羅氏診斷骨標(biāo)志物臨床應(yīng)用演示文稿

羅氏診斷骨標(biāo)志物臨床應(yīng)用演示文稿目前一頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點（優(yōu)選）羅氏診斷骨標(biāo)志物臨床應(yīng)用目前二頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨質(zhì)疏松癥

定義

骨質(zhì)疏松癥定義

因骨量低下

微結(jié)構(gòu)破壞

骨脆性增加

易發(fā)生骨折

全身性骨病臨床表現(xiàn)：疼痛、脊柱變形、骨折目前三頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨質(zhì)疏松正常骨骨質(zhì)疏松癥

骨丟失表現(xiàn)

目前四頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點0102030405001020304050607080骨量年齡最大骨密度更年期老年青春期發(fā)育期退化期更年期之前很早女性的骨量已經(jīng)比男性要低通常男性的最大骨密度要比女性高30-50%一般女性只需丟失男性骨量的一半就可形成骨質(zhì)疏松。而女性的骨丟失率也較男性為高

男性女性骨質(zhì)疏松癥

骨量的年齡變化曲線目前五頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨質(zhì)疏松癥

分類原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

I型：女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

Ⅱ型：老年退化性骨質(zhì)疏松癥繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

內(nèi)分泌的疾患：如甲狀腺、甲狀旁腺疾病、糖尿??；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病、腫瘤病變、胃腸道功能紊亂等；

藥物如肝素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用；目前六頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨質(zhì)疏松癥

骨折的發(fā)病率1.1996年美國每年估計（所有年齡）3.1996年美國每年估計（＞29歲女性）3.1996年美國每年估計（＞30歲女性）4.1996年美國估計（新病例，所有年齡的女性）51015200骨質(zhì)疏松性骨折1心臟病發(fā)作2中風(fēng)3乳腺癌4年發(fā)病人數(shù)（10萬）目前七頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點【細(xì)胞基礎(chǔ)】【基本過程】【表現(xiàn)形式】

破骨細(xì)胞去除舊骨(破骨/骨吸收)骨的塑建成骨細(xì)胞生成新骨(成骨/骨形成)骨的重塑骨質(zhì)疏松癥

骨轉(zhuǎn)換過程

目前八頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨質(zhì)疏松癥

骨轉(zhuǎn)換過程

靜息逆轉(zhuǎn)激活Baron,R.GeneralPrinciplesofBoneBiology.PrimerontheMetabolicBoneDiseasesandDisordersofMineralMetabolism.AmericanSocietyforBoneandMineralResearch,WashingtonDC,2003:1–8骨形成骨吸收目前九頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點

骨吸收>>骨形成骨丟失骨質(zhì)疏松癥

骨重建異常

目前十頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨代謝指標(biāo)

概念

在骨重塑的不同階段由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞產(chǎn)生、釋放的蛋白質(zhì)或基質(zhì)降解產(chǎn)物-骨代謝生化指標(biāo)：鈣、磷、骨堿性磷酸酶

-骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物：骨形成標(biāo)志物（1型原膠原N-端前肽、骨鈣素）、

骨吸收標(biāo)志物（血清1型膠原交聯(lián)C-末端肽）目前十一頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物血清堿性磷酸酶（ALP）空腹2小時的尿鈣/肌酐比值骨鈣素（OC）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨型堿性磷酸酶（BALP）血清1型膠原交聯(lián)C-末端肽（S-CTX）1型原膠原C-端前肽（PICP）尿吡啶啉（Pyr）1型原膠原N-端前肽（P1NP）尿脫氧吡啶啉（D-Pyr）P1NP和S-CTX為IOF&IFCC推薦的敏感性較好的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011）,中華骨質(zhì)疏松和礦物質(zhì)鹽疾病雜志2011年3月第4卷第1期骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

指南推薦

目前十二頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

P1NP骨合成標(biāo)志物

目前十三頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

?-CrossLaps骨吸收標(biāo)志物目前十四頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

注意事項

?-CrossLaps受晝夜節(jié)律影響而變化?-CrossLaps受進(jìn)食的影響WichersM,etal.;ClinChem1999;45:1858-1860清晨空腹檢查;兩次檢測盡量在同一時間目前十五頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點TankoL.B.etal.Oralibandronate:changesinmarkersofboneturnoverduringadequatelydosedcontinuousandweeklytherapyandduringdifferentsuboptimallydosedtreatmentregimen.Bone322003;687-693Delmas.P.D.etal,:Effectofmonitoringboneturnovermarkersonpersistencewithrisedronatetreatmentofpostmenopausalosteoporosis.JChinEndocrinol.Metab.2007;92:1296-1304骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

