生物技術(shù)藥物概論

生物技術(shù)藥物概論生物技術(shù)藥物概論第1頁一、生物制藥發(fā)展歷史1、傳統(tǒng)生物技術(shù)階段公元前6000年古代巴比倫人釀造啤酒公元前4000年埃及人發(fā)酵面包我國殷朝制醬周朝制醋特點(diǎn):自然發(fā)酵、全憑經(jīng)驗(yàn)

神農(nóng)最早應(yīng)用生物材料作為治療藥品，用厴（包含甲狀腺頭部肌肉）治療甲狀腺腫大，用紫河車（胎盤）作強(qiáng)壯劑，用雞內(nèi)金止遺尿及消食健胃；10世紀(jì)，民間使用天花患者衣服預(yù)防天花；秋石治病，出自11世紀(jì)沈括所著《沈存中良方》

；明代李時(shí)珍《本草綱目》等。生物技術(shù)藥物概論第2頁年代產(chǎn)品公元前30～20世紀(jì)面包發(fā)酵、果汁釀酒、原始啤酒、醋醬、奶酪公元前10世紀(jì)醬油公元前6世紀(jì)以霉治外創(chuàng)公元11世紀(jì)人痘接種公元12世紀(jì)酒精（從酒中蒸出）公元17世紀(jì)人工培植蘑菇公元18世紀(jì)牛痘接種生物技術(shù)藥物概論第3頁1860年荷蘭微生物學(xué)家列文虎克創(chuàng)造顯微鏡發(fā)覺了微生物。1865年法國科學(xué)家巴斯德證實(shí)了發(fā)酵原理。1928年英國Fleming發(fā)覺青霉素1940年英國弗洛里、錢恩分離出青霉素20世紀(jì)40年代，抗生素工業(yè)化生產(chǎn)，發(fā)覺和提純了腎上腺皮質(zhì)激素和腦垂體激素；50年代，發(fā)酵法生產(chǎn)氨基酸類藥品；60年代，從生物體分離、純化酶制劑及技術(shù)日趨成熟；80年代，生化藥品有350各種；90年代，生化藥品500各種，臨床診療試劑100各種。2、近代生物技術(shù)階段生物技術(shù)藥物概論第4頁英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明1928年弗萊明發(fā)覺青霉菌抑菌現(xiàn)象，并證實(shí)青霉菌分泌物含有強(qiáng)大殺菌能力。生物技術(shù)藥物概論第5頁青霉素殺菌作用生物技術(shù)藥物概論第6頁

青霉素對(duì)動(dòng)物無毒性，對(duì)人體白血球也無毒性。給幾位患者做試驗(yàn)，盡管其含量很低，效果卻非常顯著。遺憾是，弗萊明沒有濃縮青霉素技術(shù)。而醫(yī)學(xué)界此時(shí)正把眼光集中在剛才問世磺胺制劑上，沒有更多人注意青霉素誕生。在今后10年中青霉素一直躺在試驗(yàn)室中，未能走入臨床。生物技術(shù)藥物概論第7頁英國生物化學(xué)家，1945年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主錢恩第二次世界大戰(zhàn)暴發(fā)，傳染病又一次在歐洲肆虐。錢恩和弗洛里在浩瀚文海中找到了弗萊明9年前發(fā)表論文，開始研究青霉素。生物技術(shù)藥物概論第8頁錢恩和弗洛里從青霉菌培養(yǎng)一星期后溶液提取得到了一個(gè)性質(zhì)穩(wěn)定化學(xué)物質(zhì)。用這種青霉素注射到老鼠體內(nèi)，老鼠依然活蹦亂跳。1941年2月12日他們用青霉素治療了一位因臉部刮傷而感染警官，2天后，病人病情穩(wěn)定。生物技術(shù)藥物概論第9頁1942年冬，第二次世界大戰(zhàn)正打得難分難解之際，英國首相邱吉爾突然患肺炎，醫(yī)生決定用青霉素治療，結(jié)果沒幾天邱吉爾就康復(fù)了。青霉素從此名聲大振。生物技術(shù)藥物概論第10頁青霉素在美國得到大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，在第二次世界大戰(zhàn)軍隊(duì)中投入使用，挽救了許多病人和傷員生命，其臨床效果得到了充分必定。1945年，青霉素發(fā)覺者弗萊明和青霉素生產(chǎn)技術(shù)創(chuàng)造者錢恩和弗洛里博士一起獲諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。生物技術(shù)藥物概論第11頁生物技術(shù)藥物概論第12頁生物技術(shù)藥物概論第13頁來自土壤結(jié)核菌克星——鏈霉素1939～1943年，俄裔美國微生物學(xué)家瓦克斯曼和助手們共從土壤中分離出10000株放線菌，發(fā)覺其中有一個(gè)絲狀微生物——鏈霉菌屬提取物能夠?qū)Y(jié)核桿菌和其它各種革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生抑制作用，而且毒副作用較小。生物技術(shù)藥物概論第14頁瓦克斯曼為后人尋找新抗生素奠定了方向，由此榮獲1952年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。生物技術(shù)藥物概論第15頁抗生素（antibiotics）是瓦克斯曼于1941年首次提出并使用，指是在其代謝過程中能產(chǎn)生殺滅或抑制其它種生物（真菌、放線菌或細(xì)菌等微生物）作用化學(xué)物質(zhì)。生物技術(shù)藥物概論第16頁

