仿制制劑的處方工藝研究課件

仿制制劑的處方工藝研究第一頁(yè)，共四十八頁(yè)。目錄前言1仿制制劑處方工藝研究的基本思路2處方研究及案例分析3制備工藝研究及案例分析45總結(jié)第二頁(yè)，共四十八頁(yè)。前言處方設(shè)計(jì)研究不充分關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)缺乏研究及有效控制工藝難于放大新注冊(cè)辦法實(shí)施相關(guān)指導(dǎo)原則仿制制劑處方工藝研究的主要問(wèn)題提升藥品質(zhì)量------仿制藥處方及工藝研究的重點(diǎn)第三頁(yè)，共四十八頁(yè)。仿制藥處方工藝研究的基本思路1、加強(qiáng)處方研究提高原料藥和輔料的質(zhì)量控制；重視處方設(shè)計(jì)，選擇關(guān)鍵考察項(xiàng)目進(jìn)行篩選和優(yōu)化?；舅悸?：研究一般原則及方法同《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》2、加強(qiáng)制備工藝研究工藝選擇和設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性。關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)及工藝參數(shù)控制→→工藝驗(yàn)證第四頁(yè)，共四十八頁(yè)。仿制藥處方工藝研究的基本思路基本思路2：可獲得部分或全部被仿制品處方、工藝信息時(shí)？可獲得被仿制品詳細(xì)處方組成可獲得被仿制品詳細(xì)制備工藝（方法、參數(shù)）

對(duì)比和驗(yàn)證研究原料藥質(zhì)量、輔料來(lái)源、規(guī)格等能否一致？如不一致，需考察變更的影響生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過(guò)程控制能否一致？如不一致，需考察變更的影響藥物溶出/釋放行為，或體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)是否保持一致？第五頁(yè)，共四十八頁(yè)。案例分析某藥物薄膜衣片

本地化生產(chǎn)【處方】微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉等，同國(guó)外處方【工藝】普通濕法制粒工藝，同國(guó)外公司【主要問(wèn)題】穩(wěn)定性與國(guó)外產(chǎn)品存在差異經(jīng)40℃/RH75%加速6個(gè)月，三批樣品有關(guān)物質(zhì)增加幅度較國(guó)外產(chǎn)品高，1批樣品雜質(zhì)A達(dá)0.62%（﹥0.5%）明顯高于國(guó)外產(chǎn)品?！静檎以颉抗に嚺c國(guó)外產(chǎn)品基本一致，包衣設(shè)備不一致，本地：普通包衣機(jī)；國(guó)外：高效包衣機(jī)結(jié)果：干燥效果差而影響片劑水分含量，導(dǎo)致加速試驗(yàn)中雜質(zhì)增加快，與國(guó)外產(chǎn)品穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。第六頁(yè)，共四十八頁(yè)。仿制藥處方工藝研究的基本思路基本思路3：研究確定的仿制藥處方和工藝應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，質(zhì)量符合相應(yīng)要求，工藝和質(zhì)量穩(wěn)定。

★處方及制備工藝的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮制劑工藝與生產(chǎn)放大過(guò)程的可銜接性★重視工藝過(guò)程關(guān)鍵環(huán)節(jié)的研究，制定有效的過(guò)程控制方法★工藝驗(yàn)證及放大的研究第七頁(yè)，共四十八頁(yè)。處方研究及案例分析可獲得被仿品詳細(xì)處方

首先分析處方的合理性，如處方合理，進(jìn)行對(duì)比和驗(yàn)證研究，確定使用；如調(diào)整輔料用量，進(jìn)行篩選優(yōu)化研究。如該處方不采用，進(jìn)行詳細(xì)的處方研究。

案例分析：復(fù)方巴布膏劑（申請(qǐng)本地化生產(chǎn)）【處方工藝】輔料種類、用量，生產(chǎn)工藝同國(guó)外公司【主要問(wèn)題】變更了輔料的供貨來(lái)源，輔料來(lái)源和質(zhì)量均與進(jìn)口產(chǎn)品不同，未進(jìn)行充分的比較和驗(yàn)證研究：本品與國(guó)外產(chǎn)品體外透皮試驗(yàn)比較研究，也沒(méi)有與國(guó)外產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如貼劑的特征指標(biāo)：粘附力等）。第八頁(yè)，共四十八頁(yè)。處方研究及案例分析在被仿制品處方中輔料種類明確，用量、規(guī)格未知

