靜脈溶栓學(xué)習(xí)

靜脈溶栓學(xué)習(xí)患者隨機(jī)分為阿替普酶0.9mg/kg或安慰劑組，主要終點(diǎn)為優(yōu)良結(jié)局(90天時(shí)mRSO-l)o試驗(yàn)預(yù)計(jì)納入800名患者，但由于停止資助，納入503名患者后試驗(yàn)提前終止。34%的患者為顱內(nèi)血管閉塞。阿替普酶的優(yōu)良預(yù)后的校正OR為1.61(95%可信區(qū)間：1.09-2.36,P=0.02),較好功能預(yù)后cOR為1.62(95%CI：1.17-2.23,P=0.003)。阿替普酶還與sICH風(fēng)險(xiǎn)非顯著增加(2.0%vs.0.4%,P=0.15)和90天死亡率非顯著增加(4.1%vs.1.2%,P=0.07)相關(guān)。使用0.6rng/kg的阿替普酶進(jìn)行的醒后和發(fā)病時(shí)間不明急性缺血性卒中溶栓試驗(yàn)(THAWS)使用了與WAKE-UP相同的患者選擇標(biāo)準(zhǔn)，MRI上DWI-FLAIR不匹配的患者隨機(jī)分為低劑量阿替普酶(0.6mg/kg)或安慰劑組。在WAKE-UP試驗(yàn)陽性結(jié)果發(fā)表之后，試驗(yàn)提前終止，計(jì)劃納入的300名患者，最后僅納入131名，導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量較低。本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿替普酶組和對照組在三個(gè)月時(shí)的優(yōu)良結(jié)局(mRS評分0-1)沒有差異(RR0.97,95%CI：0.68-1.41,P=0.89)。死亡也沒有差異(RRO.85,95%CI：0.06-12.58,P>0.99)。阿替普酶組只有1名患者出現(xiàn)sICH,而安慰劑組為0。CT或MRI：核心/灌注不匹配EXTEND試驗(yàn)使用CT或MRI核心/灌注不匹配來選擇225名卒中發(fā)作后4.5-9小時(shí)(或3-9小時(shí)，取決于國家指南)或醒后卒中(如果距離睡眠中點(diǎn)不到9小時(shí))患者，將阿替普酶與安慰劑進(jìn)行了比較。入選標(biāo)準(zhǔn)為梗死核心體積W70ml,絕對灌注損傷體積>10ml,灌注與核心之間的不匹配比率〉1.2。試驗(yàn)計(jì)劃納入310名患者，在WAKE-UP陽性結(jié)果發(fā)表后，在納入225名患者后試驗(yàn)失去平衡研究提前終止。研究發(fā)現(xiàn)，阿替普酶與良好的結(jié)局相關(guān)（90天時(shí)niRSO-1：調(diào)整后的RR1.44,95%可信區(qū)間：1.01-2.06,P=0.04）o值得注意的是，如果研究人員使用了調(diào)整后Poisson回歸和主要終點(diǎn)mRSO-1以外的其他分析方法，該研究將無法證明阿替普酶的優(yōu)越性。然而，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃是在數(shù)據(jù)庫鎖定之前確定的，因此結(jié)果是有效的。干預(yù)組和對照組總體平衡良好，但阿替普酶治療的患者年齡稍大，根據(jù)核心梗死和NIHSS評分，卒中更嚴(yán)重，這可能是未經(jīng)調(diào)整分析中主要和次要臨床終點(diǎn)缺乏統(tǒng)計(jì)意義的原因。阿替普酶組發(fā)生sICH的風(fēng)險(xiǎn)更高（校正RR7.22,95%CI：0.97-53.5,P=0.05）。三個(gè)時(shí)間段（4.5-6小時(shí);6-9小時(shí);醒后卒中：交互作用P=0.41）的治療效果沒有顯著差異。146名（65%）患者為醒后卒中,在醒后患者亞組中，經(jīng)校正的優(yōu)良預(yù)后RR為1.53（95%可信區(qū)間：0.97-2.43）o個(gè)體參與者數(shù)據(jù)Meta分析最近，未知起病時(shí)間卒中溶栓試驗(yàn)（EOS）研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和個(gè)體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析，該研究是在先進(jìn)成像指導(dǎo)下，對明起病時(shí)間不明的卒中患者進(jìn)行阿替普酶IVT的隨機(jī)對照試驗(yàn)。