自青霉素以后，抗生素研究與生產(chǎn)快速發(fā)展。至今為止，大家發(fā)覺和創(chuàng)造抗生素已經(jīng)有幾千種，常見不到百種。每種抗生素都有一定抗菌范圍，每種抗生素都不是萬能。生物技術(shù)藥物概論第17頁3、當(dāng)代生物技術(shù)階段生物制藥發(fā)展歷史年份事件1953DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)覺1966破譯遺傳密碼1970發(fā)覺限制性內(nèi)切酶1971第一次完全合成基因1973用限制性內(nèi)切酶和連接酶第一次完成DNA切割和連接，揭開了基因重組序幕1975雜交瘤技術(shù)創(chuàng)建，揭開了抗體工程序幕1977第一次在細(xì)菌中表示人類基因1978基因重組人胰島素在大腸桿菌中成功表示1982FDA同意了第一個(gè)基因重組生物制品——胰島素（Humulin）上市，揭開了生物制藥序幕1982第一個(gè)用酵母表示基因工程產(chǎn)品胰島素（Novolin）上市人胰島素生物技術(shù)藥物概論第18頁

不能忘記人

JDWatsonFHCCrick1953年4月25日，英國《自然》雜志發(fā)表了沃森和克立克文章“核酸分子結(jié)構(gòu)—DNA一個(gè)結(jié)構(gòu)模型”。標(biāo)志著DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)建立，從此，遺傳學(xué)和生物學(xué)歷史從細(xì)胞階段進(jìn)入了分子階段。生物技術(shù)藥物概論第19頁

FSangerWGilbert

桑格（英國化學(xué)家）最早測(cè)定胰島素氨基酸次序取得1958年諾貝爾化獎(jiǎng)。22年后，他因測(cè)定了一個(gè)噬菌體一級(jí)結(jié)構(gòu)獲1980年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。吉爾伯特在DNA測(cè)序領(lǐng)域，因其卓越工作取得1980年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

不能忘記人生物技術(shù)藥物概論第20頁

PaulBerg

伯格（美國生物化學(xué)家）經(jīng)過把兩個(gè)不一樣起源DNA連結(jié)在一起并發(fā)揮其應(yīng)有生物學(xué)功效，證實(shí)了完全能夠在體外對(duì)基因進(jìn)行操作。他作為“重組DNA技術(shù)之父”于1980年獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

不能忘記人生物技術(shù)藥物概論第21頁年份事件1983PCR技術(shù)出現(xiàn)1984嵌合抗體技術(shù)創(chuàng)建1986人源化抗體技術(shù)創(chuàng)建1986第一個(gè)治療性單克隆抗體藥品（OrthocloneOKT3）獲準(zhǔn)上市，用于預(yù)防腎移植排斥1986第一個(gè)基因重組疫苗上市（乙肝疫苗，Recombivax-HB）1986第一個(gè)抗腫瘤生物技術(shù)藥品α-干擾素（IntronA）上市1987第一個(gè)用動(dòng)物細(xì)胞（CHO）表示基因工程產(chǎn)品t-PA上市1989當(dāng)前銷售額最大生物技術(shù)藥品EPO-α獲準(zhǔn)上市生物技術(shù)藥物概論第22頁KaryBMullis1985年穆利斯創(chuàng)造了高效復(fù)制DNA片段聚和酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)，利用該技術(shù)可從極其微量樣品中大量生產(chǎn)DNA分子，使基因工程取得了革命性發(fā)展。