分析處方合理性，如合理，進(jìn)行用量篩選優(yōu)化研究；如該處方不采用，需進(jìn)行詳細(xì)的處方研究；應(yīng)盡獲取全面的資料，對(duì)不合理的進(jìn)行改進(jìn)。

案例分析：硫辛酸注射液德國(guó)進(jìn)口，說(shuō)明書(shū)中輔料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇（60年代處方）苯甲醇：局部麻醉作用，提高局部耐受性。

80年代修改處方：乙二胺鹽被氨基丁三醇鹽代替，除苯甲醇，降低丙二醇用量（最終取消了丙二醇）新處方制劑極大提高了局部耐受性；工藝改進(jìn)：控制注射用水中氧含量，充氮?dú)狻?/p>

國(guó)內(nèi)仿制產(chǎn)品------采用60年代已被淘汰的處方？第九頁(yè)，共四十八頁(yè)。處方研究及案例分析確定處方處方篩選和優(yōu)化處方設(shè)計(jì)處方組成考察繼續(xù)進(jìn)行考察篩選優(yōu)化后確定處方進(jìn)行處方設(shè)計(jì)來(lái)源、質(zhì)量控制要求★

被仿制品處方未知第十頁(yè)，共四十八頁(yè)。處方組成的考察------原輔料調(diào)研原料藥的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)理化性質(zhì)、粒度、晶型、溶解度、固態(tài)/液態(tài)下對(duì)光、熱、濕、氧等的穩(wěn)定性、雜質(zhì)情況等；生物學(xué)性質(zhì)、藥代特性、生理環(huán)境下穩(wěn)定性等。原料藥的選擇及質(zhì)量控制合法來(lái)源和相關(guān)證明性文件；質(zhì)量可以滿足制劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制的要求。輔料選擇的一般原則符合藥用要求；不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用；根據(jù)制劑需要選擇必要的輔料。詳細(xì)調(diào)研輔料理化性質(zhì)外，還需注意：已上市產(chǎn)品的給藥途徑，該給藥途徑下輔料的安全性？有無(wú)更好輔料代替？(眼科抑菌劑硫柳汞對(duì)角膜上皮細(xì)胞損傷較大。)各給藥途徑下合理用量范圍用量是否超出常規(guī)？用量有無(wú)可靠依據(jù)？相容性：藥物與輔料間，不同輔料間

第十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。注射劑原輔料的質(zhì)量控制采用已批準(zhǔn)上市的注射途徑原料藥，如采用非注射途徑的，應(yīng)對(duì)原料藥精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

重點(diǎn)關(guān)注：精制工藝選擇依據(jù)，詳細(xì)精制工藝及其研究資料；精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料。

雜質(zhì)研究《化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：重點(diǎn)是在原標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上加強(qiáng)對(duì)影響藥品安全性指標(biāo)的控制

