炎癥與高血壓

炎癥與高血壓

【關(guān)鍵詞】炎癥高血壓

高血壓是一個(gè)包括環(huán)境和遺傳多因素的疾病，諸如應(yīng)激、攝過多鹽、肥胖、高脂飲食，以及有明顯的家屬遺傳傾向等。近年來認(rèn)為，高血壓是一種低度炎癥性(lower_gradeinflammation)疾?。?，4］，從高血壓的發(fā)生、發(fā)展以及對(duì)靶器官的損害，尤其是它參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，都與血管炎癥有十分重要的聯(lián)系。

1流行病學(xué)的依據(jù)

一些流行病學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)高血壓患者炎癥分子增加，并可預(yù)測(cè)高血壓的發(fā)生。橫斷面研究，顯示與正常人群相比，在沒有心血管疾患的原發(fā)性高血壓患者血漿炎癥性標(biāo)志物水平升高，如CRP(C反應(yīng)蛋白)；細(xì)胞因子如TNFα(腫瘤壞死因子_α)與IL6(白介素6)；趨化因子如MCP_1(單核細(xì)胞趨化蛋白_1)；和粘附分子如P_selectin)(P_選擇素)與sICAM_1(可溶性細(xì)胞間粘附分子_1)［5～7］。同樣，在高血壓前期(收縮壓120～139mmHg)和舒張壓80～90mmHg)患者與理想血壓組比較，有較高的血漿CRP、TNF_α、amyloid_A(淀粉樣蛋白_A)、homocystine(高胱氨酸)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)［8］。高血壓患者的血漿可溶性CD40配基水平和血小板CD40/CD40L表達(dá)水平升高［9］。

以上研究表明高血壓患者存在低度慢性炎癥狀態(tài)(lower_gratechronicinflammatorycondition)，但不能闡明炎癥促使高血壓的發(fā)生、發(fā)展，還是由于血壓升高的結(jié)果。大規(guī)模的前瞻性研究結(jié)果提示炎癥可能發(fā)生在高血壓之前，是高血壓的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素。Engstrom［10］觀察1796名無高血壓的健康男子，其血壓與5項(xiàng)炎癥指標(biāo)的關(guān)系；發(fā)現(xiàn)經(jīng)過年，發(fā)生高血壓或血壓升高者與基礎(chǔ)時(shí)炎癥指標(biāo)升高的項(xiàng)目數(shù)有關(guān)。有三項(xiàng)炎癥指標(biāo)升高者與無炎癥指標(biāo)升高者比較，其收縮壓及脈壓差均有顯著性增高。Sesso［11］在一組20525名45歲以上健康女性(Women‘sHealthStudy)平均隨訪年，其中5365例發(fā)生血壓升高者，血漿CRP水平也增高。經(jīng)校正其它危險(xiǎn)因素后，血漿CRP水平五分位分組顯示，CRP水平最高組發(fā)生高血壓的相對(duì)危險(xiǎn)度是最低組的倍。Niskanen［12］對(duì)379例中年血壓正常男子隨訪11年共發(fā)生高血壓124例(33%)，其中hsCRP≥3mg/L高血壓發(fā)生率是＜1mg/L的倍，經(jīng)校正有關(guān)代謝綜合征的危險(xiǎn)因素后，這種差異仍然存在。

近年來，認(rèn)為炎癥與高血壓是具有高危CVD的共存現(xiàn)象，特別是在代謝綜合征患者，高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常、胰島素抵抗和肥胖常合并存在血漿炎癥標(biāo)志物(CRP)的增高，其機(jī)理仍不是很清楚。Grundy［13］認(rèn)為炎癥與代謝紊亂構(gòu)筑血管疾患的發(fā)生。某些高血壓可能源于代謝性炎癥(metaflammation)的血管損害。UngerThomas(ISH2006)在題為“高血壓是一個(gè)炎癥性疾病”的報(bào)告中提出(1)高血壓血管炎癥有證據(jù)嗎(2)炎癥如何引起高血壓血管病變(3)誰是主使者(4)血管炎癥能將高血壓、AS(動(dòng)脈粥樣硬化)和血管瘤聯(lián)系起來嗎

2炎癥與高血壓發(fā)病機(jī)制的聯(lián)系

Bataillard［14］用二氧化硅降低Lyon高血壓鼠的單核細(xì)胞免疫活性，可防止其血壓升高。McCarron等［15］在自發(fā)性高血壓鼠用LPS(脂多糖)或促炎癥因子誘導(dǎo)，可增加單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附性。Dorffol等［16］觀察到在原發(fā)性高血壓患者，其周圍血單核細(xì)胞具有促炎癥活性，在AngⅡ(血管緊張素Ⅱ)刺激下分泌IL1β及一些炎癥因子，用ARB(血管緊張素受體阻滯劑)氯沙坦治后可防其發(fā)生。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，幾種高血壓模型中可以見到其血管和靶器官如腎、心血管等，有單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的浸潤，而用AngⅡ抑制劑可防其產(chǎn)生或減少巨噬細(xì)胞的浸潤［17］。

