多巴胺能效應(yīng)

第三節(jié)多巴胺能效應(yīng)［擬多巴胺能效應(yīng)］在中樞，主要有4條多巴胺能通路，一是中腦-邊緣通路，二是中腦-皮質(zhì)通路，三是黑質(zhì)-紋狀體通路，四是下丘腦-漏斗通路，現(xiàn)將介紹這些通路激動(dòng)時(shí)的中樞效應(yīng)和藥物治療。中腦-邊緣通路中腦-邊緣通路多巴胺能亢進(jìn)引起精神分裂癥陽性癥狀、物質(zhì)濫用、喚醒和激越，不足引起抑郁癥和社交恐怖癥。㈠精神分裂癥陽性癥狀激動(dòng)多巴胺D2受體：由中腦腹側(cè)被蓋部到邊緣系統(tǒng)（膈區(qū)、伏膈核和嗅結(jié)節(jié)）的通路稱中腦-邊緣通路，該通路經(jīng)多巴胺能傳導(dǎo)，故又稱中腦-邊緣多巴胺能通路。當(dāng)中腦-邊緣通路的多巴胺能亢進(jìn)時(shí)，激動(dòng)突觸后膜D2受體，引起陽性癥狀（如幻覺、妄想、瓦解癥狀和精神病性攻擊）。三環(huán)抗抑郁藥阻斷多巴胺回收，單用于精神分裂癥時(shí)，可能惡化偏執(zhí)和瓦解癥狀；舍曲林有擬多巴胺能，曾有引起幻視的報(bào)告。盡管精神分裂癥的神經(jīng)化學(xué)變化多種多樣，但最終的共同途徑都是經(jīng)多巴胺能亢進(jìn)引起陽性癥狀。機(jī)制是：多巴胺能亢進(jìn)提供一種異常驅(qū)動(dòng)力，使病人的精神異常興奮。當(dāng)知覺和記憶異常興奮時(shí)，表現(xiàn)為幻覺；當(dāng)異常系統(tǒng)去解釋異常體驗(yàn)時(shí)，表現(xiàn)為妄想。阻斷多巴胺D2受體：抗精神病藥阻斷D2受體，消除異常動(dòng)力，衰減異常興奮。幻覺、妄想逐漸瓦解，退入意識(shí)幕后。阻斷多巴胺D2受體的強(qiáng)度由強(qiáng)到弱依次為氟奮乃靜、利培酮、氟哌啶醇、奧氮平、氯丙嗪、甲硫噠嗪、奎硫平和氯氮平。因?yàn)樽钄郉2受體強(qiáng)度與改善陽性癥狀程度有關(guān)，而在阻斷D2受體強(qiáng)度上，不典型抗精神病藥比典型抗精神病藥無任何優(yōu)勢(shì)，故當(dāng)治療陽性癥狀時(shí)，除氯氮平和奧氮平以外，不典型抗精神病藥與典型抗精神病藥等效。㈡物質(zhì)濫用犒賞通路：多巴胺犒賞通路是指腹側(cè)被蓋部投射至基底前腦的內(nèi)側(cè)前腦束。具體地講，從中腦被蓋區(qū)投射到前額皮質(zhì)，激動(dòng)釋放多巴胺，經(jīng)前額皮質(zhì)-伏膈核核部谷氨酸通路激活伏膈核，引起尋藥行為。抑制中腦被蓋區(qū)、前額皮質(zhì)和伏膈核這三處的任何一處，都可阻止尋藥行為。犒賞遞質(zhì)：有兩種，一種是多巴胺，與鼓勵(lì)和準(zhǔn)備獲得犒賞相關(guān)聯(lián)，如動(dòng)物交媾前的交配儀式、人類調(diào)情的愉快、用藥前線索（如看電影上的人注射海洛因）引起的愉快渴望，表現(xiàn)為一陣激動(dòng)感、迫切感或渴望感。另一種是阿片類物質(zhì)，與圓滿犒賞相關(guān)聯(lián)，包括鎮(zhèn)靜、休息和“極樂感”。如急性飲酒能刺激B-內(nèi)啡肽釋放，引起的是圓滿犒賞。犒賞物質(zhì)：阿片和大麻通過激動(dòng)□受體而增加多巴胺能；苯丙胺通過激動(dòng)多巴胺釋放而增加多巴胺能；可卡因通過阻斷多巴胺回收而增加多巴胺能；酒精和苯環(huán)已哌啶通過拮抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體而引起多巴胺脫抑制性釋放；尼古丁通過激動(dòng)尼古丁受體而增加多巴胺釋放。