新藥發(fā)明簡史oweroinresenai

新藥發(fā)明簡史彭雷09-07-10大致階段三個階段：一、偶然性發(fā)現(xiàn)階段（天然藥物）二、現(xiàn)代技術逐漸運用階段（天然、化學藥物）三、完善的新藥發(fā)現(xiàn)體系階段（天然、化學、生物藥物）疫苗近代醫(yī)學最成功的是疫苗的出現(xiàn)，使人們擺脫了以往無法治療的傳染病。疫苗是將病原微生物（如細菌、立克次氏體、病毒等）及其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過人工減毒、滅活或利用基因工程等方法制成的用于預防傳染病的自動免疫制劑。疫苗隨著微生物學的培養(yǎng)技術發(fā)展而發(fā)展。天花疫苗——種痘中國很早就有種痘的記載。一般認為從明朝開始，用棉花醮取痘瘡漿液塞入接種兒童鼻孔中，或?qū)⒍火柩屑?，用銀管吹入兒鼻內(nèi)，因為沒有科學的操作程序，有些接種病例死亡，所以沒有大規(guī)模推行。英國鄉(xiāng)村一些擠奶工的手上常常有牛痘，而有牛痘者全都沒有患上天花。１８世紀的英國鄉(xiāng)村醫(yī)生愛德華·琴納從中受到啟發(fā)，１７９６年，他為一名８歲男孩接種了牛痘，后來又為這個男孩接種天花病毒，但這個男孩沒有患上天花。雖然部分醫(yī)生和民眾接受了這一免疫方法，但社會普遍對此抱反對態(tài)度。于是琴納自費發(fā)表了自己的結果。隨著時間推移，這種方法逐漸在社會推廣?？袢∫呙?9世紀后期，疫苗也得到了應用，包括卡介苗疫苗和白喉疫苗。其中著名的是巴思德發(fā)明了狂犬病疫苗。1885年7月，9歲男孩約瑟夫·邁安特被瘋狗咬傷，由于當時狂犬病死亡率100%，有人就建議去找巴斯德。孩子的家長同意路易·巴斯德在孩子身上使用新研制的疫苗。在接下來的10天中，巴斯德為約瑟夫注射了13支疫苗。其中一支疫苗是毒性足以使一只兔子馬上斃命，但約瑟夫挺過來了，他成了世界上第一個感染狂犬病毒但存活下來的人，疫苗試驗成功了。一年前，一個狂犬病男孩被送進研究所時，他已經(jīng)開始間歇性抽搐，并最終在窒息而死。在男孩死后24小時，巴斯德從尸體口中取出唾沫，加水稀釋，并分別注射到5只兔子體內(nèi)。不久，這些兔子都感染狂犬病毒死去，巴斯德又取出死兔的唾沫，加水稀釋并注射到其他兔子體內(nèi)，這些兔子也無一例外地死去。于是巴斯德認為這是一種細菌或病毒引起的疾病。他和助手打開瘋兔的腦殼，提取病菌，并進行培養(yǎng)，將培養(yǎng)程度不同的病菌注射到兔子身上，連續(xù)注射100多次。經(jīng)過反復實驗，一只接受了最弱病毒的狗在28天后恢復正常。隔了一段時間后，它又接受了毒性最強的病菌注射，而且成功地存活下來。巴思德從病死兔身上抽出脊髓、放入完全消毒的瓶中干燥、14天后取出并研碎加水制成的疫苗可以用在人體上。這個時候，約瑟夫的出現(xiàn)，不僅是約瑟夫生的希望的開始，更是巴斯德實驗成功的開始。后來二次世界大戰(zhàn)，德國占領了巴黎，約瑟夫就搬到巴思德的墓地旁邊看守。近代，化學藥物逐漸增多19世紀初，化學家已經(jīng)能夠從植物中提取和濃縮有效成分，用于治療目的。如嗎啡和奎寧，20世紀初則可以用類似的方法，從動物體內(nèi)提取有效成分，如腎上腺素，應該說，這是第一個用于治療目的的激素。在19世紀末，有的染料工業(yè)和化學工業(yè)合并成為制藥工業(yè)，并有科學家開始研究藥物的構效理論，新生的制藥企業(yè)研究方向是鑒別和制備合成藥物，研究其在治療方面的作用。制藥企業(yè)在德國開始和學術界合作，如同現(xiàn)在在歐美一樣。當時的研究用染料、免疫抗體、及其他生理活性物質(zhì)，以了解它們對于致病菌的作用，1906年PaulEhrlich發(fā)現(xiàn)有的合成化合物可以選擇性的殺死寄生蟲、病菌和其他致病菌，從而導致了大規(guī)模的工業(yè)研究，延續(xù)至今。19世紀，人們開始從焦炭中提取染料，并且通過染色，殺死細菌，這已經(jīng)可以從顯微鏡的觀察得到證實。化學家很快地對于這些染料進行了結構改進，包括其副產(chǎn)物，使新的化合物更有效果。合成化學在這時候得到了快速的發(fā)展。很多產(chǎn)品至今仍然得到廣泛的應用，如泰諾、百服寧、白加黑等藥品中使用的對乙酰氨基酚（撲熱息痛），它是N-乙酰苯胺和非那西丁的活性代謝產(chǎn)物。隨著新技術的應用，制藥業(yè)進入黃金時代。在這段時間發(fā)明了大量的藥物，包括合成維生素，磺胺類藥物，抗生素，激素（甲狀腺素，催產(chǎn)素可的松類藥物等），抗精神病藥物，抗組胺藥物，新的疫苗等。其中，有很多是全新的藥物種類。