必要時(shí)需進(jìn)行相關(guān)的安全性研究驗(yàn)證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制是否合理選用輔料的基本原則符合注射用要求；在可滿足需要的前提下種類及用量盡可能少；盡可能采用注射劑常用輔料。第十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。注射劑原輔料的質(zhì)量控制采用SFDA尚未批準(zhǔn)供注射途徑使用的輔料按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊(cè)，除以下情況：使用國(guó)外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市注射劑中使用，但未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料申請(qǐng)臨床：暫不要求提供《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》，須提供該輔料國(guó)外藥用依據(jù)、相應(yīng)質(zhì)量控制資料如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告，能提供SFDA進(jìn)口受理情況更好。制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。關(guān)注：該輔料的用量？國(guó)外注射劑中使用情況？第十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。輔料相容性研究指導(dǎo)原則輔料用量大：原料藥/輔料=1：5，物理混合輔料用量小：原料藥/輔料=1：0.251：0.05物理混合【考察】1、影響因素試驗(yàn)條件（強(qiáng)光、熱、濕），時(shí)間10天？更長(zhǎng)？2、加速試驗(yàn)40℃/75%RH%，1個(gè)月？【注意】以原料藥、輔料作為對(duì)照組如果選擇的是最新國(guó)外說(shuō)明里未出現(xiàn)的輔料時(shí)，輔料相容性研究是必要的。第十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。處方篩選和優(yōu)化制劑基本性能評(píng)價(jià)------設(shè)計(jì)試驗(yàn)（如比較法、正交設(shè)計(jì)等）進(jìn)行最佳選擇------考察指標(biāo)：影響質(zhì)量和穩(wěn)定性的關(guān)鍵項(xiàng)目，關(guān)注制劑的個(gè)性指標(biāo)考察穩(wěn)定性評(píng)價(jià)對(duì)制劑基本項(xiàng)目考察合格的樣品，可選擇兩種以上處方樣品繼續(xù)進(jìn)行影響因素、加速考察------直到可以區(qū)分不同處方的差異！確定的影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素對(duì)于仿制藥而言，常規(guī)制劑處方及工藝在臨床前就已經(jīng)確定。特殊制劑，如緩釋制劑等，需根據(jù)臨床研究的結(jié)果進(jìn)一步調(diào)整和優(yōu)化處方。例：某緩釋制劑體外研究顯示釋放符合規(guī)定，體內(nèi)數(shù)據(jù)顯示釋藥速度過(guò)快。第十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。案例分析處方組成考察------原料藥質(zhì)量控制不符合要求注射用漢防己甲素口服/質(zhì)量控制（其他生物堿8%，TLC法），含量98.0%（滴定法）注射用氯諾昔康口服，未精制質(zhì)量控制（有關(guān)物質(zhì)檢查雜質(zhì)總量1.0%，未達(dá)到注射用原料藥的質(zhì)量要求）處方組成考察------輔料的質(zhì)量控制不符合要求多烯磷脂酰膽堿注射液【處方組成】主藥，膽堿，維生素E，苯甲醇等主要輔料膽酸為供口服用，輔料的質(zhì)量控制不符合《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求》的規(guī)定。第十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。案例分析及各種膽堿鹽質(zhì)量控制防腐劑、抗氧劑情況防腐劑、抗氧劑用量篩選研究不充分，未結(jié)合輔料的作用和穩(wěn)定性考察結(jié)果提供其用量的可靠依據(jù)膽堿鹽質(zhì)量控制情況【熊去膽堿酸】CP2005版口服制劑用含量：98.5%，滴定法；雜質(zhì)控制：TLC法【豬去氧膽酸】地升國(guó)標(biāo)人工牛黃原料用含量：98.0%，滴定法；雜質(zhì)控制：無(wú)【膽酸】中藥標(biāo)準(zhǔn)人工牛黃原料用含量：80%，UV法；雜質(zhì)控制：無(wú)【脫氧膽酸鈉】未批準(zhǔn)藥用企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)【去氧膽酸鈉】無(wú)進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)證明性文件，也未提供制備工藝和質(zhì)量控制等研究資料第十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。案例分析注射用嗎替麥考酚酯【原料藥】口服，雜質(zhì)水平高（2.0%）；【聚山梨酯80】非注射用規(guī)格，化工產(chǎn)品，未精制，質(zhì)量控制不符合要求，應(yīng)當(dāng)參照EP/BP標(biāo)準(zhǔn)，并符合其它相關(guān)要求；并注意：

①考慮二甘醇的毒性，殘留溶劑檢查增加2-氯乙醇和乙二醇、二甘醇檢查，限度分別為10ppm和0.25％

②增加含量測(cè)定：油酸限度60.0％以上，其它脂肪酸限度和項(xiàng)目可參考BP。

③顏色對(duì)其質(zhì)量有影響，需注意控制：顏色過(guò)深可能與所含雜質(zhì)有關(guān)（如不同脂肪酸殘基混入、更高分子量高聚物的產(chǎn)生、降解產(chǎn)物等）口服（CP)淡黃色至橙黃色注射參考BP（近乎無(wú)色）第十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。案例分析處方設(shè)計(jì)未考慮藥物性質(zhì)∕輔料性質(zhì)，處方設(shè)計(jì)不合理

二巰丁二酸膠囊【處方】二巰丁二酸250mg，滑石粉2.5mg【主要問(wèn)題】藥物水溶解性差，處方設(shè)計(jì)僅選擇一種輔料，輔料選擇單一，設(shè)計(jì)2個(gè)處方，篩選沒(méi)有進(jìn)行溶出度考察鹽酸小檗堿50g，輔料，日落黃50g∕1000g【主要問(wèn)題】處方設(shè)計(jì)時(shí)日落黃用量缺乏依據(jù)！第十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。案例分析處方篩選優(yōu)化—缺乏關(guān)鍵考查項(xiàng)目，結(jié)果不可靠，無(wú)法說(shuō)明處方的可行性

