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文檔簡介
特發(fā)性膜性腎病第一頁,共36頁。特發(fā)性膜性腎病約占成人腎病綜合征25%~40%。病理特點是腎小球上皮細胞下免疫復合物沉積導致毛細血管基底膜彌漫性增厚。
1.光鏡下可見腎小球基底膜上皮側有釘突形成,基底膜逐漸增厚。2.電鏡下早期可見基底膜上皮側有排列整齊的電子致密物,常伴有廣泛足突融合。
第二頁,共36頁。CellularandmolecularbiologyofmembranousnephropathyCouserWG,DivisionofNephrology,UniversityofWashington,USA.JNephrol.2006Nov
近20年來,對MN細胞分子生物學的發(fā)病機理有了巨大的進展。進展主要來自對HeymannnephritismodelsofMNinrats的研究?,F(xiàn)在認為MN的發(fā)生主要是由于自身免疫導致足細胞下免疫復合物沉積的結果。第三頁,共36頁。C5b-9attackThepodocyteup-regulatedexpressionofgenesforproduction(oxidants,proteases,prostanoids,growthfactors,TGFreceptors)overproductionofextracellularmatrixcomponents
'spike'formationspodocytesproximaltubularepithelialcellsinterstitialinflammationfibrosisOtherpodocytechangesincludingdetachment,apoptosisalterationsproteinuriaandglomerularsclerosisCKD
RenalFailure
第四頁,共36頁。隨疾病進展出現(xiàn)不同程度的變化,可分為四期:第Ⅰ期光鏡結構基本正常,電鏡上皮下少數(shù)電子致密物沉著,基底膜無明顯改變。第Ⅱ期光鏡下基底膜彌漫性增厚,出現(xiàn)“釘突”,電鏡上皮下有大量的電子致密物沉積,致密物間為釘突狀增生的基底膜。第Ⅲ期光鏡下腎小球毛細血管壁彌漫性增厚,基底膜呈中空鏈環(huán)狀。毛細血管袢有狹窄或閉塞。電鏡下基底膜內(nèi)有大量電子致密物沉積,呈雙層梯狀結構,上皮下致密物部分溶解。第Ⅳ期基底膜高度增厚,毛細血管袢閉塞,可見小球萎縮或纖維化。電鏡下基底膜雙層融合呈不規(guī)則增厚,致密物中有透明區(qū)形成,使基底膜呈鏈條狀。
第五頁,共36頁。大量臨床資料提示約30%的患者,特別是年輕患者多在發(fā)病后的2年內(nèi)病情可自然緩解,但也存在反復復發(fā)的現(xiàn)象;約30%的患者雖蛋白尿較多,但腎功能可長期相對穩(wěn)定;約30%的患者則逐漸出現(xiàn)腎功能損害,在發(fā)病5~10年后進展至慢性腎功能不全。約10%的患者因為腎外的并發(fā)癥死亡。第六頁,共36頁。IMN高危因素的評估
年齡和性別男性、年齡>50歲。蛋白尿
尿蛋白>4g/d超過18個月、6g/d超過9個月、8g/d超過6個月以及起病時即>10g/d。血清肌酐若腎活檢時SCr水平已經(jīng)增高,大多數(shù)患者將在2.5年內(nèi)腎功能迅速惡化。腎臟病理小管間質纖維化、腎小球硬化、血管病變。第七頁,共36頁。病程遷延
病情易于反復
腎功能逐漸惡化自發(fā)緩解
反對用免疫抑制劑治療
積極予免疫抑制劑治療
第八頁,共36頁。大量蛋白尿的IMN患者的治療目前爭議的焦點
初次診斷時就給予積極的免疫抑制治療
觀察一段時期,對腎功能損害進展較快者,給予積極免疫抑制劑治療
??“最佳治療期”進行治療取得良好療效,不延誤病情
相當比例腎病綜合征IMN患者有自發(fā)緩解傾向
分類治療第九頁,共36頁。(1)對有ESRD傾向的高危患者盡早治療,(2)對不具有高危因素的患者給予觀察期,以期獲得自然緩解,避免免疫抑制劑的副作用。(1)免疫抑制治療(2)非特異性治療治療分類與分類治療第十頁,共36頁。根據(jù)腎功能狀態(tài)和蛋白尿程度:低危、中危、高危三類。第十一頁,共36頁。低?;颊叩闹委?/p>
低?;颊?/p>
是指腎功能正常,在6個月觀察期蛋白尿<4g/24h。
治療:主要用ACEI、ARB,不推薦免疫抑制劑治療。這類患者預后好,但需長期隨訪,監(jiān)測腎功能、血壓、蛋白尿、定期評估危險性。
第十二頁,共36頁。中?;颊叩闹委?/p>
中?;颊?/p>
是指腎功能正?;蚪咏?,在6個月觀察期蛋白尿>4g/24h但<8g/24h。