在動(dòng)脈粥樣硬化炎癥機(jī)理的研究方面近年來取得重大進(jìn)展，這對(duì)炎癥與高血壓關(guān)系的研究有重要的啟示。在以下幾個(gè)方面可供探討

(1)原發(fā)性高血壓周圍阻力血管顯示正肥厚型重構(gòu)(eutrophicremodeling)，血管的周徑和內(nèi)徑均減少，中層/腔比例增大，而中層切面積與匹配正常血壓者無差異。這種小血管的平滑肌細(xì)胞并無肥厚或增生，只是沿狹小的內(nèi)徑再排列分布；同時(shí)伴有細(xì)胞外基質(zhì)沉積(extracellularmatrixdeposition)增加。這種平滑肌細(xì)胞的重構(gòu)(restructure)可導(dǎo)致血管收縮或周圍細(xì)胞的凋亡(apoptosis)，增加向內(nèi)生長，也可能是平滑肌細(xì)胞向內(nèi)移動(dòng)再分布的結(jié)果。Schiffrin［18］報(bào)道這種小血管重構(gòu)在原發(fā)性高血壓Ⅰ期患者均存在，而且出現(xiàn)在內(nèi)皮功能損害(≈60%)、左室肥厚(≈45%)之前，是高血壓患者首先出現(xiàn)的靶器官損害；并指出：阻力血管的重構(gòu)是出現(xiàn)在高血壓發(fā)生、發(fā)展之前，還是血壓升高的后果，還未確定。炎癥可以激活RAS(腎素_血管緊張素系統(tǒng))，引起血管重構(gòu)和高血壓。AngⅡ?qū)ρ鼙谟忻黠@促炎作用，包括產(chǎn)生活性氧、炎性細(xì)胞因子和粘附分子。AngⅡ可通過激活轉(zhuǎn)錄因子NFκB途徑，啟動(dòng)炎癥因子的表達(dá)［19］。在胰島素抵抗綜合征(代謝綜合征)各組均顯示炎癥標(biāo)志物的水平增加，而這種亞臨床的慢性炎癥大都是在高血壓發(fā)生前已存在。Brasier等［20］提出AngⅡ、IL_6、CRP和血管緊張素原之間的反饋循環(huán)理論：認(rèn)為炎癥血管局部產(chǎn)生AngⅡ刺激產(chǎn)生IL_6，后者引起肝臟合成更多的血管緊張素原，在活化的血管RAS作用下生成AngⅡ，一經(jīng)促發(fā)后產(chǎn)生放大效應(yīng)。AngⅡ并可氧化脂質(zhì)，進(jìn)一步加重血管損害和發(fā)生肥厚性血管重構(gòu)(hypertrophicremodeling)。

(2)炎癥細(xì)胞因子可增加信使細(xì)胞因子如IL_6的表達(dá)，將局部炎癥信號(hào)傳導(dǎo)到肝臟，使急性期蛋白如CRP合成增多。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)［21］，CRP不僅是高血壓和AS的一種標(biāo)志物，其本身可降低內(nèi)皮細(xì)胞eNOS(內(nèi)皮源性一氧化氮合酶)的表達(dá)和NO(一氧化氮)的合成，或直接降低NO生物活性，減少PGI2(前列環(huán)素2)的生成，誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙；上調(diào)AngⅡ受體與增加PAI_1(纖維蛋白溶酶原激活劑抑制因子_1)的表達(dá)。并觀察到CRP及其它細(xì)胞炎癥因子和趨化因子(chemokine)可促使血管平滑肌細(xì)胞增生、遷移和合成，從而對(duì)血管壁重構(gòu)起到直接作用［22］。

