治療大三陽(yáng)-陜西大三陽(yáng)治療醫(yī)院

2023/5/141內(nèi)容目前一頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2023/5/142內(nèi)容目前二頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2023/5/143篩查：全球丙型肝炎病毒感染的人估計(jì)有180萬(wàn)，WorldHealthOrganization.WklyEpidRec.1999;74:425-427.WorldHealthOrganization.HepatitisC:GlobalPrevalence:Update.2003.FarciP,etal.SeminLiverDis.2000;20:103-126.WasleyA,etal.SeminLiverDis.2000;20:1-16.Europe8.9million(1.03%)Americas13.1million(1.7%)Africa31.9million(5.3%)WesternPacific62.2million(3.9%)EasternMediterranean21.3million(4.6%)SoutheastAsia32.3million(2.15%)目前三頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2023/5/144基因型分布目前四頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2023/5/145內(nèi)容目前五頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)丙肝自然病史

目前六頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2023/5/147內(nèi)容目前七頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)各國(guó)指南均以清除HCVRNA

作為丙肝治療的首要目標(biāo)2004年中國(guó)指南、2009年美肝會(huì)指南、2011年歐肝會(huì)指南——丙肝治療的目標(biāo)就是清除HCVRNA治療終點(diǎn)：持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）即為病毒學(xué)治愈達(dá)到SVR從而改善或減輕HCV相關(guān)的肝損害及并發(fā)癥1.中華內(nèi)科雜志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.JHepatol,2011.目前八頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)越來(lái)越多不同類型的丙肝患者

納入臨床規(guī)范治療范疇約1/3的患者ALT指標(biāo)正常，臨床癥狀僅有乏力、惡心和腹痛，但肝臟病變?nèi)栽诓粩噙M(jìn)展；隱匿性丙肝HCVRNA可能處于低水平復(fù)制，雖然無(wú)法檢測(cè)，但對(duì)肝臟損傷并未停止莊輝.全國(guó)丙肝論壇.目前九頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)各國(guó)指南均推薦的首選用藥

——PEG-IFNα+利巴韋林2004年中國(guó)指南、2009年美肝會(huì)指南——慢性丙肝的首選治療方案是PEG-IFNα+利巴韋林2011年歐肝會(huì)指南——慢性丙肝的一線治療方案是PEG-IFNα+利巴韋林1.中華內(nèi)科雜志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.JHepatol,2011.目前十頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2011年歐肝會(huì)指南提出的治療禁忌癥絕對(duì)禁忌癥未獲控制的抑郁、精神病、癲癇癥狀未獲控制的自身免疫性疾病Child–PughB級(jí)或更高孕婦或不愿執(zhí)行避孕措施的夫婦嚴(yán)重的合并癥：未獲控制的高血壓、心力衰竭、未獲控制的糖尿病、COPD相對(duì)禁忌癥血象指標(biāo)異常(男性Hb<13g/dl、女性Hb<12g/dl，嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1500/mm3，血小板計(jì)數(shù)<90,000/mm3)血清肌酐水平>1.5mg/dl顯著的冠心病未經(jīng)治療的甲狀腺疾病肝硬化失代償期治療應(yīng)謹(jǐn)慎JHepatol,2011.目前十一頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2023/5/1412推薦初始HCV治療的治療方案InclusionofRBVtopegIFNincreasesETRratesanddecreasesrelapseratesOptimaldurationoftreatmentshouldbebasedontheviralgenotypeGhanyMG,etal.Hepatology.2009;49:1335-1374.目前十二頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2023/5/1413治療應(yīng)答的定義*RVR=快速病毒學(xué)應(yīng)答**EVR=早期病毒學(xué)應(yīng)答目前十三頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2023/5/1414目前丙型肝炎治療療程G1/4G2/348周療程24周療程48周療程48周療程72周療程48療程中止常規(guī)治療中止常規(guī)治療RVRcEVRpEVR非EVR利巴韋林(RBV)mg/天800-1400800目前十四頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2023/5/1415內(nèi)容丙型肝炎治療現(xiàn)狀全球流行概況自然史治療原則聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療