這些物質(zhì)均增加“強(qiáng)化中樞”（腹側(cè)被蓋區(qū)）的多巴胺能，引起快感和尋藥動(dòng)力，導(dǎo)致藥物濫用。苯二氮卓類藥物通過擬Y-氨基丁酸A型受體而抑制多巴胺釋放，引起動(dòng)力減退和虛弱感，治療酒精濫用。㈢喚醒和激越當(dāng)多巴胺增強(qiáng)時(shí)，對(duì)愉快或厭惡刺激反應(yīng)增強(qiáng)，表現(xiàn)為喚醒，當(dāng)對(duì)愉快刺激反應(yīng)增強(qiáng)時(shí)，易感成癮；當(dāng)對(duì)厭惡刺激反應(yīng)增強(qiáng)時(shí)，易感激越。多巴胺增強(qiáng)引起喚醒和激越的證據(jù)是：⑴安非他酮擬多巴胺能，引起喚醒和睡眠障礙；⑵抗精神病藥阻斷多巴胺能，有鎮(zhèn)靜和抗激越效應(yīng)；⑶苯二氮卓類藥物強(qiáng)化皮質(zhì)-邊緣谷氨酸-Y-氨基丁酸能通路，抑制邊緣系統(tǒng)多巴胺能，有鎮(zhèn)靜和抗激越效應(yīng)；⑷心境穩(wěn)定劑升高Y-氨基丁酸能，抑制邊緣系統(tǒng)多巴胺能，有鎮(zhèn)靜和抗激越效應(yīng)；⑸強(qiáng)迫癥病人多巴胺能升高，對(duì)厭惡刺激反應(yīng)過強(qiáng)，常伴激惹。㈣增加性欲假定中腦-邊緣DA神經(jīng)元活性不足引起性欲減退，DA引起性喚醒，佚事證據(jù)表明，病人服左旋多巴或DA激動(dòng)劑（如抗帕金森氏病藥物）增加性欲，服增加DA釋放的抗抑郁藥（如安非他酮）有時(shí)也增加性欲，睪酮在下丘腦提高DA能，增加性欲［2890］。㈤抑郁癥心境惡劣：假定素質(zhì)性伏膈核多巴胺能低下導(dǎo)致持續(xù)的快感缺失，表現(xiàn)為持續(xù)2年以上的心境惡劣。由于青少年時(shí)期基礎(chǔ)多巴胺能最低，故青少年起病。當(dāng)犒賞刺激時(shí)，多巴胺一陣釋放，引起犒賞效應(yīng)，心境惡劣暫時(shí)緩解；犒賞刺激消失，多巴胺再度低下，再次陷入心緒惡劣。即使犒賞刺激持續(xù)存在，由于不再新穎，多巴胺不再釋放增加，病人也會(huì)再次心緒惡劣，這可解釋心境惡劣緣何波動(dòng)，緩解期緣何不足2個(gè)月。心境惡劣有一個(gè)特點(diǎn)，不論用什么抗抑郁藥，起初多少有效，過一段時(shí)間后效力減退，可能是這些藥物作為一種新穎刺激（安慰劑樣效應(yīng)），引起多巴胺一陣釋放，時(shí)間一長(zhǎng)，該刺激不再新穎，多巴胺釋放不再釋放增加，再次陷入心境惡劣狀態(tài)。重性抑郁癥：當(dāng)犒賞通路的多巴胺能非常低下時(shí)，引起嚴(yán)重的快感缺失，這是抑郁癥的一項(xiàng)核心癥狀，重性抑郁癥通過物質(zhì)使用障礙而增加伏膈核多巴胺能，改善快感缺失，故其物質(zhì)使用障礙率比普通社區(qū)人群高（27%：17%）。安非他酮抑制去甲腎上腺素和多巴胺回收，治療三環(huán)抗抑郁藥難治的抑郁癥有效。