(3)有關(guān)動(dòng)脈硬度與高血壓的關(guān)系［23］，在一組中年人群，用頸動(dòng)脈超聲方法，經(jīng)過6年觀察，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈硬度增加1標(biāo)準(zhǔn)差，發(fā)生高血壓危險(xiǎn)性增加15%。Dernellis和Panaretou［24］也證實(shí)以大血管超聲測(cè)定其硬度和脈波速度(PWV)改變，在血壓升高前就已經(jīng)發(fā)生，炎癥分子(CRP、IL_6和TNFα)水平增加。Franklin［25］評(píng)述：高血壓與動(dòng)脈硬度的因果關(guān)系是雙向性的，而由于交感興奮和迷走降低引起心率增速，可以導(dǎo)致動(dòng)脈硬度增加和高血壓；也可由攝鹽增多，動(dòng)脈壁增厚，血管內(nèi)皮細(xì)胞改變以及AngⅡ受體上調(diào)致動(dòng)脈硬度增加。在糖耐量損害，發(fā)生Ⅱ型糖尿病和/或高血壓之前就有動(dòng)脈硬度增加，炎癥傾向可能是其原因。也可以有遺傳基因影響，白細(xì)胞端粒間距(telomerelength)縮短者(一種生物年齡的指標(biāo))，可以有脈壓增寬和PWV增加。因此，他認(rèn)為動(dòng)脈硬度增加預(yù)測(cè)發(fā)生高血壓并不是唯一的途徑，患高血壓有很多原因，是一種鑲嵌機(jī)制(mosaicmechanism)。NO在調(diào)節(jié)大血管硬度以及高血壓與動(dòng)脈硬化性心臟病的發(fā)生、發(fā)展有重要作用；同時(shí)，自主神經(jīng)系統(tǒng)，RAS和細(xì)胞因子的瀑布樣作用與NO和NOS之間的平衡，決定著內(nèi)皮功能，動(dòng)脈擴(kuò)張度(硬度)和血壓水平。

(4)在腎血管和腎小管間質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的SHR(自發(fā)性高血壓鼠)，其血壓升高之前已見有巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在小管間質(zhì)中浸潤，并用NFκB(核因子κB)抑制劑PDTC(吡咯烷二硫代氨基甲酸酯)預(yù)先處理，可防止其血壓升高；并有NFκB活力和ICAM_1、MCP_1表達(dá)的抑制［26］。Johnson［27］認(rèn)為微小型獲得性腎損害(subtleacquiredrenalinjury)的高血壓，雖然導(dǎo)致腎小管間質(zhì)炎癥反應(yīng)的原因有不同，但在腎間質(zhì)發(fā)生免疫細(xì)胞浸潤和氧化應(yīng)激所致炎癥反應(yīng)，可能是發(fā)生發(fā)展高血壓的病理基礎(chǔ)，并認(rèn)為是具有鹽敏感性原發(fā)性高血壓患者的一個(gè)共同機(jī)制。

(5)原發(fā)性高血壓同時(shí)存在HIS(高胰島素血癥)、IR(胰島素抵抗)、糖和脂質(zhì)代謝異常的亞型，稱為代謝性高血壓(metabolichypertension)［28］。隨著社會(huì)發(fā)展，生活改善，肥胖(內(nèi)臟性)、高血糖、高血脂的發(fā)生率近年來明顯增加；高血壓的發(fā)生也大幅度的上升。大量研究證明高血糖、高血脂可直接損害血管內(nèi)皮，抑制NOS，減少NO生成和利用，產(chǎn)生多種炎癥因子和活性氧，導(dǎo)致血管發(fā)生炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激［29］。代謝性高血壓是以血壓升高為主要表現(xiàn)的代謝綜合征(metabolicsyndromeMS)。根據(jù)IDF對(duì)MS定義，肥胖(內(nèi)臟性)是必須具備的條件。這是由于脂肪組織中有大量巨噬細(xì)胞募集，產(chǎn)生大量炎癥因子如IL_6、TNFα，IR和脂肪肝。過度內(nèi)臟脂肪也可高度激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，易引起高血壓和心率增快。病態(tài)脂肪組織分泌大量瘦素(leptin)，通過視丘下POMC(阿黑皮素原)/黑皮質(zhì)素，下丘腦外側(cè)區(qū)MC3/4R(黑皮質(zhì)素3/4受體)輸出，激活交感、抑制迷走，對(duì)心、腎作用而發(fā)生血壓升高，心率增快，并使外周葡萄糖利用增加［30］。

(6)細(xì)胞核受體活化物：如過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomeproliferator_activatedreceptorPPARs)與血壓調(diào)節(jié)和血管炎癥有關(guān)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可下調(diào)主動(dòng)脈的炎癥反應(yīng)，在人體可減少血清炎癥標(biāo)志物［31］；PPARα激動(dòng)劑能明顯改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能，減輕大鼠血管緊張素誘導(dǎo)的高血壓，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和脂肪細(xì)胞形成起到關(guān)鍵作用，對(duì)調(diào)節(jié)炎癥的發(fā)生和AS的形成，有重要的抗炎癥作用［32］。

