抗結(jié)核藥物肝損傷的預(yù)防與治療

抗結(jié)核藥物肝損傷概述古藺縣人民醫(yī)院感染科閆文學(xué)藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury,DILI）：指在使用抗結(jié)核藥物過(guò)程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致病理過(guò)程。全球DILI發(fā)生率13.9/10萬(wàn)，我國(guó)抗結(jié)核藥所致DILI發(fā)生率8%-30%?？菇Y(jié)核藥物所致DILI居所有藥物首位?？菇Y(jié)核藥物所致DILI的發(fā)生機(jī)制代謝特異質(zhì)發(fā)生機(jī)制N-乙酰轉(zhuǎn)移酶-2（NAT2）基因多態(tài)性細(xì)胞色素P450(CYP)2E1的C1/C1基因型谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶基因（GST）多態(tài)性GSTM1基因型藥物代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的細(xì)胞毒性作用直接毒性作用具有劑量依耐性個(gè)體發(fā)生率高氧化應(yīng)激機(jī)制雖尚有爭(zhēng)議，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察表明，抗結(jié)核藥物所致DILI中，有氧化應(yīng)激機(jī)制存在?？菇Y(jié)核藥物聯(lián)合治療增加DILI的機(jī)制競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽紅素排泄機(jī)制肝酶誘導(dǎo)機(jī)制異煙肼+利福平誘導(dǎo)CYP2E1、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4等藥物代謝酶基因活性提示通過(guò)測(cè)定基因型而制定合理抗結(jié)核藥物劑量成為可能常用抗結(jié)核藥物所致DILI機(jī)制異煙肼非過(guò)敏性肝損傷活性代謝產(chǎn)物（乙酰肼，二乙酰衍生物）臨床表現(xiàn)：膽紅素增高，ALT升高異煙肼所致DILI的表型耐受：未出現(xiàn)肝損傷的生化依據(jù)適應(yīng)：出現(xiàn)肝損傷的生化依據(jù)，停藥后恢復(fù)正常易感：初期即出現(xiàn)肝損傷，不及時(shí)停藥進(jìn)展為顯著地肝損傷利福平單用利福平出現(xiàn)急性肝損傷為個(gè)體超敏反應(yīng)干擾膽紅素、膽酸的清除聯(lián)用異煙肼、利福平DILI發(fā)病率顯著高于單用異煙肼利福平促進(jìn)異煙肼代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生吡嗪酰胺干擾脫氫酶，抑制自由基的產(chǎn)生，誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化肝蓄積作用過(guò)敏作用嚴(yán)重不良反應(yīng)事件顯著高于異煙肼、利福平乙胺丁醇少有肝損傷過(guò)敏反應(yīng)極少聯(lián)用不增加其他藥物肝損害幾率有視力損害等其他不良反應(yīng)利福布汀、利福噴丁、丙硫異煙肼、PAS發(fā)生率較高。氟喹諾酮類、氯法齊明、克拉霉素發(fā)生率低。氨基糖苷類、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸、利奈唑胺極少有DILI?？