不能忘記人生物技術(shù)藥物概論第23頁年份事件1990人源抗體制備技術(shù)創(chuàng)建1994第一個(gè)基因重組嵌合抗體ReoPro上市1997第一個(gè)腫瘤治療治療性抗體Rituxan上市1997第一個(gè)組織工程產(chǎn)品——組織工程軟骨Carticel上市1998第一個(gè)（也是當(dāng)前唯一一個(gè)）反義寡核苷酸（Vitravene）上市，用于AIDS病人由巨細(xì)胞病毒引發(fā)視網(wǎng)膜炎治療1998Neupogen成為生物技術(shù)藥品中第一個(gè)重磅炸彈（年銷售額超出10億美元）1998第一次分離培養(yǎng)了人胚胎干細(xì)胞人類基因組草圖繪就第一個(gè)治療性人源抗體Humina獲準(zhǔn)上市中國同意了第一個(gè)基因治療藥品——重組人p53腺病毒注射液生物技術(shù)藥物概論第24頁二、生物技術(shù)藥品市場(chǎng)現(xiàn)實(shí)狀況和研究現(xiàn)實(shí)狀況（一）生物制藥——濤頭弄潮

近20年來，國際生物技術(shù)飛躍發(fā)展，尤其是基因操作技術(shù)、生物治療技術(shù)、轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物技術(shù)、人類和其它生命體基因組工程、基因治療技術(shù)、蛋白質(zhì)工程技術(shù)、生物信息技術(shù)、生物芯片技術(shù)等發(fā)展較快。生物技術(shù)創(chuàng)新正在帶動(dòng)著生物技術(shù)巨大產(chǎn)業(yè)發(fā)展，它包含：基因藥品、重組疫苗、生物芯片、生物反應(yīng)器、基因工程抗體、基因治療與細(xì)胞治療、組織工程、轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物、獸用生物制品、生物技術(shù)飼料、胚胎移植工程、基因工程微生物農(nóng)藥、環(huán)境保護(hù)、海洋生物技術(shù)，以及當(dāng)代生物技術(shù)對(duì)發(fā)酵、制藥、輕工食品等傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)改造。生物技術(shù)藥物概論第25頁1.國際上生物技術(shù)領(lǐng)域已取得研究結(jié)果中60%以上是醫(yī)藥領(lǐng)域；2.各國對(duì)生物技術(shù)投資80%以上集中在醫(yī)學(xué)生物技術(shù)領(lǐng)域；3.生物技術(shù)研究開發(fā)60-80%力量主要集中在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域；生物制藥已經(jīng)成為朝陽產(chǎn)業(yè)中“朝陽”，突出表現(xiàn)在：生物技術(shù)藥物概論第26頁4.總銷售額超出10億美元生物技術(shù)產(chǎn)品主要為醫(yī)藥生物制品；5.美國1300多家生物技術(shù)企業(yè)60%以上，歐洲800多家生物技術(shù)企業(yè)中近80%集中在醫(yī)藥領(lǐng)域；6.生物制藥市場(chǎng)資本總額達(dá)3500億美元，主要生物技術(shù)藥品有紅細(xì)胞生成素、胰島素、干擾素等，年銷售額均在10億美元左右。生物技術(shù)藥物概論第27頁7.美國FDA正式同意上市已經(jīng)有117種生物技術(shù)藥品用于治療各種疑難病和常見病，僅年上六個(gè)月就同意了27種；8.處于臨床研究階段有1000各種；9.近20年來，生物技術(shù)制藥占國際藥品和生物制品份額逐年遞增，到年已到達(dá)13%。生物技術(shù)藥物概論第28頁主治病癥生物新藥數(shù)量癌癥400各種阿爾茨海默癥26種心臟病、心肌梗塞、AIDS和精神病100各種糖尿病25種關(guān)節(jié)炎19種帕金森氏病16種骨質(zhì)疏松癥14種兒童治療使用200各種當(dāng)前正在研制1000各種新藥分布生物技術(shù)藥物概論第29頁生物技術(shù)藥物概論第30頁生物技術(shù)藥物概論第31頁生物技術(shù)藥物概論第32頁生物技術(shù)藥物概論第33頁生物技術(shù)藥物概論第34頁（二）我國生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)實(shí)狀況1986年開啟“863”高技術(shù)研究計(jì)劃，確立生物技術(shù)制藥產(chǎn)業(yè)為優(yōu)先發(fā)展和扶持重點(diǎn)。近15年來，我國有617家從事生物技術(shù)企業(yè)，其中有81家從事生物技術(shù)藥品生產(chǎn)；至1998年已經(jīng)有14個(gè)基因工程藥品，3個(gè)基因工程疫苗和數(shù)十個(gè)基因重組診療試劑投放市場(chǎng)；另有26種基因工程藥品處于臨床試驗(yàn)；2.1997年中國生物技術(shù)藥品市場(chǎng)規(guī)模超出30億元，教授預(yù)測(cè)，年將到達(dá)300億元；生物技術(shù)藥物概論第35頁3.基因工程制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅猛，基因工程藥品與疫苗銷售額1996年2.2億元，年則高達(dá)22.8億元，平均每年增加79.42%。4.1999年我國生物制藥行業(yè)盈利約為12億元，年全國生物制藥業(yè)盈利到達(dá)25億元。預(yù)計(jì)在今后幾年，生物制藥業(yè)將會(huì)保持20－30%年增加速度，到年利潤將達(dá)40－48億元。生物技術(shù)藥物概論第36頁生物技術(shù)藥物概論第37頁生物技術(shù)藥物概論第38頁（三）影響我國生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展主要原因1.研發(fā)投入