構效理論開始研究時就使用了動物和人做疫苗、抗毒素、抗體試驗，試驗中利用了當時在染料方面的化學知識和分子結構方面的知識。構效理論使Ehrlich合成了梅毒治療藥物Salvarsan（灑爾弗散），它被認為是第一個通過系統(tǒng)方法合成的藥物。硝酸甘油1847年，意大利化學家蘇布雷羅發(fā)明硝酸甘油，用于治療心絞痛。后來發(fā)現(xiàn)它容易爆炸。而諾貝爾則用它來發(fā)明了炸藥。1847年發(fā)現(xiàn)它的味道或關閉處理硝酸甘油可能導致突發(fā)性劇烈頭痛，這表明了某種形式的舒張血管作用。醫(yī)生托馬斯頓發(fā)現(xiàn)，亞硝酸異戊酯可用于治療胸痛.醫(yī)生威廉默雷爾嘗試使用硝酸甘油，以緩解心絞痛，降低血壓，并證明了頭痛發(fā)生是因為過量所致，于1878年他開始小規(guī)模治療心絞痛，并很快的廣泛使用后，他于1879年在柳葉刀雜志發(fā)表了他的臨床研究結果。阿司匹林早在公元前5世紀，古希臘醫(yī)生希波克拉底已記載從柳樹皮提取的苦味粉末可用來鎮(zhèn)痛、退燒。此后柳樹提取物一直被收入西方藥典。到了19世紀，隨著有機化學的建立，科學家們試圖從植物藥物中純化出有效成分。1827年，柳樹皮中的活性成分水楊苷被分離、純化了出來。1853年夏爾.弗雷德里克.熱拉爾（Gerhardt）就用水楊酸與醋酐合成了乙酰水楊酸，但沒能引起人們的重視；1898年德國化學家菲.霍夫曼（FelitHoffmann）又進行了合成，德國拜爾的科學家艾興格林將幾種水楊酸衍生物送到拜爾公司藥理組進行初步試驗，認為其中乙酰水楊酸的效果最佳。但是藥理組負責人海因里?！さ吕锷J為乙酰水楊酸對心臟有害，拒絕進行臨床試驗。于是艾興格林在自己身上進行試驗，覺得乙酰水楊酸無害，就偷偷地交給同事召集醫(yī)生秘密地進行臨床試驗。試驗的結果非常好。但德里瑟仍認為該產(chǎn)品沒有價值。在拜爾公司研究負責人卡爾·兌斯伯格的干預下，才開始全面評估乙酰水楊酸。之后，德里瑟改變了看法，在1899年發(fā)表一篇介紹這個新藥的發(fā)現(xiàn)經(jīng)過的文章，并取名為阿司匹林（Aspirin），文章中既沒有提艾興格林，也沒有提霍夫曼。德里瑟后來成了三人中惟一一個從阿司匹林銷售中獲利的。艾興格林、霍夫曼和公司簽的協(xié)議是他們將從他們發(fā)明的專利產(chǎn)品中獲得專利費，但是乙酰水楊酸沒有專利，因此他們得不到專利費。而德里瑟和公司的協(xié)議是任何由他引進的產(chǎn)品他都能從銷售中分成。1934年，費利克斯·霍夫曼宣稱是他本人發(fā)明了阿司匹林。當時的德國正處在納粹統(tǒng)治的黑暗時期，對猶太人的迫害已經(jīng)愈演愈烈。于是便將錯就錯把發(fā)明家的桂冠戴到了費利克斯·霍夫曼的頭上，為他們的“大日耳曼民族優(yōu)越論”貼金。二戰(zhàn)結束后，大約在1949年前后，阿圖爾·艾興格林又提出這個問題，但不久他就去世了。后來，英國醫(yī)藥史學家瓦爾特·斯尼德幾經(jīng)周折獲得德國拜爾公司的特許，查閱了拜爾公司實驗室的全部檔案，終于以確鑿的事實恢復了這項發(fā)明歷史的真面目。拜爾公司是建于1863年的一家化工小公司，原來主要是生產(chǎn)染料。在19世紀80年代后期，染料業(yè)開始衰落，拜爾公司轉而研究化學制藥。它將乙酰水楊酸命名為阿司匹林，于1899年上市，一舉成名。拜爾公司因此成功轉型，演變到現(xiàn)在，竟成了德國第一大、世界第三大制藥公司。胰島素1889年，德國醫(yī)學家胡思·梅林和俄國醫(yī)學家奧斯加·明科夫斯基，為了研究人體胰腺的消化功能，將一只狗的胰腺切除掉。其間，實驗管理員發(fā)現(xiàn)，實驗場上一灘狗尿布滿了蒼蠅，而旁邊的一灘狗尿卻一只蒼蠅也沒有。敏銳的科學思維使他們意識到這兩灘尿的成分一定不同。經(jīng)過成分分析，得知是那條被切去胰腺的狗患了糖尿病。這說明糖尿病與胰腺之間有某種關系。1901年，有學者得到了胰島與糖尿病之間的確切關系。但要從胰島中分離出分泌物并不容易，因為胰腺分泌的胰液中的許多酶會破壞胰島素。1920年10月30日，加拿大一個小鎮(zhèn)上的醫(yī)生班亭，參加完世界大戰(zhàn)后，看到梅林和明科夫斯基的論文后，想要把胰島的分泌物提取出來。他想到母?！鄠惗啻髮W，那里的實驗室設備先進、試劑齊全。于是，便先后兩次找他的老師麥克里奧德教授，請求使用那里的實驗室。麥克里奧德教授礙于情面，答應將實驗室借他一個暑期。并為他提供了10條狗和兩個學生助手，因為班亭只需要一個助手，所以貝斯特通過擲硬幣留下來。班亭分析了同行失敗的原因后，設計了實驗方案。為了停止胰腺外分泌部分泌酶類的工作，他把胰腺里的胰管結扎掉，然后再提取胰島的分泌物。時間一天天過去了，可實驗并沒有取得進展。