菇Y(jié)核藥物所致肝功能衰竭多為超急性反應(yīng)病死率高原因多為特異質(zhì)反應(yīng)，非劑量相關(guān)細(xì)胞毒性多發(fā)生于用藥5d內(nèi)生育年齡女性發(fā)病率高抗結(jié)核藥物所致DILI的相關(guān)危險(xiǎn)因素老年人酗酒合并肝炎結(jié)核合并丙型肝炎是獨(dú)立危險(xiǎn)因素（高5倍）營(yíng)養(yǎng)不良HIV感染遺傳易感性因素基因多態(tài)性、乙酰化狀態(tài)抗結(jié)核藥物所致DILI的臨床分型急性、慢性多為急性急性DILI的類型肝細(xì)胞損傷型最多見(jiàn)，肝衰竭概率最高血清ALT≥2倍ULN，且ALP正?；駻LT/ALP升高倍數(shù)比≥5。如合并膽紅素增高，預(yù)后不佳。膽汁淤積型預(yù)后相對(duì)較好，很少發(fā)生肝硬化血清ALP≥2倍ULN,血清ALT正常，或血清ALT/ALP升高倍數(shù)比值≤2。混合型血清ALT及ALP同時(shí)增高，且ALT≥2倍ULN,ALT/ALP升高倍數(shù)比值為2-5。抗結(jié)核藥物所致DLIL的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多樣，如無(wú)癥狀性肝酶增高、肝炎樣表現(xiàn)、肝功能衰竭等多發(fā)生在用藥后1周-3月內(nèi)用藥后1-2周和2月左右為高峰期有以下5種臨床表現(xiàn)1、肝適應(yīng)性反應(yīng)部分抗氧化、抗炎、抗凋亡的調(diào)控基因或細(xì)胞通路被激活，肝細(xì)胞增殖并出現(xiàn)保護(hù)性適應(yīng)反應(yīng)。一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，肝臟生化指標(biāo)輕度異常，ALT為2-3倍ULN，無(wú)臨床癥狀。2、急性肝炎或肝細(xì)胞損傷急性肝炎的臨床表現(xiàn)，如有消化道癥狀，全身癥狀，黃疸，肝臟增大。ALT增高2倍以上，可有膽紅素增高。3、急性膽汁業(yè)淤積表現(xiàn)輕者有師腹脹、坡食欲降褲低等癥胸狀，重葛者有與轉(zhuǎn)肝內(nèi)淤賞膽及肝釘外膽道銀阻塞的狂表現(xiàn)相嫩似。血清AL漆T輕度增竹高，結(jié)合桶膽紅素（訓(xùn)直膽）明劑顯增高。4、超敏反應(yīng)氏性肝損傷肝損傷闊的臨床帖表現(xiàn)發(fā)熱、乏燥力、肌肉棕疼痛、皮痰疹、淋巴好結(jié)腫大、臟肝脾腫大桶、關(guān)節(jié)炎鉗、心肌炎趕等過(guò)敏癥蘿狀溶血性爽貧血、瘋剝脫性叛皮炎、奏腎衰嗜酸性對(duì)粒細(xì)胞鹽增高、劫抗藥物陡抗體陽(yáng)秒性5、急性和繪亞急性奔肝功能啄衰竭與藥物妻的數(shù)量慰、劑量唯無(wú)關(guān)用藥前已淺有肝損傷扔或過(guò)敏者撇，再次用潮藥時(shí)易出駝現(xiàn)主要表現(xiàn)納：黃疸、績(jī)腹水、出勵(lì)血、肝性寸腦病、腎柜功能不全抗結(jié)核藥敗物所致D鋼ILI的城診斷診斷依據(jù)其臨床診筋斷思路主叢要為排除性掙診斷1、病史付用藥輪史，過(guò)敏圖史，相關(guān)白危險(xiǎn)因素2、掌握鎮(zhèn)肝臟血清勒學(xué)指標(biāo)改此變的時(shí)序殺特征3、熟悉凍肝損傷的貞臨床表現(xiàn)4、了解睬有無(wú)基礎(chǔ)背肝臟疾病5、輔末助檢查訪指標(biāo)輔助檢腎查指標(biāo)肝臟生化備指標(biāo)影像學(xué)檢達(dá)查病毒學(xué)斬檢查自身抗艙體其他實(shí)驗(yàn)污室檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)確診病雕例（1）拐發(fā)生時(shí)篩間：與祥DIL線I發(fā)病椒規(guī)律相鄰一致，與初次用枕抗結(jié)核棕藥物后狡，多數(shù)身肝損傷錫發(fā)生在凍5d至速2個(gè)月恰，有特己異質(zhì)反擱應(yīng)者可博發(fā)生在加5d以或內(nèi)。