2.投融資與產(chǎn)業(yè)化模式

國外：2－3億美元/基因藥品我國：10多年來，對(duì)生物制藥總投入僅有40多億元國外：政府、企業(yè)、科研院所三位一體，大、中小企業(yè)結(jié)成戰(zhàn)略聯(lián)盟——?jiǎng)?chuàng)投基金（風(fēng)險(xiǎn)資金）體系相對(duì)成熟我國：政府、企業(yè)、科研院所各自為政或偶然兩兩結(jié)合——投融資機(jī)制不健全生物技術(shù)藥物概論第39頁3.市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境4.產(chǎn)品信譽(yù)

國外：市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，但秩序很好，市場(chǎng)份額多為大企業(yè)所壟斷我國：仿制與重復(fù)建設(shè)、重復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)象非常嚴(yán)重，出現(xiàn)了一哄而上過熱現(xiàn)象，市場(chǎng)惡性競(jìng)爭(zhēng)，無法實(shí)現(xiàn)規(guī)模效益國外：產(chǎn)品信譽(yù)很好我國：產(chǎn)品信譽(yù)低，“出現(xiàn)信洋不信中，買洋不買中”現(xiàn)象生物技術(shù)藥物概論第40頁5.創(chuàng)新與知識(shí)產(chǎn)權(quán)國外：創(chuàng)新意識(shí)高，尤其重視知識(shí)產(chǎn)權(quán)（主要是專利、商標(biāo)）保護(hù)我國：創(chuàng)新意識(shí)低，嚴(yán)重缺乏自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)產(chǎn)品，當(dāng)前，我國已產(chǎn)業(yè)化21種基因工程藥品和疫苗中只有3種擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，其它均為仿制產(chǎn)品生物技術(shù)藥物概論第41頁生物技術(shù)藥物概論第42頁生物技術(shù)藥物概論第43頁三、生物技術(shù)藥品主要品種類型1、細(xì)胞因子干擾素類2、細(xì)胞因子白介素類和腫瘤壞死因子3、造血系統(tǒng)生長因子類4、生長因子類5、重組蛋白質(zhì)與多肽類激素6、心血管病治療劑與酶制劑7、重組疫苗與單抗制品8、基因藥品主要有干擾素α、干擾素β、干擾素γ臨床應(yīng)用有IL-2和突變型IL-2，腫瘤壞死因子有TNF-α和TNF受體G-CSF、M-CSF、GM-CSF、EPO、TPO等IGF、EGF、PDGF、NGF及各種神經(jīng)營養(yǎng)因子Humulin、rhGH、FSH、LH、HCG等主要有水蛭素、尿激酶、鏈激酶、SOD等重組乙肝表面抗原疫苗（酵母）、乙肝基因疫苗、艾滋疫苗、腫瘤疫苗等基因藥品是指應(yīng)用于基因治療目標(biāo)DNA片斷重組物，用于遺傳性疾病、腫瘤、艾滋病、囊性纖維變性、糖尿病和心血管病等治療生物技術(shù)藥物概論第44頁生物技術(shù)藥品分類類別生物學(xué)活性成份產(chǎn)品示例激素生殖激素Ovidrel（絨毛膜促性腺激素HCG）人生長激素Somatrem，Somatropin，Saizen甲狀腺刺激激素Thyrogen（促甲狀腺素-α）人胰島素及其突變體Humulin（胰島素），Humalog（胰島素突變體），酶代謝酶失常遺傳性疾病替換酶Aldurazyme（治療粘多糖?。