班亭重新審查了實驗設計方案和操作方法，發(fā)現(xiàn)了失敗的原因：胰腺里的胰管結扎不緊，造成胰腺外分泌部仍在分泌酶，從而影響了提取工作。7月27日，班亭重新又做了一次實驗。他們結扎了幾支狗的胰管，待七周后，這些狗的胰腺都萎縮了，并且失去了消化器官的功能，然而胰島在外觀上仍是完好的。他們從這些胰腺中分離出一種液體，給因切除胰腺而患糖尿病的狗。此提取物很快制止了糖尿病的癥狀。麥克里奧德教授度假回來后，根本不相信實驗成果。他認為世界難題的解開絕不會是那么容易的。當班亭重新為麥克里奧德教授做了一次演示性質(zhì)的實驗后，教授信服了，表示要幫助班亭將實驗進一步開展下去，并為這個物質(zhì)起名insulin（胰島素）。實驗于1922年完成。這樣，班亭成功地提取胰島分泌物的實驗得到醫(yī)學界承認。班亭把這種分泌物稱為“胰島素”。1923年班廷和麥克勞德獲得醫(yī)學和生理學諾貝爾獎。這是加拿大人首次獲得諾貝爾獎。當時，班廷準備放棄諾貝爾獎，因為獎金給了麥克勞德一份，而沒給貝斯特，他認為貝斯特應該承受他勞動應得的一份。經(jīng)過勸說，班廷接受了獎金，當他接受了獎金以后，分給貝斯特一半?；前奉愃幬镉捎陲@微鏡技術提高，人們認識到許多細菌。多馬克發(fā)現(xiàn)一種染料對感染鏈球菌的小白鼠療效極佳。接著，多馬克又研究了“百浪多息”的毒性，發(fā)現(xiàn)小白鼠和兔子的耐受量為500mg/kg體重，更大的劑量也只能引起嘔吐，說明其毒性很小。但是這種物質(zhì)已經(jīng)有其它公司申請了專利，并且這種物質(zhì)是有顏色的，所以多巴克并未公布其結果。正在這時，多馬克唯的女兒因為手指被刺破，感染上了鏈球菌，生命垂危，無藥可救。緊急關頭，多馬克以自己的小女兒作人體實驗對象，給女兒服用了“百浪多息”，挽救了愛女的生命。1935年，多馬克發(fā)表了有關藥物的實驗報告之后，立即引起了一系列磺胺類藥物的發(fā)明。這樣，磺胺類藥物就成為人類征服鏈球菌感染的各類疾病的有效藥物。“百浪多息”的發(fā)現(xiàn)和臨床應用成功，使得現(xiàn)代醫(yī)學進入化學醫(yī)療的新時代。不久，巴斯德研究所的特雷富埃夫婦及其同事揭開了百浪多息在活體中發(fā)生作用之謎，即百浪多息在體內(nèi)能分解出磺胺基因—對氨基苯磺酰胺(簡稱磺胺)。磺胺與細菌生長所需要的對氨基甲酸在化學結構上十分相似，被細菌吸收而又不起養(yǎng)料作用，細菌就不得不死去。并且這種物質(zhì)是無色的，其藥物的機理搞清后，百浪多息逐漸被更廉價的磺胺類藥物所取代，并延用至今。青霉素弗萊明在培養(yǎng)葡萄球菌的過程中發(fā)現(xiàn)被霉菌污染，但霉菌周圍的葡萄球菌被殺死，于是他轉而培養(yǎng)這些霉菌。隨后他發(fā)現(xiàn)，不僅這種青霉菌具有強烈的殺菌作用，而且就連黃色的培養(yǎng)湯也有較好的殺菌能力。于是他推論，真正的殺菌物質(zhì)一定是青霉菌生長過程的代謝物，他稱之為青霉素。并且，即使稀釋一千倍，也能保持原來的殺菌力。

1929年2月13日，弗萊明向倫敦醫(yī)學院俱樂部提交了一份關于青霉素的論文。在這篇文章中，他闡明了青霉素的強大抑菌作用、安全性和應用前景。在當時的技術條件下，即使對于專門的生化學家來說，提取青霉素也是一個重大的難題。由于當時提取的青霉素雜質(zhì)較多，性質(zhì)不穩(wěn)定，療效不太顯著。20世紀30年代，澳大利亞出生的病理學教授霍華德·弗洛里、厄思斯特·錢恩組織了一大批人專門研究了溶菌酶的效能，再次發(fā)現(xiàn)了細菌的抗菌作用，于是決定重點研究抗菌物質(zhì)，美國洛克菲勒基金會提供了這項資助。1939年錢恩等人在檢索文獻時，意外地發(fā)現(xiàn)了弗萊明10年前發(fā)表的關于青霉素的文章。他們當機立斷，立刻把全部工作轉到對青霉素的專門研究上來。到了年底，錢恩終于成功地分離出像玉米淀粉似的黃色青霉素粉末，并把它提純?yōu)樗巹?。實驗結果證明，這些黃色粉劑稀釋三千萬倍仍然有效。它的抗菌作用比最厲害的磺胺類藥物還大9倍，比弗萊明當初提純的青霉素粉末的有效率還高一千倍，而且沒有明顯的毒性。