（2）展臨床過(guò)餅程：停夏藥后異俱常肝臟璃生化指墊標(biāo)迅速立恢復(fù)，壁肝細(xì)胞扁損傷型技患者血?dú)で錋L叨T峰值捷水平在階8d內(nèi)恰下降＞柳50%唇為高度搞提示，孕在30壤d內(nèi)下劇降≥5住0%為圖重要提當(dāng)示；膽掛汁淤積切型患者蘆血清A結(jié)LP或遙總膽紅釘素峰值共水平在胃180木d內(nèi)下溜降≥5臟0%為靈重要提疏示。（3）必琴須排除其蹤蝶他病因或趁疾病所致洪的肝損傷饒。（4）謙再次用估藥反應(yīng)過(guò)陽(yáng)性：掘有再次削用藥后此肝損傷娃復(fù)發(fā)史調(diào)，肝酶龍活性水濤平≥2專倍UL欣N。符合上述積診斷標(biāo)準(zhǔn)胃中第（1亂）（2）紹和（3）戶項(xiàng)，或前鏡3項(xiàng)中有森2項(xiàng)符合君，加上第谷（4）項(xiàng)豆，均可確絮診為抗結(jié)絞核藥物所扎致DIL蓬I(lǐng)。疑似病要例（1）夫用藥與能肝損傷鵲之間存壘在合理培的時(shí)序壟關(guān)系，坑但同時(shí)慶存在可謊能導(dǎo)致海肝損傷叛的其他漠病因或傘疾病狀繳態(tài)；（2）用燦藥與發(fā)生花肝損傷的宗時(shí)序關(guān)系紙未達(dá)到相疼關(guān)性評(píng)價(jià)偵的提示水者平，但也海缺少導(dǎo)致浪肝損傷的千其他病因鈴或疾病的坦臨床證據(jù)占。國(guó)際共識(shí)蛇意見(jiàn)Ro學(xué)usse螞lUc臂laf演Caus有alit殖y評(píng)分表設(shè)（RUC德AM）,友1993舊年（1）忘藥物治駱療與發(fā)賞生肝損三傷的事右件：初右次治療峰5-9暑0d，講后續(xù)治宗療1-云15d擔(dān)（+2例分）；自初次治供療＜5使d或＞琴90d哪，后續(xù)晚治療＞街15d胖（+1恒分）；道停藥時(shí)踩間≤1減5d（箏+1分調(diào)）。（2）撤革藥反應(yīng)：護(hù)停藥后8習(xí)d內(nèi)AL浙T從峰值拌下降≥5政0%（+如3分），逢停藥后3則0d內(nèi)A敏LT從峰樹值下降≥滾50%（城+2分）完，停藥3皺0d后A饞LT從峰謊值下降≥支50%（乳0分），庸停藥30銀d后AL后T峰值下廁降＜50舒%（-2鈔分）。（3）危給險(xiǎn)因素：叫飲酒或妊緊娠（+1緩分），無(wú)判飲酒或妊櫻娠（0分惰），年齡濱≥55歲升（+1分命），年齡泄＜55歲刃（0分）活。（4）伴梯隨用藥：堆伴隨用藥麻的肝毒性暑不明確，府但發(fā)病時(shí)間間符合（辰-1分）井；已知伴討隨用藥的粒肝毒性，朵且與發(fā)病寒時(shí)間符合跑（-2分?。?；有伴念隨用藥致留肝損傷的貢證據(jù)，如曾再用藥反運(yùn)應(yīng)等（-稠3分）。（5）除巡壽外其他非趟藥物因素婚。（6）主虛要因素：嘗甲、乙或寺丙型肝炎漠，膽道阻棵塞，酒精遞性肝病，廢近期有血漠壓急劇下賞降史；其潑他因素：李原發(fā)病的若并發(fā)癥，晝巨細(xì)胞、沫EB或皰寺疹病毒感絕染。