珻erezyme（治療戈謝?。├w溶酶原激活劑Abbokinase（高分子量尿激酶）脫氧核糖核酸酶Pulmozyme（治療囊性纖維化）凝血因子NovoSeven（凝血因子Ⅶ），Kogenate（凝血因子Ⅷ）細(xì)胞因子集落刺激因子Leukine（巨噬細(xì)胞粒細(xì)胞集落刺激因子GM-CSF）白介素Kineret（IL-1Ra），Proleikin（IL-2）干擾素Referon-A（干擾素α-2a），IntronA（干擾素α-2b）促紅細(xì)胞生成素Epogen（EPO-α），Recormon（EPO-β）其它細(xì)胞因子RegranexGel（血小板衍生生長因子PDGF-BB）生物技術(shù)藥物概論第45頁生物技術(shù)藥品分類類別生物學(xué)活性成份產(chǎn)品示例疫苗病毒疫苗Engerix-B（乙肝小S疫苗），Hepacare（乙肝大S疫苗）細(xì)菌疫苗LYMErix治療性單克隆抗體或抗體樣蛋白鼠源抗體Zevalin嵌合抗體ReoPro，Rituxan人源化抗體Avastin，Campath，Hercepin，Mylotarg人源抗體HUMIRA受體－Fc融合蛋白Enbrel（腫瘤壞死因子TNFαR-Fc）其它基因重組蛋白Xigris（蛋白C），F(xiàn)ORTEO核酸反義寡核苷酸Vitravene，治療AIDS病人巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎細(xì)胞治療和組織工程產(chǎn)品組織工程產(chǎn)品Apligraf（組織工程雙層皮），Carticel（組織工程軟骨），Demagraf（組織工程真皮）生物技術(shù)藥物概論第46頁截至6月年銷售額最大10種生物技術(shù)藥品（億美元）商品名排位銷售額說明表示系統(tǒng)EPYPO1411135EPO-α動(dòng)物細(xì)胞EPOGEN2301269EPO-α動(dòng)物細(xì)胞REMICADE3221730Anti-TNFα抗體動(dòng)物細(xì)胞ENBREL420TNFα

R-Fc動(dòng)物細(xì)胞ARANESP5191908EPO突變體動(dòng)物細(xì)胞RITUXAN6191340Anti-CD20抗體動(dòng)物細(xì)胞NEULASTA7151290PEG化G-CSF大腸桿菌NEUPOGEN8131623G-CSF大腸桿菌AVONEX9121618干擾素-β動(dòng)物細(xì)胞HERCEPTIN1081268Anti-EGFRⅡ抗體動(dòng)物細(xì)胞生物技術(shù)藥物概論第47頁全球十大制藥企業(yè)（）和十大生物制藥企業(yè)（）年收入（Revense）和研發(fā)投入（R&D）生物制藥企業(yè)R&D（億美元）年收入（億美元）R&D∶Rev（％）制藥企業(yè)R&D（億美元）年收入（億美元）R&D∶Rev（％）Amgen111165512320輝瑞71133961318.0Genentech61242711923葛蘭素史克45142981215.2CeleraGenl41831710128默克31172241914.1Serono315