克霉唑陰道片【處方篩選】設(shè)計(jì)5個(gè)處方，考察性狀、顆粒流動(dòng)性、硬度、pH值、融變時(shí)限、含量、有關(guān)物質(zhì)【主要問(wèn)題】克霉唑?yàn)樗y溶性藥物重點(diǎn)考察項(xiàng)目------溶出度？【建議】陰道制劑（片、栓、泡騰片等）處方研究中注意：水溶性差的原料藥的粒度控制；溶出度研究。第二十頁(yè)，共四十八頁(yè)。案例分析雙氯芬酸鈉凝膠【處方篩選】設(shè)計(jì)4個(gè)處方，考察外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)等【主要問(wèn)題】經(jīng)皮給藥外用制劑，與療效有關(guān)的重要項(xiàng)目------經(jīng)皮滲透情況的比較研究？【建議】外用制劑處方研究中注意：體外經(jīng)皮滲透比較研究；考慮（可能的藥效學(xué)研究）。多潘立酮混懸劑【處方】主藥：對(duì)羥基苯甲酸甲酯1.0g∕對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.2g，輔料：蔗糖300g，助懸劑∕1000ml?！局饕獑?wèn)題】處方未篩選。含糖量30％，防腐劑用量無(wú)試驗(yàn)依據(jù)（篩選∕穩(wěn)定性試驗(yàn)）【注意】考察沉降體積比、粘度、重分散性等防腐劑用量需經(jīng)篩選和試驗(yàn)（效能）確定第二十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。2003年會(huì)議紀(jì)要崩解時(shí)限檢查處方工藝要求GuidanceforIndustryOrallyDisintegratingTabletsFDA認(rèn)為處方工藝應(yīng)首先考慮其劑型的特征（在唾液中迅速崩解，無(wú)需咀嚼或服用時(shí)使用液體）快速崩解：30秒？

FDA無(wú)意將其作為不同劑型區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)！片重?。篋RAFTGUIDANCEFDA推薦﹤500mg輔料的水溶性？

口腔殘留?沙礫感？第二十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。案例分析伏格列波糖口腔崩解片【處方】主藥0.2mg，微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等水溶性輔料用量占45％以上【問(wèn)題】崩解時(shí)限檢查合格忽視處方設(shè)計(jì)和處方篩選研究，一個(gè)質(zhì)量良好的分散片可能檢驗(yàn)合格﹗【問(wèn)題分析】處方組成考察：主藥水溶性好，規(guī)格?。?.2mg）輔料的合理選擇：溶解性，口感，粒度；處方設(shè)計(jì)：快速崩解，口感；選擇合適的輔料處方篩選及優(yōu)化：對(duì)輔料粒度等影響制劑特性關(guān)鍵項(xiàng)目控制；崩解時(shí)限------是處方篩選的重要項(xiàng)目，方法應(yīng)考慮劑型特點(diǎn)，具有良好的區(qū)分能力﹗注意：輔料的質(zhì)量控制和良好的處方設(shè)計(jì)比單一的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)更加重要。第二十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。案例給我們的提示認(rèn)真進(jìn)行仿制制劑處方組成的考察和研究

有可能參考信息時(shí)，注意分析上市處方處方組成的合理性，哪個(gè)更優(yōu)？

原料藥（給藥途徑、雜質(zhì)水平、粒度、晶型等）和輔料（給藥途徑、用量范圍、發(fā)揮作用的合適條件、型號(hào)、生產(chǎn)企業(yè)等）的質(zhì)量控制是否符合要求？