1940年8月，錢恩和弗洛里等人把對青霉素的重新研究的全部成果都刊登在《柳葉刀》雜志上。弗萊明看到了錢恩和弗洛里的報告，立刻動身趕到牛津會見這兩個人。并把自己培養(yǎng)了多年的青霉素產(chǎn)生菌送給了弗洛里。但他們的工作在很多國家，得不到幫助所以很難開展，只得到美國尋求研究資助。1941年12月美國軍方宣布青霉素為優(yōu)先制造的軍需品。隨后人們發(fā)現(xiàn)了一種來源廣泛又非常便宜的營養(yǎng)液。又在皮奧里亞的一家雜貨店里腐爛的羅馬甜瓜中，找到了一種叫做金菌青霉素青霉菌。利用這個菌種，科學家們又培養(yǎng)出一種產(chǎn)量更高的霉菌突變種。當時還發(fā)明了一種有兩層樓高的巨大的容罐，里面裝上2萬5千加侖營養(yǎng)湯，用巨大的攪棒在罐中不停地攪拌，使純凈的空氣源源不斷地通過容器內(nèi)的營養(yǎng)湯。這樣，霉菌就不僅僅生長在營養(yǎng)湯的表面，而且也可以在全部營養(yǎng)湯內(nèi)部生長。有了這三個方面的突破，青霉素的產(chǎn)量一下子提高了。南京農(nóng)業(yè)大學校長、中國微生物學家和農(nóng)業(yè)教育家樊慶笙教授（1911－1998）于1940年赴美留學，1944年1月，他他隨身帶著剛在美國問世不久的三試管盤尼西林菌種，經(jīng)印度沿駝峰路線飛越喜馬拉雅山回到了中國。1944年他在昆明西山極簡陋的條件下，與朱既明合作，制造出中國第一批5萬單位一瓶的盤尼西林制劑，并由他審定了中國學名——青霉素。對乙酰氨基酚在古老的中世紀時期，僅有的退熱藥物是一種存在于柳樹樹皮中的物質(zhì)（一類叫作水楊酸的物質(zhì)，后來導致了阿司匹林的發(fā)展）和一種存在于金雞納樹樹皮里的物質(zhì)。金雞納樹皮也是用來制造抗瘧疾藥物奎寧的主要原料，奎寧本身也有退熱的功效。隨著金雞納樹日益減少，人們開始尋找其替代品。1873年，HarmonNorthropMorse首先通過對-硝基酚和冰醋酸的在錫催化下反應合成了對乙酰氨基酚，但是在二十年之內(nèi)對乙酰氨基酚并沒有用于醫(yī)學用途。1946年美國止痛與鎮(zhèn)靜劑研究所（theInstitutefortheStudyofAnalgesicandSedativeDrugs）撥款給紐約市衛(wèi)生局（NewYorkCityDepartmentofHealth）研究止痛劑的問題。伯納德·布羅迪（BernardBrodie）和朱利葉斯·阿克塞爾羅德（JuliusAxelrod）被分配研究非阿司匹林類退熱劑為何產(chǎn)生高鐵血紅蛋白癥（一種非致命的血液疾病）這一副作用。1948年伯納德和阿克塞爾羅德發(fā)現(xiàn)對乙酰氨基酚的解熱鎮(zhèn)痛作用。1955年，對乙酰氨基酚在美國境內(nèi)上市銷售，商品名Tylenol。新藥研發(fā)體系發(fā)展隨著科技的發(fā)展，藥物發(fā)明的方法也有很大的改變，如在抗生素開發(fā)中，制藥廠等篩選了成千上萬的土壤樣本，尋找抗菌劑。這個時期典型的化合物有：默克制藥公司的鏈霉素，力達制藥公司的金霉素，培達公司的氯霉素，亞培制藥公司和禮來制藥公司的紅霉素，輝瑞制藥公司的四環(huán)素等，從這些藥品市場的利潤回報，促使制藥企業(yè)更重視科研工作，并開始建立專門的科研園區(qū)。新藥發(fā)現(xiàn)途徑也從研究天然物質(zhì)發(fā)現(xiàn)新藥，轉向天然物質(zhì)修飾，到合成化學合成全新化合物，從篩選化合物中得到新藥。順應這個歷程，分析化學和儀器分析技術也得到了長足的發(fā)展，因為要測定化合物、甾體激素、抗生素的化學結構。其中包：X-衍射技術，紫外光譜技術和紅外光譜技術，從使用燒瓶、試管的濕法化學時代逐步向使用微量樣本和分子模型的干法化學時代發(fā)展。這導致了新一代的抗精神病藥物、催眠藥物、抗抑郁藥物和抗組胺藥物的產(chǎn)生。新藥研發(fā)體系發(fā)展新化合物的發(fā)現(xiàn)和早期試驗使得一批新產(chǎn)品問世，而且，在科學上已經(jīng)有可能選擇性的阻滯生理過程，治療疾病。特別在心血管藥物方面出現(xiàn)了60年代以普奈洛爾為代表的B受體-阻滯劑，70年代-80年代以卡托普利為代表的ACE抑制劑和以硝苯地平為代表的鈣拮抗劑，以及一些降脂藥物；不良反應比較少的新安眠藥、抗抑郁藥物、抗組胺藥物；以布洛芬為代表的非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥；口服避孕藥；抗癌藥物；以多巴胺為代表的治療帕金森氏癥藥物；治療哮喘的藥物等。美國FDA強化了對于臨床試驗的管理，而相對美國，歐洲政府對于藥物臨床試驗的管理比較松，要求醫(yī)生監(jiān)督病人用藥后不良反應的情況。所以，歐洲的新藥上市速度比美國快，但是，歐洲藥物不良反應的情況也比美國嚴重。如由于美國FDA沒有批準反應停，在美國就沒有造成嚴重不良反應。這個時期，在科學上理論設計（rationaldesign）比較有所發(fā)展，因為和一些疾病相關的酶、激素、神經(jīng)傳遞物質(zhì)的受體和底物的知識已經(jīng)成為研究人體生物化學過程和生理過程的基礎知識；同時期的科學發(fā)現(xiàn)還涉及阻滯目標分子的功能。天然資源的研究方面包括微生物產(chǎn)生的具有生物化學作用的物質(zhì)。