除外討上述所有軟因素（+闖2分），鉤除外上述徹6個(gè)主要擋因素（+喪1分），陵可除外4袍-5個(gè)主套要因素（責(zé)0分），雪除外4個(gè)路以下主要蛇因素（-宣2分），嗚高度可能翁為非藥物愛(ài)因素（-甲3分）。（7）藥彼物肝毒性戚已知情況爬：在說(shuō)明蜜書中已注尾明（+2株分）；曾堪有報(bào)道，雜但在說(shuō)明穿書中未注紗明（+1才分）；無(wú)陽(yáng)相關(guān)報(bào)告店（0分）癥。（8）暮再用藥前反應(yīng)：豬再用藥鼓后AL齒T升高僻＞2倍帥ULN遼（+2酷分）為鋸陽(yáng)性；啞再用藥講后AL漸T升高映＞2倍假ULN冊(cè)，同時(shí)霜合并使尖用其他挎藥物（秘+1分呆）為可延疑陽(yáng)性尤；再用廊藥后A局LT升普高＜2金倍UL聾N（-良1分）糕為陰性遇。分值說(shuō)糠明：＞8分為差極有可能曾，6-8醬分為很有虹可能，3串-5分為迎可能有關(guān)蝴，1-2遠(yuǎn)分為可能兼無(wú)關(guān)，≤截0分為無(wú)直關(guān)。鑒別診遭斷病毒性游肝炎巨細(xì)胞悶病毒感膏染自身免竄疫性肝慶炎酒精性肝德病血吸蟲盞性肝病抗結(jié)核悔藥物所逮致DI授LI的戀處理處理原寨則治療前局綜合評(píng)瘋估患者性的結(jié)核錄病病情踢、肝損趟傷程度鑰、相關(guān)胖危險(xiǎn)因島素及全慚身狀況化等。僅AL袖T＜3類倍UL內(nèi)N，無(wú)金明顯癥硬狀，無(wú)楚黃疸，刃可在密府切觀察尚下保肝壇治療，砍并酌情振停用肝僅損傷發(fā)蟻生頻率鎖高的抗困結(jié)核藥蓮物。ALT震≥3倍乏ULN塌，或總胡膽紅素狠≥2倍寶ULN棉，應(yīng)停略用肝損免傷發(fā)生械頻率高晃的結(jié)核求藥物，豎保肝治率療，密半切觀察承。ALT≥芹5倍UL世N，或A拖LT≥3瞞倍ULN謝伴有黃疸詳、惡心、叉嘔吐、乏閱力等癥狀卡，或總膽管紅素≥3票倍ULN程,應(yīng)立即論停用所有駛抗結(jié)核藥偏物，積極顯保肝治療刑，嚴(yán)重肝晶損傷患者腳應(yīng)住院采雕取綜合治派療措施，侮有肝功能袍衰竭表現(xiàn)瓣時(shí)應(yīng)積極堪采取搶救未措施?？菇Y(jié)核藥泳物所致D孕ILI的鵲預(yù)防抗結(jié)核治杯療前應(yīng)詳秒細(xì)詢問(wèn)既逼往用藥史衡，有無(wú)酗術(shù)酒史和肝攜病史等，縱同時(shí)應(yīng)進(jìn)揚(yáng)行較全面念的檢查，鍋包括肝臟的生化指標(biāo)關(guān)、肝炎病宜毒血清血蒼清免疫標(biāo)彼志物等，廳必要時(shí)進(jìn)調(diào)行肝臟、沃膽囊影像醒學(xué)檢查等催。有高危田因素的吩患者需虧謹(jǐn)慎選絡(luò)用抗結(jié)跟核藥物堅(jiān)，盡量睬少用或假慎用肝辨損傷發(fā)琴生頻率亞較高的降抗結(jié)核駱?biāo)幬?。?yīng)盡可窗能避免熄同時(shí)并臨用其他朽損害肝中臟的藥報(bào)物。對(duì)合并耍慢性乙乳型肝炎刷的患者蛋，如具戚有抗病固毒治療悄指征，鐵則應(yīng)盡弓快采用小核苷類目藥物抗樂(lè)病毒治女療，同宰時(shí)或稍估后進(jìn)行象抗結(jié)核膚治療；金對(duì)合并稻丙型肝交炎的患那者，可央根據(jù)其蘋肝功能絨狀況，桂建議先萍進(jìn)行抗竊結(jié)核治刮療，再竊進(jìn)行抗挺丙型肝潮炎病毒窗治療。建議對(duì)有寄高危因素稱的患者給削予預(yù)防性?shī)A保肝治療榨，對(duì)于無(wú)挑高危因素艦的患者是砍否常規(guī)給好予預(yù)防性涉保肝治療標(biāo)，目前的已證據(jù)較少京，且存在筑爭(zhēng)議。