仿制制劑原料藥的理化性質(zhì)應(yīng)充分了解

重視輔料/主藥相容性研究處方設(shè)計(jì)應(yīng)明確考察目的，有針對(duì)性研究★基于前期對(duì)藥物/輔料考察有針對(duì)性設(shè)計(jì)，系統(tǒng)設(shè)計(jì)各種處方進(jìn)行篩選研究；★實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)可以幫助簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)；★處方與制備工藝密切相關(guān)，制備工藝的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)當(dāng)充分考慮制劑工藝與生產(chǎn)放大過(guò)程的可銜接性，在處方設(shè)計(jì)時(shí)需注意此點(diǎn)。第二十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。案例給我們的提示處方篩選與優(yōu)化考察指標(biāo)很重要，考察方法也很重要，卻能通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)最佳的處方√避免為了申報(bào)資料完整進(jìn)行的“研究”√重要考察指標(biāo)缺失，處方篩選結(jié)果不可靠！難溶性藥物制劑，缺少溶出度？注射劑：缺少有關(guān)物質(zhì)？含量測(cè)定方法不專屬？√處方篩選考察方法宜可以發(fā)現(xiàn)不同處方的差異------研究方法和思路不必局限于指導(dǎo)原則√確定的影響制劑質(zhì)量的處方關(guān)鍵因素------后續(xù)生產(chǎn)中加強(qiáng)控制第二十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。制備工藝研究及案例分析可獲得被仿制品詳細(xì)制備工藝分析該制備工藝的合理性①如工藝合理→對(duì)比和驗(yàn)證研究→采用②如變更工藝(如工藝參數(shù)、采用不同設(shè)備等)→進(jìn)行相應(yīng)研究被仿制品制備工藝未知

⑴結(jié)合劑型、原料藥和輔料的特點(diǎn)，選擇合理的制備工藝，并進(jìn)行詳細(xì)的工藝研究①確定關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)；②關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制；③工藝驗(yàn)證

第二十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。制備工藝的選擇—基本考慮⑵結(jié)合劑型特點(diǎn)、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)選擇工藝有多晶型：避免引起轉(zhuǎn)晶（晶型與穩(wěn)定性/BE相關(guān)時(shí)）遇濕、熱不穩(wěn)定：工藝避免水分、溫度的影響易氧化藥物：將溶劑加熱放冷后在溶解藥物；惰性氣體保護(hù)；溶劑除氧。易揮發(fā)性藥物：最后加入，避免制備過(guò)程的損失如緩釋制劑：滲透泵技術(shù)------零級(jí)釋藥親水凝膠骨架片工藝------簡(jiǎn)便、輔料易得、易于大生產(chǎn)等優(yōu)勢(shì)

⑶工藝設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性

脂肪乳注射劑

------工業(yè)化放大生產(chǎn)工藝的可控性及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性緩釋制劑；巴布膏劑、貼劑、透皮制劑等。第二十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。案例分析左甲狀腺素鈉片制備工藝的選擇(1)考慮藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)對(duì)光敏感：生產(chǎn)中注意避光；水難溶性：粒度控制（<20um)治療窗窄：處方及工藝→確定工藝參數(shù)→含量限度嚴(yán)格控制(2)考慮輔料的性質(zhì)輔料不影響藥物的溶出制粒溶劑選擇甲醇------形成“甲酯雜質(zhì)”(3)考慮劑型特點(diǎn)：規(guī)格小、多（20/50/75/88/100ug)------關(guān)注均勻性工藝1：藥物＋溶劑→噴入混勻輔料→流化床造粒機(jī)造粒

物料的均勻型，分別從容器上端、中間和下端部位抽樣工藝2：藥物＋輔料→混勻1次（批量？時(shí)間？）→混勻6次（批量？時(shí)間？）第二十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。制備工藝的選擇—特殊考慮選擇無(wú)菌保證水平高的滅菌工藝，權(quán)衡考慮無(wú)菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、工藝的可行性注射劑的滅菌工藝是保證制劑的質(zhì)量和用藥安全性的重要工藝步驟；當(dāng)滅菌可能會(huì)造成副作用時(shí)，盡可能從工藝上創(chuàng)造條件，使滅菌成為可行。滅菌工藝的選擇原則(1)大容量注射劑應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過(guò)度殺滅法（Fo≥12),保證成品滅菌后的SAL不大于10-6；如不能耐受過(guò)度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法（8≤Fo