分子結構改變，即所謂me-too化合物的合成成為這個時期的特點。分子結構修飾的典型是卡托普利，代謝產(chǎn)物的典型是抗組胺藥特非那定。ACE酶抑制劑1956年，LeonardT.Skeggs和他的同事在血漿中發(fā)現(xiàn)了ACE酶，轉換無效血管緊張素I的有力血管緊張素II被認為是在血漿。然而，在1967年，KevinK.F.NgandJohnR.Vane發(fā)現(xiàn)，血漿（ACE）把血管緊張素I轉換為血管緊張素II的速度太慢，隨后進行的調(diào)查表明，快速的轉換發(fā)生在其通過的肺循環(huán)，因為它轉換為血管緊張素Ⅱ。同樣，緩激肽也完全通過一個肺循環(huán)迅速滅活和消失。隨后研究人員發(fā)現(xiàn)，一種來自蛇毒緩激肽增效因子，其增效作用與抑制緩激肽的血管緊張素轉換酶有關。血管緊張素轉化酶抑制劑能減少血管緊張素II的生成，并增加緩激肽的活性。緩激肽增效劑Teprotide有降低血壓的作用，但限制了臨床應用價值，因為它的多肽的性質(zhì)和無法口服。1970年代初，在抑制ACE的增長的需要刺激構效關系的研究。DavidCushman,MiguelOndetti和他的同事利用肽類似物研究血管緊張素轉換酶的結構，用羧肽酶作為一個模型。他們的發(fā)現(xiàn)導致了發(fā)展的卡托普利，第一次口服活性的ACE抑制劑于1975年的發(fā)現(xiàn)?？ㄍ衅绽鷾柿嗣绹称泛退幬锕芾砭钟?981年。第一個不包含巰基的ACE抑制劑依那普利于兩年后上市。自那時起，至少12其他ACE抑制劑已被銷售。雙胍類敬藥物山羊巴戟交被用來治壟療糖尿病灰已經(jīng)有好敵幾個世紀思的歷史了逃。在19恒20年代投，胍類化伸合物在其葬提取物中嫌發(fā)現(xiàn)。動物試驗圍顯示這些雷化合物對齒降低血糖培有效，但奧隨著胰島那素發(fā)現(xiàn)而蒼被遺忘。本雙胍類藥特物在19查50年代垂被重新引而入治療2其型糖尿病笛。首先是苯犁乙雙胍被榜廣泛應用什，但由于寧其副作用歸大而在1鐮977年催退出了市敘場。但二缸甲雙胍則絞安全性較礙高，直到勤現(xiàn)在仍在謝廣泛使用殃。洛伐他擱汀1950障年代，生難化學家J才esse定Huf牌f和同為事在默克弄公司研究盈膽固醇的輸生物合成繩，在19隱56年，鋒甲羥戊酸崗被默克的荒Karl解Fol活kers密,Ca蒼rlH史offm啦an等人賞提取，J舊esse斯Huf肚f的研右究顯示，喘甲羥戊酸逢是合成膽營固醇的中隆間介質(zhì)。只1959倚年，H蛙MG-C膽oA還吵原酶在M乖AXP必lanc尚k研究中紋心發(fā)現(xiàn)。鈔1976棒年，A傳kira既End因o在日本宏的三貢公暢司從真菌胖中分離了傳第一個抑梁制劑，康滾帕丁。旱In1苗979,燒Hof舟fman序和同事策分離了洛側伐他汀。弊而默克則揉發(fā)現(xiàn)了霉茄菌中分離民了辛伐他伯汀。洛伐他汀黎從一種土矩曲霉中提擾取，有很縫強的H王MG-C抽oA還挨原酶抑制抵作用，于榆1970枯年代被發(fā)爭現(xiàn)。但狹由于它的罵結構與康蓬帕丁相似值，鑒于后雅者的毒性斤，對它的壺臨床實驗炊也在19杜80年被渾中止，并倚被要求增僵加動物毒垃性數(shù)據(jù)。1982撕年，一些菌小規(guī)模的眾臨床試驗挖發(fā)現(xiàn)了其餓非常好的逃降低LD確L膽固醇棋的作用，鎮(zhèn)并且副作咐用非常小覺。大規(guī)模最的臨床試蒜驗證實了氏一這結果口。它成為傾第一種剪被美國績FDA烤批準的揀他汀類懸藥物（顏198鍬7）。全反式維梳甲酸+砷區(qū)治療白血舅病維甲酸是準維生素A較的一種衍瓜生物，國爭外的報道謎表明這種鑰藥物對急武性早幼粒昆白血病細偷胞有一定訊作用，維劉甲酸有數(shù)賄種同分異悉構體，包熟括13順日式與全反訴式，當時腿國際上用螺的是13魂順式維甲畜酸。王振垮義等希望膝上海的藥旺廠能生產(chǎn)圈13順式濫維甲酸，植但上海的澡藥廠只能停合成出全縮慧反式維甲腸酸。王振塑義決定將弱錯就錯，偶就用全反臂式維甲酸浪做試驗。侍在體外試都驗成功的炒基礎上，手1985分年他的研棗究小組首丙次將這種盾藥物用于校急性早幼漏粒細胞白覺血病的治捐療，結果騙令人滿意揮，部分患闊者的生命讀得以挽救冬。這是世辱界上第一溪個證明白頸血病細胞事可被“改虛造”成接它近“正常拘”細胞的遼臨床試驗月。王振義刻的學生揀陳竺和華陳賽娟羅致力于暮維甲酸邪分化治惱療白血捕病機制政的探索憲。19奧90年犯，他們皇的研究賴小組和暖國際上習的幾個漢實驗室約同時發(fā)春現(xiàn)，位虧于15芹號染色亂體上的沉早幼粒隊白血病籌基因與繞17號蛛染色體眼上的維獄甲酸受含體基因景易位，讓形成特岔定的融拔合基因婚，導致跌急性早坑幼粒細絞胞白血濾病。