共有843名患者參與了基于DWI-FLAIR不匹配（WAKE-UP和THAWS）或核心/灌注不匹配（EXTEND和ECASS-4）的研究。使用RAPID軟件自動(dòng)重新處理灌注數(shù)據(jù)，作者使用EXTEND試驗(yàn)中缺血不匹配的定義進(jìn)行分析（梗死核心體積W70ml,絕對灌注損傷體積〉10ml,灌注和核心之間的不匹配比率＞1.2）o最后一次正常與治療開始之間的中間時(shí)間為10.5小時(shí),85%的病例采用MRI成像。與安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)治療相比，IVT與良好的結(jié)局（主要終點(diǎn):校正or1.49,95%CI：1.10-2.03,P=0.01；12=27%）和更好的功能結(jié)局（校正cOR1.39,95%CI：10.0-1.80,P=0.02）顯著相關(guān)，以更高的sICH風(fēng)險(xiǎn)（3%vs.0.5%,P=0.02）和三個(gè)月內(nèi)的死亡率為代價(jià)（校正0R2.06,95%CI：1.03-4.09,P=0.04）。阿替普酶的效果在預(yù)定義的亞組中是一致的，包括成像方式（CTvs.MRI）和大血管閉塞狀態(tài)。值得注意的是，25%的大血管閉塞患者沒有進(jìn)行機(jī)械取栓。盡管基于EOS薈萃分析，我們對MRIDWI-FLAIR不匹配患者的建議主要是由WAKE-UP試驗(yàn)的結(jié)果建議的，該試驗(yàn)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿替普酶，而不是使用0.6mg/kg劑量的小型THAWS試驗(yàn)。兩項(xiàng)研究均提前終止。我們認(rèn)為證據(jù)質(zhì)量較高，因?yàn)闃颖玖肯鄬^大，WAKE-UP研究特別關(guān)注癥狀發(fā)作時(shí)間未知的患者，并且IVT的優(yōu)越性在次要終點(diǎn)上得到了一致的觀察。對于CT或MRI灌注核心/灌注不匹配且發(fā)病時(shí)間未知的患者，出于幾個(gè)原因，我們將證據(jù)質(zhì)量評定為中等。首先，沒有一項(xiàng)基于灌注不匹配的研究專門針對發(fā)病時(shí)間未知的患者，因此證據(jù)來自于兩個(gè)相對較小的RCT中過早停止的患者亞組。其次，僅在使用EXTEND試驗(yàn)的灌注標(biāo)準(zhǔn)（與ECASS4試驗(yàn)略有不同）重新分析單個(gè)患者的成像數(shù)據(jù)后，才證明IVT與優(yōu)良結(jié)果之間的相關(guān)性。基于每個(gè)原始研究的灌注錯(cuò)配標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)性不顯著（0R1.56；0.81-3.02）°值得注意的是，在EOS個(gè)體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析中，根據(jù)EXTEND標(biāo)準(zhǔn)，只有54%（n=221）的灌注成像評估患者存在缺血半暗帶不匹配。然而，由于該分析顯示了IVT的明顯獲益（調(diào)整后的0R為2.14,95%CI：1.11-4.12）,因此我們強(qiáng)烈建議在這種情況下使用IVTo目前沒有隨機(jī)數(shù)據(jù)可以對計(jì)劃接受機(jī)械取栓且也符合IVT條件的醒后卒中患者提出建議;對于這種情況，請參閱下面的專家共識(shí)聲明。其他信息截至2020年9月，兩項(xiàng)針對醒后卒中患者的靜脈溶栓治療試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT03181360[TIST]和NCTO1455935[WASSABI]）。2、在持續(xù)時(shí)間〈4.5小時(shí)的急性缺血性卒中患者中，使用替蔡普酶的IVT是否比使用阿替普酶的IVT導(dǎo)致更好的功能結(jié)局？證據(jù)分析替奈普酶比阿替普酶具有藥理優(yōu)勢，具有較高的纖維蛋白親和力，半衰期較長，可單次靜脈注射給藥。