核苷類似物治療慢性乙肝的現(xiàn)狀與未來(lái)(精)

核苷類似物治療慢性乙肝的現(xiàn)狀與未來(lái)(精)第一頁(yè)，共59頁(yè)。HBV感染的地理分布第二頁(yè)，共59頁(yè)。

HBV感染的流行情況及其嚴(yán)重性

?全世界HBV感染者:3.5億

?中國(guó)HBV感染者:1.2億

?慢性乙型肝炎:3000萬(wàn)

-其中10%-30%發(fā)展為肝硬化

-1%-5%肝硬化可以發(fā)展為肝細(xì)胞性肝癌

-我國(guó)80%-90%肝硬化和肝細(xì)胞性肝癌與HBV相關(guān)

?每年死于乙肝相關(guān)肝病及肝癌約5080萬(wàn)人

第三頁(yè)，共59頁(yè)。乙肝甲肝第四頁(yè)，共59頁(yè)。慢性乙肝治療目標(biāo)中國(guó)指南

最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而延長(zhǎng)存活時(shí)間和改善生活質(zhì)量AASLD指南

慢性乙肝的治療目的是要持續(xù)抑制HBV復(fù)制并且緩解肝病。最終目標(biāo)是預(yù)防肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞肝癌。Keeffe治療流程圖

慢性乙肝的治療目的是要根除或是顯著抑制HBV復(fù)制，預(yù)防肝病進(jìn)展為肝硬化，從而預(yù)防肝硬化可能導(dǎo)致的肝衰竭或是肝細(xì)胞肝癌及其所致死亡或是肝移植。

慢性乙型肝炎防治指南。中華肝臟病雜志2005;23:(6):421-431.AnnaLoketalHepatol2007；2：507-539KeeffeetalClinicalGastroenterolHepatol2006;4:936-962第五頁(yè)，共59頁(yè)。療程HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎?中國(guó)指南-IFN:6個(gè)月，PEG:1年-LAM/ADV/ETV>2年:治療1年時(shí)評(píng)估，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測(cè)2次(每次至少間隔6個(gè)月)，仍保持不變者可以停藥?AASLD指南:-IFN:4-12個(gè)月-LAM/ADV/ETV/LdT≥1年?Keeffe治療流程圖:-在HBeAg血清轉(zhuǎn)換且HBVDNA水平下降到PCR檢測(cè)水平后，應(yīng)該繼續(xù)治療6－12個(gè)月.慢性乙型肝炎防治指南。中華肝臟病雜志2005;23:(6):421-431.

AnnaLoketalHepatol2007；2：507-539KeeffeetalClinicalGastroenterolHepatol2006;4:936-962第六頁(yè)，共59頁(yè)。HBeAg陰性慢性乙型肝炎?中國(guó)指南：-IFN/PEG:至少1年-LAM/ADV/ETV>2.5年：療程至少1年，當(dāng)監(jiān)測(cè)3次（每次至少間隔6個(gè)月）HBVDNA監(jiān)測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限和ALT正常時(shí)可以停藥?AASLD指南:-IFN:1年-LAM/ADV/ETV/LdT>1年，至HBsAg清除?Keeffe治療流程圖:-需要長(zhǎng)期治療，療程不確定療程慢性乙型肝炎防治指南。中華肝臟病雜志2005;23:(6):421-431.

AnnaLoketalHepatol2007；2：507-539KeeffeetalClinicalGastroenterolHepatol2006;4:936-962第七頁(yè)，共59頁(yè)。理想的抗病毒藥物標(biāo)準(zhǔn)抑制病毒力強(qiáng)1HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高2HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高可預(yù)測(cè)臨床療效3停藥后持續(xù)應(yīng)答率高可顯著改善肝臟組織學(xué)4病毒耐藥發(fā)生率低1安全性良好1使用方便性價(jià)比高1.EASLJury.JHepatol2003;38:533-540;2.CoreWorkingPartyforAsia-PacificConsensusonHepatitisB,C.JGastroenterolHepatol2000;15:825-841;3.DiBisceglieetal.AASLD2006.4.LiawYFetal.JGastroenterolHepatol2003;18:239-245.第八頁(yè)，共59頁(yè)。理想的抗病毒藥物應(yīng)兼顧