≤

12），但需保證SAL≤10-6；采用其它Fo值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量?jī)?yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實(shí)無(wú)法耐受，則應(yīng)考慮選擇其它劑型，而非大容量注射劑。第二十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。注射劑滅菌工藝選擇的原則(2)小容量注射劑首選終端滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必須注射給藥的品種，可考慮采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。對(duì)于過(guò)濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌品種，應(yīng)修改為終端無(wú)菌生產(chǎn)工藝；對(duì)確實(shí)無(wú)法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無(wú)菌生產(chǎn)工藝?！鷮?duì)采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的，其生產(chǎn)條件需符合要求。→無(wú)菌工藝驗(yàn)證(3)粉針劑無(wú)菌保證水平主要依賴于無(wú)菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。注射劑生產(chǎn)過(guò)程中加強(qiáng)對(duì)滅菌前產(chǎn)品污染的微生物嚴(yán)加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產(chǎn)品達(dá)到無(wú)菌保證要求第三十頁(yè)，共四十八頁(yè)。工藝參數(shù)的確定及工藝驗(yàn)證結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、生產(chǎn)設(shè)備，研究各工藝環(huán)節(jié)參數(shù)控制注意考察工藝各環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確定制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)；對(duì)于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，建立相關(guān)質(zhì)控參數(shù)。如：

藥物粉碎設(shè)備、具體方法、粒度要求；藥物/輔料混合設(shè)備、時(shí)間；混合物料質(zhì)控（水分）;片劑壓片的壓力等；包衣溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時(shí)間等。工藝驗(yàn)證------研究階段的驗(yàn)證及放大生產(chǎn)階段的驗(yàn)證，驗(yàn)證工藝在規(guī)?；a(chǎn)時(shí)的可行性和工藝穩(wěn)定性，對(duì)制備過(guò)程的工藝控制進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)