P1NP/β-CrossLaps與BMD相比可早期反映療效

目前十六頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點抗骨吸收治療：雙膦酸鹽治療后3周，sCTX明顯降低;治療有效者，骨標(biāo)志物維持在低水平;依從性差、停止治療，會導(dǎo)致sCTX快速升高;治療無效者或未接受治療者，骨標(biāo)志物則停留在基線水平;Tankoetal.(2003)Bone,32:687-693.Furtherreferences:Okabeetal.(2004).Hanadottiretal.(2004),Somay-Renduetal.(2003)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

β-CrossLaps監(jiān)測療效示意

目前十七頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

P1NP在治療中的改變促骨形成治療：用Teriparatide(特立帕肽，甲狀旁腺激素肽)治療的病人在開始治療后3個月總P1NP即顯示150％的增加抗骨吸收治療：用雙膦酸鹽治療的病人P1NP下降，骨形成標(biāo)志物下降下降超過40％，表明治療成功Black.NEnglJMed,2003,349:1207-15目前十八頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點診斷骨質(zhì)疏松開始治療前，檢測標(biāo)志物的基礎(chǔ)值β-CrossLaps-抗再吸收治療totalP1NP-合成代謝治療3個月后監(jiān)測骨標(biāo)志物totalP1NP或β-CrossLaps抗骨吸收治療后β-CrossLaps無明顯降低抗骨吸收治療后β-CrossLaps明顯下降（>35-55%）促骨形成治療后totalP1NP無明顯升高促骨形成治療后totalP1NP明顯上升（>40%）維持目前治療繼續(xù)監(jiān)控每隔6-12個月一次詢問依從性、胃腸道副作用必要時調(diào)整治療方案骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

IOF：P1NP/β-CrossLaps監(jiān)測OP治療的推薦流程

目前十九頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨測定相關(guān)免疫測定臨床化學(xué)測定總PINP?-CTXN-Mid

骨鈣素PTH維生素

25(OH)-DCaPAPBAP*骨質(zhì)疏松癥(+)++NNNNNN/(+)老年性骨質(zhì)疏松癥(+)+(+)(+)(-)NNnd(+)軟骨病++++(-)(-)-(+)+成骨不全癥+(+)NNn.d.NNNNPaget病+++(+)NNNN++甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥或高血鈣癥n.d.+++N+-++腎性骨病(+)(+)N+(-)(-)+(+)(+)轉(zhuǎn)移性骨病++N+N+N-(-)+N(+)(+)(+)AP：堿性磷酸酶；BAP：骨特異性堿性磷酸酶；Ca：鈣；P：磷酸；P1NP：1N-末端前肽前膠原來源：Thomas,臨床實驗室診斷（1998）與Merlin,骨質(zhì)疏松癥（1998）N=正常濃度范圍；+=濃度增加；(+)=濃度輕微增加；-=濃度降低；

(-)=濃度輕微降低；n.d.=無數(shù)據(jù)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

鑒別診斷功能

目前二十頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

甲狀旁腺素

生物學(xué)特性:甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的84個氨基酸組成的多肽分子量約為9.5KD分泌呈現(xiàn)日夜節(jié)律波動(6:00最高，16:00最低)臨床意義:與降鈣素、VitD協(xié)同作用，調(diào)節(jié)鈣、磷水平，升鈣降磷促進(jìn)小腸粘膜上皮細(xì)胞對鈣的吸收促進(jìn)骨鹽沉積和骨的形成目前二十一頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點我們?nèi)绾螜z測PTH？

放射免疫測定（RIA）第1代RIA（改編自Henrich2006）循環(huán)中的PTH71015343741PTH(1-84)PTH(7-84)片段C末端片段中分子片段結(jié)構(gòu)抗原表位13484氨基末端（N）羧基末端（C）141218243249536069738426目前二十二頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點我們?nèi)绾螜z測PTH？

免疫測定（IMA）–‘完整PTH’第2代IMA（改編自Henrich2006）循環(huán)中的PTH71015343741PTH(1-84)PTH(7-84)片段C末端片段中分子片段結(jié)構(gòu)抗原表位13484氨基末端（N）羧基末端（C）141218243249536069738426目前二十三頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點我們?nèi)绾螜z測PTH？

免疫測定–‘全部PTH’