1.糖皮質激素大量臨床研究得出結論,糖皮質激素在誘導膜性腎病患者蛋白尿的緩解或保護腎功能方面,無論是短期還是長期口服均無益處,故不應單獨使用。第十三頁,共36頁。(1)糖皮質激素+苯丁酸氮芥:Ponticelli的意大利方案:甲強龍+苯丁酸氮芥(CH)第1、3、5個月靜滴MP1g/d×3天,接著口服潑尼松0.4mg/kg/d×27天;第2、4、6個月則停用激素,改為口服CH0.2mg/kg/d/,整個療程為6個月。2.糖皮質激素聯(lián)合細胞毒藥物在蛋白尿緩解和腎臟存活方面已被證明有效。第十四頁,共36頁。糖皮質激素+苯丁酸氮芥10年蛋白尿完全或部分緩解率10年觀察結果為:治療組在蛋白尿完全或部分緩解率顯著高于對照組(63%vs33%,P<0.01)。第十五頁,共36頁。糖皮質激素+苯丁酸氮芥腎臟10年存活率10年觀察結果為:治療組在腎臟10年存活率均顯著高于對照組(92%vs60%,P<0.01)。第十六頁,共36頁。(2)糖皮質激素+環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX):
Ponticelli對比了MP+CTX與MP+CH的臨床療效和副作用,
MP+CTX組給藥方法:MP1g靜脈滴注3天,接著口服潑尼松0.4mg/kg/d×27天,后改為口服CTX2.5mg/kg/d×30天,循環(huán)上述治療3次,總療程半年;
MP+CH組治療同前。結果3年內(nèi)兩組患者腎功能都穩(wěn)定在正常范圍,MP+CTX較MP+CH聯(lián)合治療副作用相對較少。第十七頁,共36頁。MP+CTX與MP+CH
3年內(nèi)兩組蛋白尿完全或部分緩解率
MP+CTX與MP+CH3年內(nèi)兩組蛋白尿完全或部分緩解率分別為93%和82%第十八頁,共36頁。MP+CTX組5%不能完成全程治療,MP+CH組為14%第十九頁,共36頁。病例分析——加拿大多倫多的腎病學者DanielC.Cattran葡萄牙建筑工人,男,49歲,離婚,無孩子。5年前起雙下肢浮腫,久立后加重。當?shù)刈≡簷z查:血壓160/85mmHg,腹水征(+),雙下肢高度浮腫。
尿常規(guī):蛋白尿++++,紅細胞鏡下8-10個/HP。血常規(guī)、肝酶、電解質正常,血白蛋白19克/dl,血肌酐123.7umol/dl,內(nèi)生肌酐清除率是70ml/min,蛋白尿定量13.7克/24h。其他檢查無特別發(fā)現(xiàn)。
腎穿病理:共27個腎小球,2個全球硬化,其余小球彌漫性基底膜增厚,少數(shù)出現(xiàn)“釘突”,輕微的系膜基質增生,腎間質灶狀水腫和腎小管萎縮,無細胞侵潤。免疫熒光:IgG和C3沿著基底膜沉積,其他陰性。
膜性腎病型腎病綜合征的診斷成立。第二十頁,共36頁。
治療的情況
當?shù)赜杓に刂委煟簭姷乃?mg/kg,隔日一次,8周后,蛋白尿仍然每天10克以上,水腫仍存在。并出現(xiàn)了激素面容和胃不適。所以,激素開始減量,加用ACEI、低蛋白飲食等保守治療。6個月后,腎綜和癥狀仍不見好轉?;颊咿D診至專家級醫(yī)生。經(jīng)過分析,給出的三個治療意見供選擇:1、繼續(xù)保守性治療2、6個月的激素和細胞毒藥物聯(lián)合治療3、環(huán)孢素第二十一頁,共36頁。最后選擇與結局
患者因懼怕激素副作用及不育問題,選擇了第三個方案——環(huán)孢素。環(huán)孢素起始劑量3mg/kg/d,調(diào)整到血濃度150-225ng/ml。蛋白尿開始下降,腎功能也穩(wěn)定。
8個月后,尿蛋白0.2克/24h,血肌酐106umol/L,內(nèi)生肌酐清除率是90ml/min。10個月后,停用環(huán)孢素。繼續(xù)服用ACEI。
隨訪5年,2個月前的最后一次門診,蛋白尿0.12克/天,血肌酐106umol/L,內(nèi)生肌酐清除88ml/min。第二十二頁,共36頁。3.環(huán)孢素A(CyclosporinA,CsA)
Cattran對51例患者進行了多中心前瞻對照研究。治療組給予CsA(3.7±2.0)mg/kg/d治療6月以上,與安慰劑組比較。兩組腎功能狀況一致,未見治療后的嚴重副作用。對于復發(fā)率高或出現(xiàn)嚴重副作用的患者,可延長治療時間或減低CsA的用量。第二十三頁,共36頁。環(huán)孢素A蛋白尿緩解率治療組與安慰劑組比較,蛋白尿緩解率為75%比23%。隨訪1年,蛋白尿緩解率為48%比13%
第二十四頁,共36頁。Inductionandlong-termtreatmentwithCyAinMNwiththenephroticsyndromeAlexopoulosEGreece.NephrolDialTransplant.2006Nov