【目標(biāo)】研究確定的仿制藥處方和工藝應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，工藝過(guò)程得到有效控制，工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定并符合要求。第三十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。A片劑工藝研究與驗(yàn)證設(shè)備型號(hào)技術(shù)參數(shù)范圍最優(yōu)參數(shù)粉碎粉碎設(shè)備型號(hào)最大/小粉碎量（kg）主要粉碎時(shí)間、粒度（如10－15min)（如100－150um)輔料粉碎時(shí)間、粒度如12min120um混合混合設(shè)備型號(hào)最大/小混合量（kg）混合轉(zhuǎn)速（rpm)混合時(shí)間（min)制粒制粒設(shè)備（如高速制粒機(jī)或流化床制粒）最大/小制備量黏合劑得配制設(shè)備高速制粒機(jī)粘合劑加入方式、粘合劑加入量、制粒溫度流化床制粒流化床溫度、進(jìn)風(fēng)口溫度、進(jìn)風(fēng)壓力、粘合劑噴射模式（頂噴、側(cè)噴、底噴）、噴槍孔徑、噴槍分布和數(shù)量、粘合劑輸入量、流化時(shí)間第三十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。A片劑工藝研究與驗(yàn)證（續(xù)）流程設(shè)備型號(hào)技術(shù)參數(shù)范圍最優(yōu)參數(shù)干燥干燥設(shè)備最大干燥量（kg)干燥時(shí)間（min)干燥溫度（℃）整粒整粒設(shè)備/生產(chǎn)量（kg)篩網(wǎng)的孔徑顆粒的粒度與潤(rùn)滑劑、助流劑的混合混合設(shè)備混合量（kg)混合時(shí)間（min)指標(biāo)：顆粒流動(dòng)性、休止角、含量均勻度片芯的制備壓片機(jī)型號(hào)、沖頭數(shù)量、直徑最大/小壓片速度最大/小壓片量壓片速度片重第三十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。A片劑工藝研究與驗(yàn)證（續(xù)）流程設(shè)備型號(hào)技術(shù)參數(shù)范圍最優(yōu)參數(shù)片芯包衣包衣液處方組成包衣設(shè)備流化包衣包衣鍋包衣片芯的預(yù)熱預(yù)熱溫度、預(yù)熱時(shí)間、出風(fēng)口溫度、進(jìn)風(fēng)口溫度、包衣鍋轉(zhuǎn)速包衣參數(shù)泵的型號(hào)、噴槍數(shù)量、噴槍的分布、噴射速度、噴槍孔徑、噴槍與包衣鍋的角度、噴槍與片芯的距離、進(jìn)口風(fēng)溫度（℃）、出風(fēng)口的溫度（℃）、干燥時(shí)間（min)、干燥溫度（℃）第三十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。A片劑工藝研究與驗(yàn)證（續(xù)）工藝參數(shù)中試規(guī)模生產(chǎn)規(guī)模低標(biāo)準(zhǔn)高低標(biāo)準(zhǔn)高包衣批量（kg)15.016.517.0120124128包衣液用量（g/kg片心）230230230220230255進(jìn)口氣流（Nm3/h)90010001100300032003400包衣鍋速度（rpf）810124.55.05.5噴射速度（g/min）354045230255270霧化氣（bar）1.822.22.83.03.2消耗氣溫度（℃）495051464748預(yù)熱消耗氣溫度(℃)495051484950第三十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。注射用TS制備工藝研究及生產(chǎn)工藝驗(yàn)證生產(chǎn)環(huán)節(jié)質(zhì)控項(xiàng)目方法合格標(biāo)準(zhǔn)加入原料藥前溶解氧含量mg/L氧氣探頭≤×mg/L溫度溫度計(jì)2～8℃加入原料藥后溫度溫度計(jì)2～8℃溶解氧含量mg/L氧氣探頭≤Xmg/La外觀目視檢查藥物完全溶解pH值電位計(jì)x.x～x.x中間體溶液輸送（RPT）無(wú)菌過(guò)濾前微生物檢查薄膜過(guò)濾≤10CFU/1100mL制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)及質(zhì)控方法第三十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。注射用TS制備工藝研究及生產(chǎn)工藝驗(yàn)證生產(chǎn)工藝（工序）的驗(yàn)證容器與設(shè)備非無(wú)菌溶液配制無(wú)菌過(guò)濾和灌裝冷凍干燥等無(wú)菌工藝驗(yàn)證無(wú)菌過(guò)濾前后濾器完整性試驗(yàn)氣泡點(diǎn)≥xxpsi從灌裝完瓶子至開(kāi)始凍干循環(huán)灌裝瓶子維持時(shí)間時(shí)間最大6小時(shí)加入藥物至凍干開(kāi)始總的維持時(shí)間時(shí)間最大24小時(shí)制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)及質(zhì)控方法第三十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。案例分析制備工藝選擇——選擇的工藝不合理注射用甲磺酸加貝酯考慮藥物的理化性質(zhì)申報(bào)資料：配制藥液水溫40℃→60℃→80℃，pH4.95→3.98,樣品發(fā)生水解國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)pH4.0→5.0申請(qǐng)改為pH4.0→5.5制備工藝——采用叫高溫度的注射用水配制藥液，使本品pH符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定→→→工藝不合理第三十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。案例分析制備工藝研究——缺少關(guān)鍵的考察項(xiàng)目，未對(duì)關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行研究和過(guò)程控制替硝唑陰道泡騰片【工藝】原輔料過(guò)篩混勻，制粒，干燥，壓片【問(wèn)題】√工藝研究——未進(jìn)行溶出度考察√工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)——替硝唑水中微溶，藥物加入基質(zhì)前沒(méi)有對(duì)藥物進(jìn)行粉碎√關(guān)鍵工藝參數(shù)控制——沒(méi)有對(duì)原料藥粒度進(jìn)行研究和控制第三十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。案例分析制備工藝研究——缺少關(guān)鍵性考察項(xiàng)目，未對(duì)關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行研究和過(guò)程控制某藥物顆粒【工藝】制備微囊+MCC、乳糖、HPC混勻→制?！稍铩尤氤C味劑【主要問(wèn)題】√工藝中需用丙酮、正己烷等有機(jī)溶劑制備微囊，制備工藝復(fù)雜，但未對(duì)工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行研究和控制√缺少關(guān)鍵工藝參數(shù)控制√特殊工藝，未進(jìn)行工藝驗(yàn)證研究第四十頁(yè)，共四十八頁(yè)。案例分析處方組成——輔料質(zhì)量控制不符合要求制備工藝選擇——滅菌工藝不合理制備工藝研究——缺少關(guān)鍵考察項(xiàng)目復(fù)方倍他米松注射液【處方】主藥：二丙酸倍他米松（難溶，混懸存在，粒度？）倍他米松磷酸鈉（水溶，易降解）輔料：NaH2PO4NaClEDTA二鈉、聚山梨酯80、尼泊金甲酯/尼泊金丙酯、CMC-Na、PEG3350、注射用水等第四十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。案例分析處方組成——輔料質(zhì)