基因1型丙型肝炎丙型肝炎治療新進(jìn)展目前十五頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2023/5/1416PEGIFN/RBV治療初治基因1型丙肝比較目前十六頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2023/5/1417IDEAL研究(N=3070)NEnglJMed2009;361:580-93目前十七頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2023/5/1418IDEAL研究設(shè)計(jì)(N=3070)N=1019PEGIFN-2b1.5g/kg/周+RBV800-1400mgN=1016PEGIFN-2b1.0g/kg/周+RBV800-1400mgN=1035PEGIFN-2a180g/周+RBV1000-1200mg篩選24周隨訪24周隨訪24周隨訪NEnglJMed2009;361:580-932412244841224HCVRNA檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)(周)目前十八頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)三組病人基線特征相同(N=3070)目前十九頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2023/5/1420病毒學(xué)應(yīng)答?8*(顯著差異)(95%CI-13.2%,-2.8%)HCVRNA陰性%目前二十頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2023/5/142160黑人

白人*4444444026231720PEG-2b1.5g/kg/wkPEG-2b1.0g/kg/wkPEG-2a180g/kg/wk

SVR(%)0美國(guó)白人與黑人的SVRNEnglJMed2009;361:580-93目前二十一頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2023/5/142280正常

升高

6044444240333028200PEG-2b1.5g/kg/wkPEG-2b1.0g/kg/wkPEG-2a180g/wk

*正常=空腹血糖<100mg/dL;升高=空腹血糖>100mg/dL.空腹血糖>140mg/dL者被排除.SVR(%)空腹血糖與SVRNEnglJMed2009;361:580-93目前二十二頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2023/5/1423第12周達(dá)到cEVR?者獲得SVR的概率*95%可信區(qū)間內(nèi)不含零,統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異?cEVR:第12周HCVRNA陰性

NEnglJMed2009;361:580-93目前二十三頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2023/5/1424第4周達(dá)到RVR者獲得SVR的概率*95%可信區(qū)間內(nèi)不含零,統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異NEnglJMed2009;361:580-93目前二十四頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)緩慢應(yīng)答者:

第12周HCVRNA(+),24周()

延長(zhǎng)療程至72周：

提高SVR，降低復(fù)發(fā)率目前二十五頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)48周療程的SVR(328/407)(303/366)(344/466)緩慢應(yīng)答者Sulkowski,l.EASL2009目前二十六頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)PEGIFN-2b+RBV治療基因1型緩慢應(yīng)答者病人特征:基因1型,初治丙肝患者,48%難治的美國(guó)黑人ALT升高,79%高病毒載量，24%F3/4，30%BMI>30HCVRNA(+)且

>2logn=86PEG-IFN-2b1.5g/kg/周+按體重RBV，治療48周

PEG-IFN-2b1.5g/kg/周+按體重RBV，治療72周第12周利巴韋林(RBV)按體重給藥800-1,400mg/天HEPATOLOGY,Vol.46,No.6,2007目前二十七頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)604020100ETRSVR50(%)45%18%48%38%3048周72周59%20%復(fù)發(fā)率P=NSP=0.03P=0.04HEPATOLOGY,Vol.46,No.6,2007:1688PEGIFN-2b+RBV治療基因1型緩慢應(yīng)答者目前二十八頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)2009年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的慢性丙肝臨床實(shí)踐指南明確指出：曾應(yīng)用IFN-α聯(lián)合或不聯(lián)合RBV，或單用PEG-IFNα治療無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)者，可以考慮再次應(yīng)用PEG-IFNα聯(lián)合RBV治療，特別是對(duì)橋接纖維化或肝硬化患者；對(duì)完成PEG-IFNα聯(lián)合RBV全療程治療而未獲得SVR的患者，不推薦再次應(yīng)用PEG-IFNα聯(lián)合RBV治療，即使采用不同類型的PEG-IFNα也不予推薦。目前二十九頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)僅依靠?jī)?yōu)化PEG-IFNα聯(lián)合RBV的標(biāo)準(zhǔn)治療，療效有限。對(duì)基因1型病毒感染初治患者PEG-IFNα治療緩慢應(yīng)答者如何提高SVR率？對(duì)完成PEG-IFNα聯(lián)合RBV全療程治療而未獲得SVR的或復(fù)發(fā)的患者，如何治療？近年來(lái)顯著提高基因1型病毒感染者SVR的治療是特異性靶向抗HCV治療（specifictargetedantiviraltherapyforhepatitisC，STAT-C）．目前三十頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)目前在研的主要小分子化合物PawlotskyJM.Hepatology2011[epubaheadofprint]