這羅是一個項重要的吐發(fā)現(xiàn)，稼闡明了倚該疾病片的發(fā)病嘉原理和輝運用全椅反式維貿(mào)甲酸治危療的分膛子機理統(tǒng)。199效4年，任在一次赤國內(nèi)學開術會議銳上，陳弱賽娟偶罰然遇見吧了來自姨哈爾濱扭醫(yī)科大有學的同邁行，得效知他們?yōu)跤门ㄈ跽骰槊┲委熗颇[瘤和草白血病玩有一定浩療效。逐在20的00多句年前的駝中醫(yī)典淚籍和古幻玉希臘的悉醫(yī)學記望載中都買提出砒閃霜是一簽種藥，賠19世糕紀西醫(yī)陶曾使用右砒霜治權白血病忽，中藥選也有“灘以毒攻貴毒”的煤觀點。于是，他款們決定試著一試，很絞快與哈爾綠濱的同行沫建立了合竊作關系。壩分子和細厲胞水平的羊研究顯示治砒霜能選膚擇性誘導駝早幼粒細躬胞白血病貪的致病蛋適白質(zhì)發(fā)生幼降解。用燙砒霜治療拜復發(fā)性早圈幼粒白血握病取得了汁成功。他們經(jīng)過他多次的試裝驗，發(fā)現(xiàn)奔維甲酸和歉砷劑實際攻上是通過婆不同的途伙徑，靶向惱作用于該烤型白血病互的同一關龍鍵致病基鳳因編碼的脂蛋白質(zhì)。撓因此提出蘇兩藥共用菊的‘協(xié)同剃靶向治療紙’設想，總并取得了攀成功。西地那非198裝6年，爺輝瑞在鹽英國三襖明治(貼San刻dwi詞ch,瓦En注gla抖nd)院的分課公司意濾在發(fā)現(xiàn)雄一個治傘療高血貸壓(h吳ype泥rte刪nsi睛on)魚的小分撫子化學煩藥物。扁當時研挖究心房誰鈉尿肽猴(At霜ria框lN棒atr逮iur減eti巾cP傘ept騾ide器，AN豈P)的繩功能正隨熱。科職學家西票蒙·克侮朋貝爾電(Si夠mon顧Ca肅mpb葛ell次)和戴栗夫·羅軍伯特(握Da鬼ve蠢Rob經(jīng)ert職)提苗議可以算用一個價小分子刪藥物來秧調(diào)控A個NP與失它的受念體結合榆產(chǎn)生的握二級信矮號來增竄加AN摔P的活遠性。這一任搖務交給枕了化學納家尼克贏·特萊理特(N冬ick票Te欺rre先tt)伙。他汽們希望補找到找筋到一個宰磷酸二詞酯酶（粉PDE盲）的抑贊制劑，曲以PD平E來影雹響AN立P。剛湯開始這想個小組問缺乏一烘?zhèn)€好的饒生物分徑析方法借。一年的后，生笑物學家作弗蘭克紡·貝斯彈萊姆(支Fra蹤蝶nk鐮Bur雖sle宏m)從竊老鼠腎讀臟和兔渣子血小群板中分居離出了趙PDE嶺s，并隊建立了猾一個可恩靠的酶懲抑制的民分析方嘉法。各議種生物鴨證據(jù)也廊支持將壇研究重演心轉向直心絞痛裕，他們圓不再認芳為一個桌PDE翅5的抑快制劑是糕提高A脊NP活朝性的抗毒高血壓兇劑。1989富年他們得購到了一個僑代號為U聰K-92爽,480死的小分子警化合物。飯在他們所瓜合成的化群合物中這圾個分子的庫選擇性不傍是最好的嘴，但它各具方面的綜頓合性質(zhì)最保好。于是研究僚進到臨床狗實驗階段蟻。第一期著臨床實驗且，在健康準的志愿者淋上測試這游個化合物釘是否安全萄，它的表翻現(xiàn)很好；秋但是藥物儲動力學方譯面的測試綢，關于血意壓，心率足，前臂血碑流量，靜架脈應變性磁和心輸出臂量變化的貫數(shù)據(jù)很讓似人沮喪。睡幸運的是蘇，負責臨襯床研究的源科學家麥艷克·阿倫栽(Mic蝕hael鍋All隆en)瞧仔細敏銳菊的觀察：崇該藥有治羞療陽萎作背用。當時，盞NO(搖nit節(jié)ric其ox巾ide百)作煤為信號袍分子的驢角色引懲起人們丘很多的逝研究興領趣。并鄙且有人往發(fā)表研花究文章總稱NO掏可能是艦治療陽姐萎的一塊種可能身途徑。棒輝瑞通工過研究牲發(fā)現(xiàn)U華K-9重2,4吸80稍對NO戀有刺激江作用。熊于是輝悟瑞不再獵繼續(xù)開狂發(fā)心絞聰痛藥物尾的努力廁，而把某它作為吩一種治廉療陽萎償藥物來差開發(fā)，算并將其偏命名為母偉哥，字在上市奧后的第撈一年的化銷售突吉破了1喜0億美步元。洛沙坦189展8年，墊生理學謎家Ti付ger悅ste妨dt瞞和B亦erg道m(xù)an薯n對兔闊子注射宅了腎臟館提取物鍛，發(fā)現(xiàn)挑其中有貫一種物板質(zhì)腎素棟導致了渠血壓的銅升高。貪193炭0年代宵，G堤old蓄bla好tt實溪施了針譽對狗腎瘡血流的高實驗，慌發(fā)現(xiàn)缺括血的腎智臟分泌鑰一種縮帳血管素料。在1棋939怪年發(fā)現(xiàn)袋腎素本捉身并不鑼導致血牲壓升高泉，只是健兩種血派管緊張貧素在這眼個過程尼中直到冰了作用茂。197汪0年代罩，科學吩工作者白發(fā)現(xiàn)血采管緊張涼素II攻對心臟海和腎臟生有損害貼作用，燈并且血堤漿腎素肚濃度升丸高會導御致心梗紋的危險暗增加。承而血管獅緊張素啦轉換酶師抑制劑傳的發(fā)現(xiàn)撒更確信撕了血管恢緊張素與II在嘆調(diào)節(jié)血縫壓過程善中起到辟重要的屑作用。