HBVDNA抑制和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換標(biāo)志物HBeAg陽(yáng)性慢乙肝開(kāi)始治療Anti-HBe出現(xiàn)HBVDNA下降A(chǔ)LT復(fù)常HBeAg轉(zhuǎn)陰PCR檢測(cè)不到HBsAg轉(zhuǎn)陰HBeAg陰性慢乙肝開(kāi)始治療

HBVDNA下降PCR檢測(cè)不到HBsAg轉(zhuǎn)陰肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化治療目標(biāo)預(yù)防肝硬化預(yù)防肝衰竭預(yù)防肝癌提高生存率

SlidepresentedbyProf.NNaoumov,EASL2006ALT復(fù)常第九頁(yè)，共59頁(yè)。臨床上可以應(yīng)用的抗病毒治療藥物在中國(guó)已獲批準(zhǔn)的藥物IFNα-2a-1992PegIFN-α2a-2005拉米夫定-1998阿德福韋酯-2005恩替卡韋-2006L-dt-2007第十頁(yè)，共59頁(yè)。2007年美國(guó)乙肝指南

對(duì)HBeAg陽(yáng)性乙肝的推薦意見(jiàn)什么是治療HBeAg陽(yáng)性慢乙肝的優(yōu)先選擇?PEG-IFN,Adefovir,Entecavir更優(yōu)

lamivudine和LdT的耐藥率較高,普通干擾素使用不方便稍，SVR稍低。什么是推薦的治療終點(diǎn)?

HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBsAg血清轉(zhuǎn)換的定義:解決的乙肝(ResolvedHepatitisB):closetocureLokandMcMahonHepatology2007(AASLDGuidelines)第十一頁(yè)，共59頁(yè)。HBeAg陽(yáng)性乙肝治療目標(biāo)*短期可行目標(biāo)：推薦終點(diǎn)：聯(lián)合應(yīng)答-HBeAg血清轉(zhuǎn)換-HBVDNA抑制-ALT復(fù)常*長(zhǎng)期目標(biāo)預(yù)防/終止/減輕-肝壞死-發(fā)展成肝硬化、失代償肝硬化或HCC*

最終目標(biāo)-HBsAg血清轉(zhuǎn)換

-延長(zhǎng)無(wú)疾患生存期1.Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)第十二頁(yè)，共59頁(yè)。HBeAg血清轉(zhuǎn)換后的轉(zhuǎn)歸

HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換病情緩解防止HCC生存期延長(zhǎng)Hoofnagle.AnnInternMed1981;Fattovich.Hepatology1986;

DiBisceglie.Gastroenterology1987;Niederau.NEngJMed1996;

Chu.Gastroenterology2002;vanZonneveld.Hepatology2004第十三頁(yè)，共59頁(yè)。84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率無(wú)并發(fā)癥患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**Accordingtotheproportionalhazardsmodel采用IFNα治療取得HBeAg血清轉(zhuǎn)換能夠改善臨床結(jié)局第十四頁(yè)，共59頁(yè)。對(duì)照組-無(wú)血清轉(zhuǎn)換IFN-無(wú)血清轉(zhuǎn)換對(duì)照組-血清轉(zhuǎn)換(月)0.0230.0310.065對(duì)照組IFN0.04133.7%17.8%45.3%21.6%13.5%10.4%干擾素治療后可有效降低肝硬化發(fā)生率LinSMetalJHepatology46:45-52(2007)IFN-血清轉(zhuǎn)換亞洲患者11年隨訪（233治療組和233對(duì)照組）第十五頁(yè)，共59頁(yè)。FattovichGetal.AmJGastroenterol1998

HBsAg血清轉(zhuǎn)換:

最接近乙肝“治愈”的強(qiáng)指標(biāo)309例肝硬化患者平均隨訪5.7年（回顧性研究）生存概率(%)有HBsAg血清轉(zhuǎn)換的患者無(wú)HBsAg血清轉(zhuǎn)換的患者患者生存率月1008060402048729612014416824P<0.001第十六頁(yè)，共59頁(yè)。聚乙二醇干擾素α-2a(40KD)第十七頁(yè)，共59頁(yè)。HBeAg血清轉(zhuǎn)換率:31%的亞洲病人可以獲得