51nephroticpatientswithMNweretreatedeitherwithCyAandprednisolone(n=31)orCyAalone(n=20)for12months.CONCLUSION:Thisstudysuggeststhat12-monththerapywithCyA(+/-prednisolone)iseffectiveininducingremissioninmostnephroticpatientswithMNandwell-preservedrenalfunction.Longertreatmentwithlowerdosesisausefulapproachtomaintainremission.RelapsesoccurmorefrequentlyinthemonotherapygroupandusuallyareassociatedwithCyAtroughlevels<100ng/ml.第二十五頁,共36頁。高?;颊叩闹委?/p>
高?;颊?/p>
是指在6個月觀察期,腎功能不全和(或)嚴重蛋白尿>8g/24h。
占膜性腎病10%~15%。尚缺乏細胞毒藥物聯(lián)合應用激素的隨機對照研究。對于Ccr<60ml/min,嚴重高血壓,嚴重小管間質纖維化和小管萎縮的患者應避免使用CsA。對于Scr>265.2μmol/L或腎萎縮的患者,不主張使用免疫抑制劑。第二十六頁,共36頁。
Torres回顧性分析39例膜性腎病伴腎功能不全,對照組給予保守治療,治療組給予強的松1mg/kg/d,6月內(nèi)逐漸減至0.5mg/kg/d,并給予苯丁酸氮芥0.15mg/kg/d共14周。第二十七頁,共36頁。Torres回顧性分析39例膜性腎病伴腎功能不全4年腎臟存活率隨訪4年,治療組腎臟存活率為90%而對照組只有55%。第二十八頁,共36頁。非特異性治療
1降壓藥物ACEI、ARB、CCB,血壓≤125/75mmHg。2血栓栓塞
Cattran報道膜性腎病有明顯臨床表現(xiàn)的肺栓塞發(fā)生率為11%,腎靜脈血栓形成發(fā)生率為35%。目前認為對血漿白蛋白≤20g/L的高?;颊邞R?guī)應用抗凝劑:潘生丁、阿司匹林、、低分子肝素、尿激酶。
第二十九頁,共36頁。新型治療藥物1霉酚酸酯(MycophenolateMofetil,MMF)
從國內(nèi)外的結果看出,MMF療效好,副作用小,但如何選擇最佳劑量和療程并有效避免并發(fā)癥仍然需要大規(guī)模的前瞻性對照研究來決定。第三十頁,共36頁。2抗B細胞表面CD20的單克隆抗體(Ritumxim-ab)Ritumxim-ab(美羅華)因腎小球上皮下免疫復合物的形成與B細胞介導有關,因此抑制B細胞增殖及其活性成為治療IMN一個新的靶點。美羅華是針對B細胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體。能抑制細胞增殖,直接誘導B淋巴細胞凋亡。已成功用于治療非霍奇金淋巴瘤。小樣本探索研究:8例IMN最大程度保守治療后仍持續(xù)大量蛋白尿,給予每周1次靜注美羅華375mg/m2共4次,1年后2例患者完全緩解(尿蛋白≤0.5g/24h),4例患者部分緩解(尿蛋白≤3.5g/24h或尿蛋白下降超過50%),大部分患者的尿蛋白明顯下降,且副作用較少。與細胞毒藥物相比,其風險/療效比具優(yōu)勢,目前正在進行較大規(guī)模臨床試驗。第三十一頁,共36頁。RituximabtreatmentofidiopathicmembranousnephropathyFervenzaFCDivisionofNephrologyandHypertension,MayoClinic,USA——KidneyInt.2008Jan
類似的研究結果:第三十二頁,共36頁。Tacrolimus(他克莫司)monotherapyinmembranousnephropathy:arandomizedcontrolledtrial.
PragaM,Madrid,Spain
——KidneyInt.2007May
25patientsreceivedtacrolimus(0.05mg/kg/day)over12monthswitha6-monthtaper,23patientswereinthecontrolgroup.Theprobabilityofremission50%increaseinSCr6months12months18monthstreatmentgroup58%82%94%1patientcontrolgroup10%24%35%6patientsNopatientinthetacroli
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