在嘗試詠對血管閉緊張素摘II受疾體拮抗粥劑做深殼入研究腥前，研訪究者的回主要注海意力放割在血管梁緊張素渡多肽類綁似物上賢，但問御題是這盛些類似疊物缺乏調(diào)口服生獻物活性浴。1980哈年代早期肯發(fā)現(xiàn)，一泄系列醋酸礙咪唑衍生飽物在大鼠民體內(nèi)具有俯通過血管苗緊張素I恰I降低血罵壓的作用萬。其中兩額個化合物鞠作為前導盞化合物被砍標記出來落，經(jīng)過結幫構修飾以筍后，洛沙巴坦作為一消種口服活測性并且副嘆作用較低徒的可能藥綁物被發(fā)展肉出來。并核于199似5年批準謀臨床。頭孢菌素頭孢菌賠素化合蘇物最初慣是于1叨948閥年，由儲意大利鳴科學家旱Giu蝦sep甜pe聰Bro火tzu煌從薩丁究島排水混溝中的夕頂頭孢火提煉出竄來。他售發(fā)現(xiàn)這走些頂頭邪孢分泌鑄出一些飼物質(zhì)，庸可以有畫效抵抗插引致傷廢寒的傷徒寒桿菌槳。牛津邪大學成連功提煉嘉出對β向內(nèi)醘胺榴酶穩(wěn)定殃的頭孢嫩菌素C添，但卻墊未有足司夠的效辦力作臨繪床使用譜。1959哭年6-氨固基青霉烷儀酸(6A敗PA)的石分離成功腫，為一系越列半合成搭青霉素的侄開發(fā)創(chuàng)造握了有利條雹件。頭孢性菌素C盟的發(fā)現(xiàn)(偶1961瘋)推動了卸頭孢菌素沾類藥物的耀開發(fā)。頭鑄孢菌素的所核心是7扒-氨基頭王孢烯酸（中簡稱7-李ACA）繪是從頭孢驕菌素C中鈔衍生出來香，并已證煌實與青霉矛素的核心甩（即6-毅氨基青霉羽烷酸，6瘦-APA仿）相似。兼對7-A愛CA的旁悔鏈作出修甲改，得出吸一些非常曲有用的抗渡生素，而薯第一種的橋頭孢噻吩院便是由禮解來公司于括1964探年發(fā)行。青蒿素1967黑年5月2劫3日，由戶于越戰(zhàn)中麻瘧疾肆虐偶，且氯喹怨等藥物有層耐藥性，探導致中國畏和越南軍源隊減員嚴具重，毛澤易東下令在蹈全國范圍蛛內(nèi)開展研痰究工作，凍在周恩來蓄直接參與逃下，國務惰院專門成訪立“5.摔23”辦序公室。數(shù)粱十家國家握級和省市蓬級的研究順機構在各抱大軍區(qū)所聰屬的“5卷.23”貪辦公室領替導下，承畜擔了這項懷當時較為常秘密和重航大的科研痛工作。1絨967年畢5月至1精972年董底的五年儀中，各地魯承擔5.吃23項目畝的科研人紙員把中醫(yī)使藥老祖宗壺幾千年留枕下來的瓶貧瓶罐罐翻陷了個底朝賣天，檢驗監(jiān)了無數(shù)的慨中草藥治晨療瘧疾的稠成方、單煉方、驗方販、秘方。晝花掉了以廉億元計算前的人民幣監(jiān)，大量的刃人力物力椅，結果是盛一無所作仁獲。1972裕年底，云午南“5.馳23”領斷導小組從沈北京參加俱完全國“勝5.23府”會議回槳來，向科揀研人員傳士達時提到劑，北京中貸醫(yī)藥研究算院中藥研瘋究所發(fā)現(xiàn)襖青蒿的粗環(huán)提取物有皂邊緣抗瘧射作用，但脾前景不看住好，已停你止了對此活研究，建御議他們篩能選一下本岡地的蒿屬友植物進行匪研究。197足3年新獻年，羅筐澤淵到?jīng)黾易≡颇δ洗髮W牧的朋友魄家玩，煎在云大桂校園里瓶意外地表發(fā)現(xiàn)了階許多苦理蒿。“雖抱著試到一試的盒想法，邀采了一艷大把抱謹回藥物始研究所洪。之后恒，她制倆備了苦惠蒿不同卷溶劑的國提取物孫，順利績地分得倉了數(shù)種表結晶成負份。當栗從事多耽年抗瘧蘭藥藥效純學篩選握工作的禾黃衡看學到編號掠為結晶此體三的府化合物乞過篩結刮果時，流驚訝地臟發(fā)現(xiàn)，壤原本被毛感染得朝呈“滿另天星”消狀的小泊鼠血片淋中，瘧項原蟲竟繳全部消乞失了。音于是沿辭著這一聽方向發(fā)庸現(xiàn)了青恰蒿素。齊多夫僑定發(fā)現(xiàn)艾它滋病的凈病因之權后不久叼，19未83年條，美國哄國家癌烈癥研究也所的主灘任塞繆衫爾·布領魯?shù)拢ㄗ鉙am釀uel晌Br柄ode剛r）就乓組建了謹一個小拿組，專搖門對世蹈界范圍屑內(nèi)的各旦種抗病眼毒成分予進行篩顧查，以降找到治揮療艾滋僚病的可攀行方法貿(mào)。他測試的屑眾多成分磚中的一種病就是Bu爛rrou紛ghs遵Well辜come竄公司的A敏ZT。1股985年輸，他的小粥組與杜克詞大學（D鹽uke灑Univ交ersi粗ty）的縮慧研究人員睛一起發(fā)現(xiàn)勵，AZT盒在試管測陳試和早期叫臨床實驗鹿中對艾滋扭病毒有效若。Bur耗roug欠hsW錦ellc鹿ome公驢司立即注灣冊了這種電藥物，并港且進行了詢后續(xù)的實康驗，最怪終在19籮87年通廢過了FD耀A的批準曾，它花費忙的研究時缺間僅僅是趙幾個月。紫杉醇歷史上椅最暢銷晴的抗癌卻藥物紫休杉醇（簡Tax抖ol）脹是20棕世紀6花0年代速開始從絡太平洋曲紫杉樹拿的樹皮筋中提取痛出來的倒，現(xiàn)在利被廣泛亂地用于速治療子曉宮癌、部乳腺癌熄和肺癌爪。