第3代IMA（改編自Henrich2006）結(jié)構(gòu)抗原表位13484氨基末端（N）羧基末端（C）141218243249536069738426循環(huán)中的PTH71015343741PTH(1-84)PTH(7-84)片段C末端片段中分子片段目前二十四頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點生物學(xué)全段甲狀旁腺素（PTH1-84）

PTH與PTH（1-84）臨床應(yīng)用

骨骼腎臟小腸PTH：治療骨質(zhì)疏松甲狀旁腺功能亢進(jìn)腺瘤切除術(shù)術(shù)后監(jiān)測PTH（1-84）：

慢性腎病病程監(jiān)控目前二十五頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點在CKD患者中，PTH(1-84)水平可用于：評估慢性腎衰病人腎損程度評估透析病人繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進(jìn)嚴(yán)重程度ROD腎性骨營養(yǎng)不良患者治療指導(dǎo)生物學(xué)全段甲狀旁腺素（PTH1-84）

CKD非常必要的臨床監(jiān)控指標(biāo)目前二十六頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

3代PTH測定比較第1代第2代第3代最常見標(biāo)識C-PTH中-PTH‘完整’PTH完整PTHCa-PTH（鈣PTH）生物完整PTH方法學(xué)競爭法

（多為RIA）免疫測定法（“夾心”測定）免疫測定法（“夾心”測定）PTH(1-84)是是是PTH(7-84)是是（有交叉反應(yīng)性）否C終端片段是否否氨基(N)PTH是否：近端抗原表位（13-24）是：遠(yuǎn)端抗原表位（26-32）是可進(jìn)行Elecsys?

測定Elecsys?PTH完整Elecsys?PTH(1-84)（改編自Souberbielle2010）目前二十七頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物

骨鈣素（Osteocalcin）

骨鈣素是一種分子量約為5800D的骨特異性蛋白，是骨骼中除膠原蛋白外最常見的蛋白

在骨合成中，成骨細(xì)胞產(chǎn)生骨鈣素，此過程依賴于VitaminK，同時VitaminD3有促進(jìn)產(chǎn)生骨鈣素的作用。

成骨細(xì)胞骨鈣素產(chǎn)生后一部分吸收進(jìn)入骨基質(zhì)，另一部分釋放進(jìn)入外周血。維持正常骨礦化、抑制異常羥基磷灰石結(jié)晶形成、抑制軟骨的礦化速率。目前二十八頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點14911434449192043C-terminal完整分子N-terminal中分子片段MIGfragment1/31/31/3AA骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物

骨鈣素N-MID片段穩(wěn)定性好，靈敏度高

血清中約1/3為完整骨鈣素，1/3為骨鈣素N端中分子片段，1/3為氨基酸短肽；血標(biāo)本放在室溫>1時，骨鈣素大量降解，檢測完整分子數(shù)值降低。目前二十九頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物

骨鈣素臨床意義了解成骨細(xì)胞，特別是新生成的成骨細(xì)胞的活動及狀態(tài)。骨鈣素值隨年齡的變化及骨更新率的變化而不同。骨更新率越快，骨鈣素值越高，反之降低。在原發(fā)性骨質(zhì)疏松中，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是高轉(zhuǎn)換型的，所以骨鈣素明顯升高；老年性骨質(zhì)疏松癥是低轉(zhuǎn)換型的，因而骨鈣素升高不明顯。故可根據(jù)骨鈣素的變化情況鑒別骨質(zhì)疏松是高轉(zhuǎn)換型的還是低轉(zhuǎn)換型的；甲狀旁腺功能亢進(jìn)性骨質(zhì)疏松癥中骨鈣素升高明顯。目前三十頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物

維生素D維生素D功能:維持體內(nèi)鈣的平衡增加小腸對鈣的吸收骨的礦化作用免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用抑制細(xì)胞分裂促進(jìn)細(xì)胞分化目前三十一頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物

維生素D生物骨骼功能

32維持正常血液鈣與磷的濃度增加小腸鈣吸收支持類骨質(zhì)與其他維生素、激素與礦物質(zhì)的礦化維生素D的濃度受PTH密切調(diào)節(jié)，PTH可刺激腎小管對鈣離子重吸收，并促進(jìn)腎臟生成維生素D1,25-(OH)2對于強壯骨骼的形成與維持非常重要目前三十二頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物

維生素D缺乏

骨骼佝僂病、軟骨病骨質(zhì)疏松、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥肌肉功能衰弱、疼痛、失去平衡