㈥社交恐怖癥社交焦慮癥的多巴胺能低下有5方面證據(jù)：⑴膽怯的小鼠多巴胺水平低下，社交少的猴子紋狀體D2受體減少，社交焦慮有孤獨(dú)的人格特征，后者與D2受體少相關(guān)聯(lián)；⑵抑郁病人的腦脊液多巴胺低下與內(nèi)向相關(guān)聯(lián)，伴社交焦慮的驚恐障礙病人腦脊液多巴胺代謝物高香草酸水平傾向低下，而不伴社交焦慮的驚恐障礙病人則不低下；⑶社交焦慮障礙與帕金森病的發(fā)病危險(xiǎn)性增加相關(guān)聯(lián)，而后者的紋狀體多巴胺水平低下；⑷多巴胺阻斷劑增加社交焦慮癥狀；⑸社交焦慮障礙病人比健康對(duì)照者的紋狀體多巴胺回收位點(diǎn)少，D2受體結(jié)合率低。單胺氧化酶抑制劑：?jiǎn)伟费趸敢种苿┮种茊伟费趸福瑢?dǎo)致單胺（5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺）降解受阻，3者濃度升高，而三環(huán)抗抑郁藥阻斷5-羥色胺和去甲腎上腺素回收為主，阻斷多巴胺回收為次，故社交焦慮障礙和不典型抑郁癥（對(duì)拒絕敏感）用單胺氧化酶抑制劑效果好，而用三環(huán)抗抑郁藥效果差。提示在社交焦慮癥中增加多巴胺的重要性，鑒于此，金剛烷胺治療社交焦慮癥理論上有效，但尚待臨床驗(yàn)證。中腦-皮質(zhì)通路中腦-皮質(zhì)通路多巴胺能不足引起精神分裂癥陰性、認(rèn)知和抑郁癥狀，亢進(jìn)引起強(qiáng)迫癥。㈠精神分裂癥陰性、認(rèn)知和抑郁癥狀激動(dòng)多巴胺D1受體：由中腦腹側(cè)被蓋部到皮質(zhì)區(qū)（扣帶、鼻內(nèi)側(cè)區(qū)、前額區(qū)和梨狀皮質(zhì)）的通路稱中腦-皮質(zhì)通路，該通路經(jīng)多巴胺能傳導(dǎo)，故又稱中腦-皮質(zhì)多巴胺能通路，當(dāng)該通路功能不足時(shí)，激動(dòng)突觸后膜上的D1受體不足，引起陰性癥狀、認(rèn)知功能和抑郁癥狀。并使前額皮質(zhì)抑制邊緣系統(tǒng)的能力減退，引起陽性癥狀。n-3多不飽和脂肪酸缺乏：精神分裂癥病人腦中n-3多不飽和脂肪酸不足，嚙齒類動(dòng)物證實(shí)，n-3多不飽和脂肪酸不足引起前額皮質(zhì)突觸前膜囊泡和D2受體數(shù)量減少，而給精神分裂癥服n-3多不飽和脂肪酸則可能有效。不典型抗精神病藥：不典型抗精神病藥（如氯氮平、利培酮、奧氮平、奎硫平、齊拉西酮和阿立哌唑）阻斷該通路突觸前膜上的5-HT2A受體，該受體的激活能抑制多巴胺釋放，當(dāng)被阻斷時(shí)，引起多巴胺脫抑制性釋放，激動(dòng)突觸后膜D1受體，改善陰性癥狀、認(rèn)知功能和抑郁癥狀。舒必利：舒必利阻斷中腦-皮質(zhì)通路突觸前膜上的D2受體，該受體的激活能抑制多巴胺釋放，當(dāng)被阻斷時(shí)，多巴胺脫抑制性釋放，激動(dòng)突觸后膜D1受體，改善陰性癥狀和抑郁癥狀，理論上還能改善認(rèn)知功能，但未見相關(guān)報(bào)告。除舒必利外的典型抗精神病藥不但阻斷該通路突觸前膜上的D2受體，而且還阻斷突觸后膜上的D1受體，故不改善陰性癥狀，有時(shí)還惡化認(rèn)知功能和抑郁癥狀。擬多巴胺藥：擬多巴胺藥（如金剛烷胺、漠隱亭和左旋多巴）也激動(dòng)中腦-皮質(zhì)通路，改善陰性癥狀和抑郁癥狀，有可能還提高認(rèn)知功能，但同時(shí)也激動(dòng)中腦-邊緣通路，惡化陽性癥狀。如使用這類藥物，須有抗精神病藥保駕。㈡強(qiáng)迫癥多巴胺致強(qiáng)迫的證據(jù)和機(jī)理：神經(jīng)成像研究表明，強(qiáng)迫癥病人的基底節(jié)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體密度較高，D2受體向下調(diào)節(jié)，提示強(qiáng)迫癥病人的基底節(jié)多巴胺能增高。兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）降解多巴胺，病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫癥病人的COMT等位基因活性低，導(dǎo)致多巴胺降解困難，濃度升高。當(dāng)紋狀體多巴胺升高時(shí)，對(duì)犒賞刺激反應(yīng)過強(qiáng)，表現(xiàn)為工作和學(xué)習(xí)過于執(zhí)著；對(duì)厭惡刺激反應(yīng)過強(qiáng)，表現(xiàn)為強(qiáng)迫癥狀。多巴胺激動(dòng)劑惡化強(qiáng)迫。健康志愿者和強(qiáng)迫癥病人服用多巴胺激動(dòng)劑，導(dǎo)致刻板行為，服用多巴胺阻斷劑則強(qiáng)化抗強(qiáng)迫效應(yīng)；多巴胺激動(dòng)劑增加許多強(qiáng)迫癥譜性障礙癥狀，包括抽動(dòng)綜合征和拔毛狂，而服多巴胺阻斷劑則治療這些癥狀。激動(dòng)D1?D3受體引起類強(qiáng)迫行為。長(zhǎng)期刺激動(dòng)物的D1受體，引起類似人類的強(qiáng)迫行為。當(dāng)拮抗D1受體時(shí)，抵消此效應(yīng)；選擇性D2和D3受體激動(dòng)劑哇毗羅（Quinpirole）長(zhǎng)期治療大鼠，引起儀式樣動(dòng)作，類似強(qiáng)迫癥的檢查行為。Metin等開放性研究證明，20例難治性強(qiáng)迫癥病人用阿密舒必利（一種選擇性多巴胺D2和D3受體拮抗劑）325mg.d-1強(qiáng)化選擇性5-羥色胺回收抑制劑（SSRIs）治療，95%的病人顯著改善?？墒?，我們對(duì)1例難治性強(qiáng)迫癥用舒必利阻斷D2和D3受體，并無治療效果。多巴胺致強(qiáng)迫的機(jī)理。強(qiáng)迫癥的發(fā)生機(jī)理可能是中腦-皮質(zhì)多巴胺通路功能增強(qiáng)，抑制了前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)部功能，前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)部本來能抑制杏仁核，在被抑制后，杏仁核脫抑制興奮，易獲得和表達(dá)條件反射性害怕，引起入侵性和慢性焦慮，表現(xiàn)為強(qiáng)迫癥狀。不典型抗精神病藥可惡化強(qiáng)迫。不典型抗精神病藥在中腦-皮質(zhì)通路阻斷5-HT2A受體，引起多巴胺脫抑制釋放，當(dāng)激動(dòng)前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)部的D1受體，導(dǎo)致前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)部抑制，杏仁核脫抑制興奮，可引起或惡化強(qiáng)迫癥狀?？苟喟桶纺苤委煟耗[亭在動(dòng)物致刻板行為，在強(qiáng)迫癥病人抗強(qiáng)迫癥狀。機(jī)制可能是：動(dòng)物中樞多巴胺能正常，漠隱亭部分激動(dòng)多巴胺D2受體，致刻板行為；強(qiáng)迫癥病人中樞多巴胺能亢進(jìn)，漠隱亭部分拮抗多巴胺D2受體，抗強(qiáng)迫癥狀。單用典型抗精神病藥。