該藥群所有的銷研究是郵在國家籮癌癥研元究所的常資助下妹進行的泡，在將鞋近30晉年的時擦間里共打花費了軍1億8朵千3百優(yōu)萬美元碧的財政養(yǎng)資金。燙199石1年，倒百時美爪施貴寶陡公司與注國家癌嘩癥研究健所簽訂驗了一項律合作研核究和開纏發(fā)協(xié)議嶄。該公燭司在這失項交易后中的角恨色就是慰要向國振家癌癥沃研究所恥供應1革7千克剪高純度拖紫杉醇朝晶體（現(xiàn)pac孝lit啊axe奴l）（炒這些晶壇體還是妖從別的陵化學公喚司購買染的）。茫199堪2年，稠當紫杉壤醇（T間axo配l）得塌到FD沫A的批害準作為暗治療子霸宮癌的臨藥物之囑后，百努時美施繪貴寶公唉司獲得低了5年按的市場伶壟斷權毒。百時美施砍貴寶公司嘆面臨的唯心一問題就誓是太平洋秧紫杉樹太廚少了。這時個問題在細1994病年被佛羅逐里達州立輩大學的科濫學家解決超了，在國慨家衛(wèi)生研痕究所的資妹助之下，旨他們設計喚了一種方擠法來合成捉紫杉醇（模Taxo沃l）。為牽了賺取專堡利權使用里費，他們輛很快就將嚷這項技術撐授權給了押百時美施涼貴寶公司綢。甲磺酸懲伊馬替音尼196坐0年，姑當時在嚴顯微鏡姐下發(fā)現(xiàn)圾慢性骨推髓性白委血病患鑼者有一動種特殊手的染色墾體。賓酒夕法尼歡亞大學訂首次發(fā)即現(xiàn)了這慈個染色單體，因寇此新染繭色體被宮稱之為閘“賓夕地法尼亞潮染色體響”。稍擺后許多族實驗室輛的研究姥發(fā)現(xiàn)賓年夕法尼繡亞染色孝體攜帶篩一種基表因，直猶接產(chǎn)生僑一種異壁常的酶爺。這種監(jiān)酶導致五白細胞夫帶有癌據(jù)細胞的惱特性。破相似的裳酶也出毅現(xiàn)在其投他一些繭癌癥中疼。根據(jù)餐這些研艦究，以爸色列和貍諾華公被司的化鎮(zhèn)學家準晝備合成稈一種能藝夠抑制畏這種酶鏡的活動晉的分子判。諾華噸公司1截994座年將一問些抑制智劑申請蕉了專利烘，并將濱它們加俯入到未理來可能索有用的型備選藥交物中去會。后來，古波特蘭摔的俄勒燈岡州健傳康與科令學大學稍的一位醬研究人英員布賴乳恩·德馬魯克（千Bri址an況J.暮Dru嚼ker丹）對這睬一問題饑開始感裂興趣。霞通過諾尤華公司劃的一位富科學家昏尼古拉校斯·里倚頓（N打ich短ola酷sL永ydo惠n），給他獲得炸了該公金司最有街效的一市些抑制捎劑。他搭發(fā)現(xiàn)甲夸磺酸伊虜馬替尼攀在抑制呆癌癥細款胞上效鑄果最好址，并且搶它對正稼常的血荷細胞沒航有影響施。這種臭針對性想的作用蛙在癌癥極治療中器簡直聞刃所未聞仆，德魯兄克于是圖催促諾必華公司植趕緊開謀發(fā)這種看藥物。但是，該墓藥在狗的訊身上大劑腎量使用時搖出現(xiàn)了中烘毒癥狀。傾而德魯克巖堅持己見陶，最終諾殖華公司同夸意在他的飽診所和另攤外兩個地執(zhí)方進行謹壞慎的、小郵規(guī)模的臨翻床實驗。皺到199襪9年，德憂魯克在美坊國血液學冒家的一次眾全國會議罰上報告了偽他在這方恥面的研究馬結果，結娘果是成功觸有效的。簡消息迅速輕傳開，諾朋華公司于嫌是決定擴尚大臨床實印驗的規(guī)模以。兩年之子內(nèi)，實驗躲就完成了遲，F(xiàn)DA卡批準了該淚藥物，商撥品名格列努衛(wèi)。新藥研皇發(fā)進展過去2普0年，盛制藥工散業(yè)又有著一系列泰新產(chǎn)品霧帶給市鄉(xiāng)豐場，包逝括中樞才神經(jīng)系趟統(tǒng)藥物檔，抗病陳毒和逆苗轉錄病居毒感染傭的藥物惜（特別偵是治療版HIV坐和艾滋控病的藥境物），丈治療癌恰癥的藥肺物等，堵在這個稀時期，得生物技辜術得到組了很大管的發(fā)展罪，如干企擾素、遲白間素害、促紅績細胞生遷長素、房誠單克隆祥抗體藥熟物等，村可以?；謹M或支鑄持人體斑免疫系悔統(tǒng)，過召去從動器物身體掃提取的押胰島素修已經(jīng)可情以用基室因修飾砍的微生付物中獲棋得高純婦度產(chǎn)品電。在科研向方面有奸很多新牌方法產(chǎn)倆生，如案計算機測化學，抗組合化跡學，用躺生物技件術高速們化合物墊篩選方摔法等，蟲已經(jīng)改槳變了傳究統(tǒng)的藥豆物研究房誠，很多傅制藥企項業(yè)都有潤自己的染化合物恭數(shù)據(jù)庫簡。由于旗新藥物票預測很閑困難，炸政府也遍通過法本規(guī)控制仁進入制飾藥行業(yè)似，所以曠新的制國藥企業(yè)區(qū)很少，肅而生物燦技術，街作為一捧種新的絲式技術，堵已經(jīng)成讀為制藥島行業(yè)不墳可或缺上的一個捎重要組非成部分員。它們篇致力于吳結合生委物學、午遺傳學方、基因輝組等新睡技術，僵根據(jù)最券近的統(tǒng)繼計資料報，近年跳上市的授新藥中漆超過3業(yè)0%是扭生物技備術產(chǎn)品仿，在開肢發(fā)中的張新藥項艷目有5帳0%是遍生物技別術