ZeuzemS.CCOslideset目前三十一頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)蛋白酶抑制劑及其他新型藥物的出現(xiàn)，能縮短治療時(shí)間及提高耐受性，以獲得更佳的治療效果蛋白酶抑制劑是丙肝藥物的一次革命在丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上引入蛋白酶抑制劑可把治愈率提高超過(guò)30%，這在內(nèi)科治療領(lǐng)域是難以想象的，是丙肝治療史上的一次里程碑32蛋白酶抑制劑的出現(xiàn)目前三十二頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)PEG-IFN是第一代三聯(lián)方案的基礎(chǔ)用藥

——Boceprevir和Telaprevir三聯(lián)方案Peg-IFN利巴韋林蛋白酶抑制劑Peg-IFN利巴韋林目前三十三頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)Telaprevir相關(guān)III期研究——

ADVANCE研究（初治患者）隨訪

24

周隨訪

24周隨訪

24

周隨機(jī)分組1:1:1(按G1亞型和病毒載量分層)安慰劑+

派羅欣+RBVTVR750mgq8h+派羅欣+RBVTVR750mgq8h+派羅欣+RBVT12/PR48PegIFN-α2a+RBV派羅欣

+RBV周48024128派羅欣

+RBVNoeRVR;PegIFN-α2a+RBVT8/PR48SOCeRVR;24周停止治療/隨訪非eRVR;派羅欣+RBVeRVR;24周停止治療/隨訪JacobsonIM,etal.TobepresentedatAASLD2010.Abstract211.TVR組的設(shè)定療程：患者達(dá)到eRVR(第4—12周HCVRNA維持陰性)則接受總共24周治療患者未達(dá)到eRVR則繼續(xù)接受派羅欣/RBV治療，直至48周派羅欣

+RBV非eRVR;派羅欣+RBV慢性丙肝初治患者,G1,N=1095目前三十四頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)ADVANCE研究——

三聯(lián)方案可以顯著提高病毒學(xué)應(yīng)答P<0.0001P<0.0001756944020406080100SVR率患者比例(%)T12/PR48T8/PR48SOCJacobsonIM,etal.AASLD2010.Abstract211.271/363250/364158/3619928復(fù)發(fā)率目前三十五頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)ADVANCE研究——

三聯(lián)方案的不良事件停藥率明顯上升JacobsonIM,etal.AASLD2010.Abstract211.1.40.80.53.300.60246810皮疹停藥貧血停藥患者比例(%)T12/PR48T8/PR48SOC784總體停藥目前三十六頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)Boceprevir相關(guān)III期研究——

SPRINT-2研究（初治患者）PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-4]BOCRGTN=368BOC+SOCN=366TW8–24HCVRNA維持陰性TW8–24HCVRNAdetectable安慰劑+Peg-IFNa-2b+RBV44wk隨訪

24wk（周）1224487228BOC+Peg-IFNa-2b+RBV44wkSOCN=368隨訪

24wk隨訪

24wk隨訪

24wk04BOC+Peg-IFNa-2b+RBV24wkPEG+

RBV

4wkPEG+

RBV

4wkPEG+

RBV

4wk安慰劑+

Peg-IFNa-2b+RBV

20wk慢性丙肝初治患者，G1，N=1097BOC=boceprevir(800mgPOtid);SOC=Peg-IFNa-2b(1.5μg/kg/wk)+RBV(600–1400mg/d);

RGT=response-guidedtherapy隨機(jī)分組；隊(duì)列1=938例非黑人患者;隊(duì)列2=159例黑人患者目前三十七頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)SPRINT-2研究——

病毒學(xué)應(yīng)答和復(fù)發(fā)率PoordadF,etal.AASLD2010.AbstractLB-4.美國(guó)黑人除黑人外的其他人種目前三十八頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)SPRINT-2研究

Safety5種治療中最常見(jiàn)的不良事件

2組用BOC治療的患者貧血停藥率均為2%，常規(guī)組為1%BOCRGT組不良事件總體停藥率為12%，BOC+SOC組為16%，常規(guī)組為16%PoordadF,etal.AASLD2010.AbstractLB-4.目前三十九頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)隨訪隨訪隨訪TVR+