氯丙嗪抗多巴胺D2受體，該藥介紹后3年，對(duì)75例強(qiáng)迫癥及強(qiáng)迫障礙門診病人用氯丙嗪治療，以安慰劑對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯丙嗪緩解強(qiáng)迫癥狀令人失望。此后再無類似對(duì)照研究。僅零星病例報(bào)告有效。一般認(rèn)為，單用典型抗精神病藥治療強(qiáng)迫癥無效。單用不典型抗精神病藥。McDougle等單用氯氮平治療12例難治性強(qiáng)迫癥病人10周，無明顯功效。尚無對(duì)照研究證明，單用利培酮、奧氮平、奎硫平或齊拉西酮治療強(qiáng)迫癥有效。卻有病例報(bào)告表明，用不典型抗精神病藥可引起強(qiáng)迫?？咕癫∷帍?qiáng)化SSRIs。哌咪清和氟哌啶醇強(qiáng)化SSRIs治療難治性強(qiáng)迫癥，已證明有效，特別是共患慢性抽動(dòng)障礙或分裂性人格障礙者。低劑量利培酮、奧氮平和奎硫平強(qiáng)化SSRIs治療難治性強(qiáng)迫癥，6?8周有效，機(jī)制是后3種藥物阻斷異源性a2受體，引起5-羥色胺脫抑制釋放，抗強(qiáng)迫。黑質(zhì)-紋狀體通路激動(dòng)多巴胺D2受體:從黑質(zhì)和紅核后區(qū)到紋狀體的通路，稱黑質(zhì)-紋狀體通路，該通路經(jīng)多巴胺傳導(dǎo)，故又稱黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能通路。當(dāng)左旋多巴激活該通路時(shí)，激動(dòng)紋狀體D2受體，抑制肌張力，改善帕金森氏綜合征。阻斷多巴胺D2受體：抗精神病藥阻斷D2受體，增加肌張力，引起藥源性帕金森氏綜合征、靜坐不能和急性肌張力障礙。盡管多巴胺降低80%以上才引起帕金森氏綜合征，但只要稍有降低，叩擊試驗(yàn)即受到明顯損害，故叩擊試驗(yàn)?zāi)苊舾蟹从臣y狀體多巴胺降低的程度。下丘腦-漏斗通路從下丘腦到垂體的通路，稱下丘腦-漏斗通路，因從下丘腦的灰結(jié)節(jié)到漏斗，故又稱結(jié)節(jié)-漏斗通路，該通路經(jīng)多巴胺傳導(dǎo)，故又稱結(jié)節(jié)-漏斗多巴胺能通路。該通路釋放多巴胺時(shí)，激動(dòng)突觸后膜上的D2受體，強(qiáng)效抑制催乳素釋放。漠隱亭和阿立哌唑?yàn)槎喟桶稤2受體部分激動(dòng)劑，能降低催乳素濃度。相反，典型抗精神病藥阻斷D2受體，催乳素脫抑制性升高，引起高催乳素血癥。㈣排尿在中樞，激動(dòng)多巴胺D1受體能強(qiáng)效抑制排尿反射，證據(jù)是在麻醉的貓中，激動(dòng)黑質(zhì)D1受體，能抑制膀胱收縮；激動(dòng)多巴胺D2受體能促進(jìn)排尿，證據(jù)是動(dòng)物研究顯示，在腦橋排尿中樞和脊髓激動(dòng)D2受體，促進(jìn)排尿［7］。八.抗抑郁藥阻斷多巴胺回收的效價(jià)抗抑郁藥阻斷多巴胺回收的效價(jià)由大到小依次為利他林（標(biāo)記物）、舍曲林、帕羅西汀、氯丙咪嗪、阿米替林、氟西汀、丙咪嗪、氟伏沙明、文拉法辛、多慮平、西酞普蘭、米氮平［1742］。這部分要求記住的有：中腦邊緣通路多巴胺能激活引起精神病陽性癥狀，中腦皮質(zhì)通路多巴胺能激活改善陰性和認(rèn)知癥狀，黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺能激活改善巴金森氏病，下丘腦漏斗通路多巴胺能激活改善高催乳素血癥，多巴胺能激活犒賞通路時(shí)可強(qiáng)化服藥行為。