我們確定了3個(gè)比較替奈普酶和阿替普酶在未選擇的急性缺血性卒中患者中的隨機(jī)對照試驗(yàn)，為了限制meta分析的異質(zhì)性，我們將在下一節(jié)中討論兩項(xiàng)比較替奈普酶和阿替普酶的試驗(yàn)，這些試驗(yàn)是在選定的因大血管閉塞引起的急性缺血性卒中患者中進(jìn)行的。在替蔡普酶治療急性缺血性卒中（TNK-S2B）的HB/III期試驗(yàn)中，H2名患者在卒中發(fā)作后3小時(shí)內(nèi)隨機(jī)使用替奈普酶0.Img/kg^O.25mg/kg>0.4mg/kg或阿替普酶0.9mg/kg0試驗(yàn)的第一步旨在通過綜合結(jié)果測量來確定替蔡普酶的最佳劑量，第二步旨在測試該劑量在改善三個(gè)月后的功能結(jié)果方面是否優(yōu)于阿替普酶0.9mg/kg,由于入組緩慢而提前終止。自適應(yīng)劑量選擇程序表明，由于sICH過過高（發(fā)病率15.8%,95%CI：5.5-37.6%）,0.4mg/kg的替奈普酶良好預(yù)后率低于其他兩種劑量。3個(gè)月時(shí)功能預(yù)后良好(mRS0-2)的患者比例在治療組之間沒有差異，但該研究在這一分析方面不足。在替蔡普酶-阿替普酶卒中溶栓試驗(yàn)評估(ATTEST)試驗(yàn)中，104名患者在卒中發(fā)病后4.5小時(shí)內(nèi)隨機(jī)分配到替奈普酶0.25mg/kg或阿替普酶0.9mg/kg組。主要指標(biāo)為24-48小時(shí)挽救缺血半暗帶的百分比，定義為基線CT灌注定義的半暗帶體積減去24-48小時(shí)CT平掃梗死體積。CT血管造影顯示四分之三的患者有動(dòng)脈閉塞。未行機(jī)械取栓。90天時(shí)mRS評分為0-1(OR1.1,95%CI：0.3-3.5)或sICH的主要結(jié)果指標(biāo)或次要結(jié)果指標(biāo)無顯著差異。在挪威替奈普酶卒中試驗(yàn)(NOR-TEST)中，在45小時(shí)內(nèi)的卒中發(fā)作或醒后卒中的1100名患者中隨機(jī)使用替奈普蛋白酶0.4mg/kg或阿替普酶0.9mg/kgo該試驗(yàn)旨在顯示替奈普酶的優(yōu)越性，主要結(jié)局指標(biāo)是3個(gè)月時(shí)的良好結(jié)局(mRS評分0T)。納入的患者為輕型卒中(NIHSS評分中位數(shù)為4),18%的患者為類卒中。兩組預(yù)后良好的患者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0R1.08,95%CI：0.841.38,P=0.52),腦出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們對研究水平的數(shù)據(jù)進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)在3個(gè)月時(shí)，無論替奈普酶劑量如何，替奈普酶和阿替普酶在優(yōu)秀或良好預(yù)后的患者比例上沒有顯著差異。兩組腦出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)已發(fā)表的薈萃分析也發(fā)現(xiàn)兩個(gè)治療組的功能結(jié)果相似。證據(jù)的質(zhì)量認(rèn)為很低。沒有一項(xiàng)試驗(yàn)旨在顯示替奈普酶與阿替普酶相比的非劣效性。其他信息一項(xiàng)對5項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)(TNK-S2B、替蔡普酶與阿替普酶治療急性缺血性卒中［TAAS］、ATTEST.NOR-TEST、替蔡普酶與阿替普酶治療缺血性卒中血管內(nèi)治療［END-IATNK］)的薈萃分析表明，有足夠的證據(jù)表明，在急性缺血性卒中中，替蔡普酶不劣于阿替普酶(mRS的風(fēng)險(xiǎn)差異0-1:4%,95%CI：-1%至8%)o然而，這一結(jié)果主要是由于薈萃分析中納入了EXTEND-IATNK和TAAIS,與其他試驗(yàn)不同，薈萃分析僅納入了大血管閉塞患者。此外，NOR-TEST中高比例的類卒中可能會(huì)使結(jié)果偏向非劣效性。值得注意的是，非劣效性界限是通過比較兩種劑量阿替普酶(0.9mg/kgvs.0.6mg/kg)的RCT數(shù)據(jù)選擇的。