派羅欣+RBV派羅欣+RBVTVR+

派羅欣+RBV派羅欣+RBV派羅欣+RBVT12/PR48n=26601224364872PR48

(SOC)n=132T12/PR48*n=264慢性丙肝既往治療無(wú)效患者,G1,N=662既往治療無(wú)效=復(fù)發(fā)53%，既往部分應(yīng)答19%（12周時(shí)HCVRNA下降≥2log10，但24周時(shí)未轉(zhuǎn)陰），完全無(wú)應(yīng)答28%（12周時(shí)HCVRNA下降<2log10）包括4周的誘導(dǎo)期，采用派羅欣+RBV治療周Week416*Vertexpressrelease,September7th,2010.Availableat:Telaprevir相關(guān)III期研究——

REALIZE研究（復(fù)治患者）目前四十頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)p<0.0001p<0.0001p<0.000122/132346/530Zeuzemetal,EASL2011,oral171/266175/26417%64%66%65%0%20%40%60%80%100%SVR[HCVRNA<25IU/mL]SOCT12/PR48PR誘導(dǎo)T12/PR48T12/PR48聯(lián)合統(tǒng)計(jì)REALIZE研究——

三聯(lián)方案的SVR率顯著提高目前四十一頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)REALIZE研究——

各患者亞組的SVR率顯著提高83%*59%*29%*88%*54%*33%*24%15%5%020406080100既往復(fù)發(fā)患者既往部分應(yīng)答患者既往完全無(wú)應(yīng)答患者SVR(%)T12/PR48PR誘導(dǎo)T12/PR48SOC121/14529/4921/72*p<0.001vs.SOC

Zeuzemetal,EASL2011,oral124/14116/6826/484/2725/752/37目前四十二頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)Boceprevir相關(guān)III期研究——

RESPOND-2研究（復(fù)治患者）BOCRGTBOC+SOC安慰劑+

PEG+RBV

12wkTW8HCVRNA轉(zhuǎn)陰BOC+PegIFN-α2b+RBV32wkPEG+

RBV

4wkTW8HCVRNA陽(yáng)性/TW24轉(zhuǎn)陰PEG+

RBV

4wk安慰劑+PegIFN-α2b+RBV

44wk隨訪

24wk（周）1224487236BOC+PegIFN-α2b+RBV44wkPEG+

RBV

4wkSOC隨訪

36wk隨訪

24wk隨訪

24wk隨機(jī)分組1:1:1

既往治療失敗患者不包括對(duì)PegIFN-α2b+RBV完全無(wú)應(yīng)答患者

BOC=boceprevir；SOC=PegIFN-α2b+RBV；既往治療失敗患者包括復(fù)發(fā)患者和無(wú)應(yīng)答患者（12周時(shí)HCVRNA下降≥2log10，但療程中HCVRNA始終為陽(yáng)性）04BaconBR,etal.AASLD2010.Abstract216.慢性丙肝既往治療無(wú)效患者,G1，N=403目前四十三頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)RESPOND-2研究——

三聯(lián)方案的SVR率顯著提高BaconBR,etal.AASLD2010.Abstract216.目前四十四頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)（周）48072慢性丙肝既往治療無(wú)效患者*,G1,N=201派羅欣180μg/wk+RBV1000-1200mg/d+安慰劑(從第5周開(kāi)始)Boceprevir800mgtid+派羅欣180μg/wk+RBV1000-1200mg364PEGASYS+RBV824周隨訪24周隨訪AB隨機(jī)分組(1:2)Flammetal,EASL2011,LBposter(1366)*既往治療無(wú)效包括：無(wú)應(yīng)答（12周HCVRNA下降≥2log10但療程中HCVRNA始終為陽(yáng)性）和復(fù)發(fā)患者；完全無(wú)應(yīng)答患者未納入研究。Boceprevir+派羅欣+RBV治療基因1型

既往Peg-IFN+RBV治療失敗患者目前四十五頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)Boceprevir聯(lián)合派羅欣方案能夠

顯著提高既往治療無(wú)效患者的SVR率派羅欣/RBV派羅欣/BOC/RBVSVR（%）P<0.00011/2017/3613/4769/982152864477001020304050607080總體無(wú)應(yīng)答復(fù)發(fā)Flammetal,EASL2011,LBposter(1366)目前四十六頁(yè)\總數(shù)五十一頁(yè)\編于十點(diǎn)38–4417–21初治患者63–7559–66復(fù)治患者ADVANCE/

SPRINT-21,2RESPOND-2/

REALIZE3,4ADVANCE/SPRINT-2/ILLUMINATE1,5RESP