)控及報警，離線監(jiān)控也很少更換依據(jù)：因缺少監(jiān)控，目前沒有依據(jù)，只能等環(huán)境監(jiān)測不合格時再更換，屬于典型的事后管理。（考慮一下更換的原因：堵塞，可能導(dǎo)致壓差、換氣次數(shù)不合格，直觀表現(xiàn)為壓差不合格；泄漏，可能導(dǎo)致微生物、塵埃粒子超標(biāo)）e、送回風(fēng)口太靠近、除塵口無效果（靠近送風(fēng)口、遠(yuǎn)離產(chǎn)塵點，一般是設(shè)計時未充分考慮工藝造成的）f、泄漏污染：有孔洞相連的不同潔凈區(qū)之間的洞口必須保證相應(yīng)壓差。g、層流區(qū)域：百級風(fēng)速0.36至0.54m/s（內(nèi)在含義：0.45±20%，因為層流都有風(fēng)速均勻度要求第三十一頁，共四十四頁。h、誘導(dǎo)泄漏：所有的連接處，防止未經(jīng)過濾的空氣通過墻、天花板的接合處、裂縫處從外圍進入工作區(qū)域。粒子擴散試驗。很少有做i、動態(tài)測試：很多做得不到位。J、自動化程度不高第三十二頁，共四十四頁。水系統(tǒng)

要求：a、詳細(xì)的系統(tǒng)描述b、設(shè)計的合格標(biāo)準(zhǔn)c、系統(tǒng)流程圖d、取樣點位置、編號e、監(jiān)控計劃f、長期監(jiān)控結(jié)果及數(shù)據(jù)表（主要是再驗證中使用，關(guān)鍵要有統(tǒng)計分析，要能看到系統(tǒng)的變化趨勢）g、偏差處理及系統(tǒng)可靠性評估第三十三頁，共四十四頁。水循環(huán)的幾種模式：批量式：適用于產(chǎn)品價格昂貴的場合，一旦產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量問題能準(zhǔn)確追溯，并且損失小缺點：投資昂貴；無法保證無死角。第三十四頁，共四十四頁。直流式：與批量式相比，用水量根據(jù)需要制

備。投資少，死角易避免。但驗證要

求嚴(yán)格。

第三十五頁，共四十四頁。L6d(3d)熱循環(huán)為6d，冷循環(huán)為3d。干管流速要求：1.5～3m/s目前缺陷：a、循環(huán)系統(tǒng)不宜配置除菌過濾器（有很大的爭議）b、純化水循環(huán)系統(tǒng)的消毒、注射用水系統(tǒng)的滅菌（如：注射用水儲罐不耐壓）c、循環(huán)系統(tǒng)的不密封（部分系統(tǒng)的儲罐檢修孔不密封，未安裝呼吸器）d、閥門要求e、活性碳過濾器的消毒f、不循環(huán)管道過長示意圖：6d（3d）要求U型彎第三十六頁，共四十四頁。

取樣點：關(guān)鍵點必須取樣，但部分點不易取樣，如配液罐處的點。第三十七頁，共四十四頁。高純氣體、壓縮空氣高純氣體（無菌氮氣）：管道材質(zhì)為內(nèi)部電拋光的304不銹鋼或316L不銹鋼。高純氣體應(yīng)設(shè)必要的取樣點。

純度99.999％，露點低于-76℃，閥門宜為隔膜閥或波紋管閥；

純度99.99％，露點低于-60℃，閥門宜為球閥。干燥壓縮空氣：

露點<-70℃，管道材質(zhì)為內(nèi)部電拋光的304不銹鋼或316L不銹鋼；

露點<-40℃，管道材質(zhì)為304不銹鋼或鍍鋅無縫鋼管，閥門為波紋管閥或球閥?，F(xiàn)在我們公司的壓縮空氣露點只能達到<-40℃第三十八頁，共四十四頁。公司相關(guān)的主要管理文件SMP-02-002-01HVAC凈化系統(tǒng)管理規(guī)程SMP-02-003-01工藝用水、用汽系統(tǒng)管理規(guī)程SMP-02-004-01工程建設(shè)及竣工驗收管理規(guī)程SMP-02-005-01廠房、設(shè)施維護管理規(guī)程SMP