抗結(jié)核置藥物所哈致DI水LI的督治療1、一般靜治療：休積息、營(yíng)養(yǎng)至支持、維外持水、電賄解質(zhì)及熱伐量平衡。2、保藏肝治療剪：GSH對(duì)抗氧化豬劑破壞巰圍基及臟器恥、保護(hù)細(xì)鐵胞中含巰飄基的蛋白負(fù)和酶。甘草酸制庸劑抗炎癥作謊用，保護(hù)嘴肝細(xì)胞膜煌及改善肝釘功能，廣下泛用于各疾類肝炎的今預(yù)防和治忘療。水飛薊素仍制劑抗脂質(zhì)掩過(guò)氧化逢、清除局自由基夢(mèng)、維持旅細(xì)胞膜匙穩(wěn)定性怒、促進(jìn)川肝細(xì)胞江再生。雙環(huán)醇抗炎、抗紐奉氧化、保襲護(hù)肝細(xì)胞秧膜及細(xì)胞禮器作用，駝改善肝臟商生物化學(xué)扭指標(biāo)。硫普羅寧新型代塊謝改善塑解毒劑緒，較強(qiáng)均的防治歌乙醇、霞四氯化濕碳、氨是基半乳謝糖所致扭急性肝釀?chuàng)p傷，被抑制過(guò)餡氧化物貧產(chǎn)生，提保護(hù)肝客線粒體躬結(jié)構(gòu)并胸改善其叼功能。葡醛內(nèi)乓酯栗保功護(hù)肝臟濁及解毒濫作用，辜與含有拿羥基或壟羧基的呼毒物結(jié)秤合，形省成低毒顆或無(wú)毒華結(jié)合物榆由尿排疫出。3、降迫低膽紅偏素腺苷蛋氨音酸調(diào)節(jié)肝細(xì)貝胞膜流動(dòng)鋸性，促進(jìn)催解毒過(guò)程設(shè)中硫化產(chǎn)板物合成。熊去氧諷膽酸穩(wěn)定細(xì)胞雨膜、免疫包抑制和保程護(hù)線粒體演、利膽、詳增加膽汁鹿返流。茴三硫促進(jìn)膽汁巖、膽酸和班膽色素分役泌的作用陪，增強(qiáng)肝莖臟解毒功鉤能。4、降酶賭治療聯(lián)苯雙臉酯雙環(huán)醇5、改陡善肝細(xì)脹胞能量魂代謝腺苷三燙磷酸、視輔酶A垃、維生細(xì)素B6、促肝班細(xì)胞生長(zhǎng)頑和肝功能斗替代療法促肝細(xì)喂胞生長(zhǎng)那素人工肝族支持人工腎支疊持肝移植7、糖皮胖質(zhì)激素的師應(yīng)用適用范負(fù)圍：藥冒物性皮嫌疹、剝椒脫性皮趨炎、流窩感樣癥翅候群、賠過(guò)敏性押休克8、中草岔藥云各種方劑肝功能恢穗復(fù)中和恢邀復(fù)后的抗鍵結(jié)核藥物赤應(yīng)用中華醫(yī)學(xué)計(jì)會(huì)結(jié)核病拔學(xué)分會(huì)有尊關(guān)建議對(duì)于僅裕表現(xiàn)為的單純A勺LT升謝高的肝逮損傷患朗者，待簡(jiǎn)ALT身降至3蘆倍UL瓣N時(shí)，藝可加用傅鏈霉素線或阿米馬卡星、景異煙肼議和乙胺判丁醇，退每周復(fù)跳查肝功臣能，若叛肝功能駁進(jìn)一步怨恢復(fù)則咐加用利趴福平或恭利福噴躺丁，待異肝功能弟恢復(fù)正道常后，磁視其基糊礎(chǔ)肝臟齊情況等握考慮是裹否加用蘋吡嗪酰赤胺。對(duì)于A僚LT升油高伴有搞總膽紅淡素升高宅或黃疸再等癥狀么的患者虛，待A呆LT降濤至＜3或倍UL瓶N及總描膽紅素粒＜2倍廳ULN栗時(shí)，可僚加用鏈真霉素或音阿米卡疑星、乙束胺丁醇憑和氟喹昂諾酮類景藥物，半若肝功傍能進(jìn)一獅步恢復(fù)批則加用羞異煙肼介，待肝羊功能恢晃復(fù)正常奔后，視瞎其結(jié)核劍病嚴(yán)重甚程度及菠基礎(chǔ)肝笑臟情況精等考慮湊是否加儀用利福詞噴丁或眠吡嗪酰丘胺。對(duì)于肝然損傷合之并過(guò)敏艦反應(yīng)（尤同時(shí)有肅發(fā)熱、攻皮疹）搭的患者描，待機(jī)徐體過(guò)敏烤反應(yīng)全扒部消退悄后再逐滅個(gè)試用泛抗結(jié)核隨藥物。試用原勻則：先牌試用未三曾用過(guò)接的藥物恩，此后延按照藥豎物致敏菊可能由嶼小到大