跌倒風(fēng)險糖尿病胰島素抵抗、胰島素分泌減少免疫系統(tǒng)肺結(jié)核、I型糖尿病、多發(fā)性硬化、Sj?gren-綜合癥、RA、甲狀腺炎、Crohn氏病癌癥濃度低于20ng/ml與結(jié)腸、前列腺、卵巢與乳腺癌以及非何杰金氏淋巴瘤的發(fā)病風(fēng)險30至50%的增加具有相關(guān)性心臟心肌梗死、充血性心衰、動脈粥樣硬化、高血壓神經(jīng)系統(tǒng)抑郁、精神分裂癥、孤獨癥、帕金森病、Alzheimer氏病腎臟腎病綜合癥、蛋白尿、H?modialysis妊娠子代出現(xiàn)胰島自身抗體，增加先兆子癇風(fēng)險目前三十三頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點一般患者補充VitD3患者補充VitD2患者體內(nèi)可檢測到的內(nèi)源性VitD(25-OH)D3(25-OH)D3(25-OH)D3+(25-OH)D2(25-OH)VitD3測試可檢測可檢測可檢測D3/不可檢測D2VitDtotal測試可檢測可檢測可檢測D3+D2檢測值比較和意義VitDtotal與(25-OH)VitD3數(shù)值與意義相當(dāng)VitDtotal與(25-OH)VitD3數(shù)值與意義相當(dāng)VitDtotal檢測值為D3+D2，數(shù)值上大于(25-OH)VitD3，更全面反應(yīng)體內(nèi)維生素狀況*正常人體內(nèi)VitD2濃度無法檢測到，除非補充VitD2藥物骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物

為補充VitD２的患者提供了監(jiān)測手段目前三十四頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物

臨床(25-OH)VitD水平判讀維生素D缺乏:<10ng/ml

容易引起佝僂病及骨代謝異常維生素D不足:10–30ng/ml會引起PTH值升高，亞健康

維生素D充足:30–150ng/ml 滿足機體對VD的需求

維生素D中毒:>150ng/ml容易引起尿鈣升高，腎結(jié)石目前三十五頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物

合適的25-OHD補充劑量IOF推薦:1、服用前檢測VD水平2、

補充VD應(yīng)確?；颊哌_(dá)到目標(biāo)濃度30ng/ml(75nmol/L)3、三個月后需重復(fù)檢測VD狀態(tài)，確保VD濃度達(dá)標(biāo)IOFpositionstatement:vitaminDrecommendationsforolderadultsOsteoporosInt(2010)21:1151–1154目前三十六頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物

30ng/ml有效抑制PTHPrevalenceofVitaminDInsufficiencyinanAdultNormalPopulationOsteoporosInt(1997)7:439–443抑制PTH臨界值VD=31.2ng/ml(78nmol/l)法國1569名患者50±6歲765男性（45歲-65歲）804女性（35歲-60歲）目前三十七頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物

30ng/ml有效預(yù)防骨折Meta分析防骨折12RCTs患者42,279例；

防髖部骨折8RCTs患者40,886例

有效降低骨折風(fēng)險需達(dá)到的維生素D濃度：29.6ng/ml(74nmol/L)

有效降低髖部骨折風(fēng)險需達(dá)到的維生素D濃度：31ng/ml(78nmol/L)Bischoff-FerrariHAetal(2009)PreventionofnonvertebralfractureswithoralvitaminDanddosedependency:arecta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.ArchInternMed169(6):551-561目前三十八頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物

30ng/ml有效預(yù)防跌倒Meta分析8RCTs患者2,426名；

年齡65歲以上維生素D濃>24ng/ml(60nmol/L)有效降低跌倒風(fēng)險23%PR=0.77（）Bischoff-FerrariHAetal(2009)PreventionofnonvertebralfractureswithoralvitaminDanddosedependency:arecta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.ArchInternMed169(6):551-561目前三十九頁\總數(shù)四十三頁\編于十二點骨質(zhì)疏松患者依從性現(xiàn)狀

依從性差

1年內(nèi)患者依從性為25%-75%[1]1年內(nèi)患者平均堅持治療天數(shù)為245d[2]高達(dá)60％的采取每周一次雙磷酸鹽的患者，以及近80％采取每日一次雙磷酸鹽的患者，在一年內(nèi)停止治療。[1]PierreD.Delmasetal.EffectofMonitoringBoneTurnoverMarkersonPersistencewith