［抗多巴胺D2受體效應(yīng)］抗多巴胺D2受體效應(yīng)可以從擬多巴胺D2受體效應(yīng)的反方向推出，其臨床效應(yīng)如下。1.抗躁狂和致抑郁：選擇性D2受體阻斷劑舒必利改善躁狂，其效果比鋰好（Christte等，1988）。機(jī)制可能是：藥物阻斷D2受體，腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)脫抑制性興奮，降低了中度升高的胞漿Ca2+濃度，改善躁狂?？咕癫∷幙苟喟桶稤2受體，通過致靜坐不能引起抑郁，或通過抗多巴胺D1受體而直接致抑郁。錐體外系反應(yīng)：從黑質(zhì)到紋狀體的神經(jīng)通路，稱為黑質(zhì)-紋狀體通路，該通路釋放多巴胺，激活D2受體，抑制肌張力?？咕癫∷幾钄郉2受體，引起肌張力增加，表現(xiàn)為錐體外系反應(yīng)（包括藥源性巴金森氏綜合征、急性肌張力障礙和靜坐不能）。長(zhǎng)期服藥時(shí)，阻斷的D2受體引起適應(yīng)性超敏（敏感性增加），錐體外系反應(yīng)傾向自發(fā)性消失，如進(jìn)一步超敏，則D2受體功能絕對(duì)增強(qiáng)，引起肌張力低下，表現(xiàn)為遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。高催乳素血癥：從下丘腦到垂體的神經(jīng)通路，稱為下丘腦-漏斗通路，具體地講，是下丘腦正中隆起分泌多巴胺，經(jīng)下丘腦-垂體門脈叢運(yùn)至垂體前葉，激動(dòng)催乳素細(xì)胞上的多巴胺D2受體，抑制催乳素分泌［1970］。而抗精神病藥阻斷D2受體，催乳素脫抑制性釋放增加。當(dāng)催乳素水平＞20Ug/L時(shí)，稱為高催乳素血癥，＞30?60Ug/L時(shí)可出現(xiàn)臨床癥狀。高催乳素血癥在下丘腦抑制促性腺釋放激素分泌，隨后抑制垂體的黃體生成素和卵泡刺激素分泌［1970］，抑制孕激素、雌激素和睪酮。在精神方面，高催乳素血癥能抑制孕激素和雌激素水平，孕激素激活單胺氧化酶，雌激素抑制單胺氧化酶。當(dāng)抑制孕激素時(shí)，單胺氧化酶功能低下，單胺功能亢進(jìn)，表現(xiàn)為焦慮和易激惹；當(dāng)抑制雌激素時(shí)，單胺氧化酶功能脫抑制性增強(qiáng)，單胺功能低下，表現(xiàn)為抑郁癥狀。在軀體癥狀方面，高催乳素血癥表現(xiàn)為5方面：①在乳房，可引起男性乳房女性化，女性乳房增大、觸痛和泌乳，溢乳現(xiàn)象女性比男性為多［1970］，高催乳素血癥可能（有爭(zhēng)議）與良性垂體瘤有關(guān)［1970］；②在性腺，通過抑制睪酮和雌激素/孕激素水平，引起男性性欲減退、陽痿和性快感缺失，女性性欲減退、痛經(jīng)、月經(jīng)過少［1970］、月經(jīng)延遲、經(jīng)閉和不育癥，可能（有爭(zhēng)議）延遲青春期成熟［1970］，使兒童不能進(jìn)入青春期，使青春期不能進(jìn)行性發(fā)育［1970］:③在骨骼，通過抑制睪酮和雌激素水平而降低骨密度，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥；④在腎臟，高催乳素血癥可引起水、鈉、鉀潴留，其中水鈉潴留還可引起踝部水腫；⑤在腎上腺，可能（有爭(zhēng)議）刺激雄激素分泌（脫氫雄甾酮硫酸鹽和雄烯二