3高血壓靶器官損害的炎癥機(jī)制

血管炎癥的特征是單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在內(nèi)皮下聚集，產(chǎn)生趨化因子，增加粘附因子的表達(dá)，促使VSMC(血管平滑肌細(xì)胞)的增殖，并使細(xì)胞外基質(zhì)的生成和降介失衡。炎癥在血管重構(gòu)的作用受到重視［4］。早期在SHR研究，發(fā)現(xiàn)單核/巨噬細(xì)胞在血管內(nèi)的浸潤；通過這些“原發(fā)性(primary)”免疫系統(tǒng)的改變，對(duì)血管壁和/或腎臟產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致高血壓的發(fā)生［33］。后又報(bào)告高血壓本身或其它引起血壓升高的因素(如AngⅡ)，可導(dǎo)致白細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)在組織浸潤和/或激活、釋放細(xì)胞因子、氧自由基或其它炎性物質(zhì)［34］。Ohki等［35］發(fā)現(xiàn)人單核細(xì)胞在壓力改變下，IL8和IEX_1(即刻早期基因)表達(dá)增加。Hilgers［36］認(rèn)為機(jī)械應(yīng)激如高血壓本身對(duì)血管存在“繼發(fā)性(secondary)”炎癥反應(yīng)。由AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓，其腎臟巨噬細(xì)胞浸潤更為明顯，治療干預(yù)后顯著減少而器官得到保護(hù)。這種“繼發(fā)性”免疫炎癥反應(yīng)一旦開始，將使血壓持續(xù)上升，血管重構(gòu)和動(dòng)脈粥樣硬化，發(fā)生心、腦、腎等靶器官損害。因此，炎癥是連接高血壓和冠心病及其它靶器官損害的紐帶。

鹽敏感性高血壓，多數(shù)可能是微小型獲得性腎損害，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)炎癥反應(yīng)，腎組織早期出現(xiàn)單核、巨噬細(xì)胞浸潤；由鹽抵抗轉(zhuǎn)而為鹽敏感性高血壓［37］。

代謝性炎癥更是由營養(yǎng)物和代謝過剩觸發(fā)炎癥，其分子及信號(hào)通道相似于傳統(tǒng)(低度)的炎癥反應(yīng)。免疫反應(yīng)與代謝調(diào)節(jié)是高度整合(integration)，其穩(wěn)態(tài)機(jī)制(homeostasis)的失衡將發(fā)生代謝性炎癥［38］，導(dǎo)致一些慢性疾患如肥胖、脂質(zhì)異常、脂肪肝、糖尿病及高血壓的發(fā)生和聚集。

綜上所述，目前尚無足夠依據(jù)證明炎癥是高血壓的原發(fā)因素，低度炎癥是血管重構(gòu)的主使者(player)，與高血壓及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。單核/巨噬細(xì)胞在組織浸潤，多數(shù)是一種“繼發(fā)性”的事件，可由代謝、應(yīng)力(biomechanic)、及神經(jīng)_體液、氧化應(yīng)激等多方面的因素所啟動(dòng)，血管重構(gòu)，血壓升高；若這些因素持續(xù)存在，血壓持續(xù)升高形成高血壓及其靶器官損害。

4炎癥的干預(yù)與高血壓防治

炎癥與高血壓密切相關(guān)，抑制炎癥是否能用于治療和/或干預(yù)高血壓的進(jìn)展及減輕其靶器官損害。已知改變生活方式、戒煙、運(yùn)動(dòng)、和控制飲食，可降低CRP［39］水平和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。1級(jí)和2級(jí)預(yù)防研究顯示，他汀類藥物對(duì)心血管事件的治療作用，可能得益于其抗炎作用［40］，ASCOT_LLA試驗(yàn)首次證實(shí)，對(duì)于膽固醇不高的高血壓患者，采用阿托伐他汀治療后心腦血管事件顯著減少。他汀類能改善內(nèi)皮功能，降低血漿CRP、ICAM、VCAM等炎癥因子水平，減少M(fèi)CP_1表達(dá)，抑制NFκB激活；從而降低AngⅡ引起的一系列炎癥效應(yīng)，減少巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的募集和浸潤。Brisighella心臟研究［41］顯示在高血壓伴有高膽固醇血癥者，在用他汀治療5年，可見血壓明顯降低。認(rèn)為其降壓作用與降低膽固醇無關(guān)，是通過改善內(nèi)皮功能，減少炎癥介質(zhì)，抑制炎癥反應(yīng)等非調(diào)脂作用的結(jié)果。

已有大量臨床資料顯示ACEI(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)和ARB(血管緊張素受體阻滯劑)顯著改善高血壓患者的血壓及其并發(fā)癥。有報(bào)告［42］認(rèn)為抑制RAS可降低血管炎癥反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)AngⅡ?qū)?nèi)皮功能的損害；從而達(dá)到控制高血壓及其并發(fā)癥的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)研究顯示ARB阻滯AT1R(血管緊張素1型受體)的炎癥作用，而同時(shí)增強(qiáng)AT2R(血管緊張素2型受體)的抗炎癥作用，降低CRP、IL_6、