3、在持續(xù)時(shí)間〈4.5h且有大血管閉塞的急性缺血性卒中患者中，符合機(jī)械取栓標(biāo)準(zhǔn)，并且在取栓前考慮靜脈溶栓,用替奈普酶的IVT是否比用阿替普酶的IVT有更好的功能結(jié)局？證據(jù)分析在TAAIS試驗(yàn)中，75名患者在卒中發(fā)作6小時(shí)內(nèi)隨機(jī)接受替奈普酶0.lmg/kg或0.25mg/kg或阿替普酶0.9mg/kgo患者的選擇是基于CT血管造影發(fā)現(xiàn)大腦前、中或后動(dòng)脈閉塞，CT灌注病變體積至少為20ml,至少比CT灌注梗死核大20%o未行機(jī)械取栓。兩項(xiàng)共同主要指標(biāo)是治療后24小時(shí)再灌注病變的百分比(通過灌注MRI評估)以及基線和24小時(shí)之間NIHSS評分的變化.在這兩個(gè)共同的主要結(jié)果指標(biāo)上，替奈普酶優(yōu)于阿替普酶。在三個(gè)月時(shí)，合并的替蔡普酶組72%的患者觀察到良好的結(jié)果(mRS0-2),而阿替普酶組為44%(P=0.02)o兩組之間癥狀性腦出血的發(fā)生率沒有顯著差異。在劑量層分析中，替蔡普酶0.25mg/kg與前24小時(shí)的臨床改善相關(guān)，三個(gè)月后預(yù)后良好的患者比例無顯著增加（PR.n）O兩個(gè)替蔡普激酶組的sICH頻率相似（4%）oEXTEND-1ATNK試驗(yàn)比較了202例符合機(jī)械取栓標(biāo)準(zhǔn)大血管閉塞（頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈Ml和M2或基底動(dòng)脈）患者在癥狀出現(xiàn)4.5小時(shí)內(nèi)的使用替奈普酶0.25mg/kg和阿替普酶0.9mg/kgo試驗(yàn)旨在證明非劣效性，但在進(jìn)行非劣效研究后，按照預(yù)先規(guī)定進(jìn)行了優(yōu)效性研究。主要結(jié)局指標(biāo)是在初次血管造影評估時(shí)，再灌注大于受累缺血區(qū)域的50%或無可回收血栓，在接受替奈普酶治療的患者中有22%實(shí)現(xiàn)再灌注，而接受阿替普酶治療的患者中有10%實(shí)現(xiàn)再灌注（非劣效性p=0.002；優(yōu)勢P=0.03）o替奈普酶與阿替普酶相比具有更好的90天功能預(yù)后（cOR1.7,95%CI：1.02.8,根據(jù)年齡和基線NIHSS評分調(diào)整后P=0.04）o優(yōu)越預(yù)后（P二0.06）、良好預(yù)后（P=0.23）或早期神經(jīng)改善（P=0.70）的患者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組中有1%的患者出現(xiàn)癥狀性腦出血。對EXTENDTATNK和TAAIS中大血管閉塞患者的薈萃分析表明，替蔡普酶與完全再通的可能性更高相關(guān)（0R2.01,95%CI：1.04-3.87,P=0.04）。此夕卜Bivard等人對TAAIS和ATTEST患者進(jìn)行了合并亞組分析，表明在69例基線顱內(nèi)閉塞患者中，替奈普酶與阿替普酶相比，24小時(shí)完全再通率更高（71%對43%；p<0.001）,三個(gè)月優(yōu)良預(yù)后的發(fā)生率更高（TICI0-1級）。該研究還表明，與阿替普酶相比，血管閉塞狀態(tài)（完全、部分或無閉塞）是替奈普酶對3個(gè)月功能結(jié)局積極影響的一個(gè)因素（相互作用P=0.01）o其中一些患者有遠(yuǎn)端血管閉塞，目前不適合機(jī)械取栓。在Bivard等人的匯總分析中，我們對EXTEND-IATNK完全血管閉塞患者亞組進(jìn)行了研究級薈萃分析。優(yōu)良結(jié)果和較好功能結(jié)果的合并OR分別為2.42(95%CI：0.73-8.04)和2.09□EXTEND-1ATNK2是一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，比較了300名隨后接受機(jī)械取栓術(shù)的患者在卒中發(fā)作4.5小時(shí)內(nèi)靜脈注射兩種不同劑量的替奈普酶(0.25mg/kgvs.0.4mg/kg)。