治療結(jié)束后24周的持續(xù)血清轉(zhuǎn)換31%19%病人(%)派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定拉米夫定29%n=238n=238n=232NSP=0.02P=0.005所有人群:聚乙二醇干擾素α-2a(40KD)(派羅欣)單藥治療HBeAg血清轉(zhuǎn)換率32%Lauetal.APASL2005第十八頁(yè)，共59頁(yè)。40%39%HBeAg血清轉(zhuǎn)換率:40%的亞洲病人可以獲得

治療結(jié)束后1年的持續(xù)血清轉(zhuǎn)換31%

HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(%)n=238n=58/150n=60/15048周72周96周時(shí)間Lauetal.ShanghaiHongKongLiverCongress2006初期研究進(jìn)入長(zhǎng)期研究在治療結(jié)束后6個(gè)月時(shí)有應(yīng)答的病人，超過(guò)80%在結(jié)束治療1年時(shí)仍有應(yīng)答(83%)延遲應(yīng)答病人持續(xù)應(yīng)答病人第十九頁(yè)，共59頁(yè)。32%19%患者(%)派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定拉米夫定27%9%11%HBeAg血清轉(zhuǎn)換*HBeAg血清轉(zhuǎn)換*+HBsAg血清轉(zhuǎn)換8/878/7487/27174/27152/272HBeAg陽(yáng)性CHB中的HBsAg血清轉(zhuǎn)換

全部見(jiàn)于獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換*的患者0/520%Hadziyannisetal.EASL2005第二十頁(yè)，共59頁(yè)。對(duì)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者延長(zhǎng)治療可能提高HBsAg血清轉(zhuǎn)換率HBsAg血清轉(zhuǎn)換率(%)3/583/495/295/2517%20%5%6%派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定HBeAg血清轉(zhuǎn)換后繼續(xù)治療半年*HBeAg血清轉(zhuǎn)換后未繼續(xù)治療*PEGASYS16241trialanalysis.Rochedataonfile.第二十一頁(yè)，共59頁(yè)。59/6914/1031.Lauetal.NEnglJMed2005;2.Lauetal.EASL2006HBeAg血清轉(zhuǎn)換

長(zhǎng)期隨訪研究:停藥后1年結(jié)果分析

173例派羅欣單藥治療組患者（占III期臨床派羅欣單藥治療組的63％）進(jìn)入長(zhǎng)期隨訪研究:69例應(yīng)答患者和103例無(wú)應(yīng)答患者初始治療獲得應(yīng)答的86%的患者維持應(yīng)答至停藥后1年01020304032%患者(%)

87/27150初始研究1停藥后24周長(zhǎng)期隨訪研究2停藥后48周14%

的初始治療無(wú)應(yīng)答的患者在停藥后6－12個(gè)月出現(xiàn)應(yīng)答42%總體應(yīng)答率第二十二頁(yè)，共59頁(yè)。?HBeAg陰性乙肝的流行因地區(qū)而不同-在地中海地區(qū)高達(dá)90%-在亞太地區(qū)約為30–55%-在北歐約為30–50%-在美國(guó)高達(dá)40%?世界各地所占比例不同，但均在增長(zhǎng)1.Hadziyannis,Vassilopoulos.Hepatology2001;2.Funketal.JViralHepat2002HBeAg陰性CHB的流行狀況第二十三頁(yè)，共59頁(yè)。HBeAg陽(yáng)性CHB肝硬化失代償死亡HBeAg陰性CHBEASLConsensusGuidelines.JHepatol2003;

LokandMcMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)HCC在中國(guó)大部分來(lái)自陽(yáng)性乙肝，由于前C/G1896A點(diǎn)突變或基本C啟動(dòng)子變異預(yù)后較差對(duì)治療的持續(xù)應(yīng)答較差長(zhǎng)期隨訪特別重要慢性HBV感染引起嚴(yán)重的長(zhǎng)期后果第二十四頁(yè)，共59頁(yè)。HBeAg陰性CHB較為難治?與HBeAg陽(yáng)性CHB相比-HBVDNA水平較低-肝臟疾病更嚴(yán)重-極少發(fā)生自發(fā)性持續(xù)緩解第二十五頁(yè)，共59頁(yè)。聚乙二醇干擾素治療

HBeAg陰性慢性乙肝療效第二十六頁(yè)，共59頁(yè)。59%44%患者(%)PEGASYS+安慰劑PEGASYS+拉米夫定拉米夫定60%n=177n=179n=181P=0.004P=0.915P=0.003治療結(jié)束后24周

ALT復(fù)常率治療結(jié)束后24周(第72周)Marcellinetal.NEngJMed2004第二十七頁(yè)，共59頁(yè)。患者

(%)n=177n=179n=18143%29%44%P=0.849P=0.003P=0.007PEGASYS+安慰劑PEGASYS+拉米夫定拉米夫定*應(yīng)答：HBVDNA<20,000cp/mL治療結(jié)束后24周

HBVDNA應(yīng)答*治療結(jié)束后24周(第72周)Marcellinetal.NEngJMed2004第二十八頁(yè)，共59頁(yè)。P=0.030P=0.007P=0.029PEGASYS安慰劑(n=177)PEGASYS+拉米夫定(n=179)拉米夫定(n=181)HBsAg陰轉(zhuǎn),

n(%)7*(4%)5**(3%)0(0%)血清轉(zhuǎn)化,n(%)5(3%)3(2%)0(0%)治療結(jié)束后24周(第72周)HBsAg陰轉(zhuǎn)和血清轉(zhuǎn)化*亞洲人5/白種人2

**亞洲人4/白種人1Marcellinetal.NEngJMed2004第二十九頁(yè)，共59頁(yè)。30/116302715PEGASYSPEGASYS+LAMModified

ITTanalysis,missingdata=nonresponse,n=315*P=0.019forPEGASYS±LAMvsLAMLAM52/11630/1163529352501020401year

2years3years4134402920241214Patients(%)停藥后1、2、3年病毒學(xué)應(yīng)答：

HBVDNA<20,000cp/mL(~2,000IU/mL)30353113*n=116n=114n=85第三十頁(yè)，共59頁(yè)。ApprovedandEmerging

AntiviralOptionsforCHB拉米夫定Lamivudine(Zeffix,Epivir)阿德福韋Adefovir(Hepsera)恩替卡韋Entecavir(Baraclude)特比夫定Telbivudine(Sebivo)特諾福韋Tenofovir*(Viread)恩曲他濱Emtricitabine*(Emtriva)特諾福韋/恩曲他濱聯(lián)合治療tenofovirEmtricitabinecombine(Truvada)*克力夫定Clevudine****尚未批準(zhǔn)用于HBV治療*

已經(jīng)批準(zhǔn)用于HIV但是尚未批準(zhǔn)用于HBV治療第三十一頁(yè)，共59頁(yè)。左旋核苷類：可能產(chǎn)生交叉耐藥拉米夫定恩曲他濱替比夫定克拉夫定核苷酸類似物（無(wú)環(huán)膦酸）阿德福韋替諾福韋環(huán)氧羥碳脫氧鳥(niǎo)苷（環(huán)化戊烯類）恩替卡韋核苷（酸）類藥物分類第三十二頁(yè)，共59頁(yè)。拉米夫定第三十三頁(yè)，共59頁(yè)。51/130

M=6042/140

M=5023/178

M=1232/143

M=4726/65

M=2513/83

M=719/67

M=239/15

M=35/17

M=16/14

M=445/116

M=7434/63

M=2712/17

M=129/58

M=3210/16M=2O=24O=18O=5HBeAg血清轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高

(所有患者中)患者比例(%)HBeAg血清轉(zhuǎn)換=HBeAg陰性,HBeAb陽(yáng)性11thInternationalSymposiumonViralHepatitisandLiverDisease,2003第三十四頁(yè)，共59頁(yè)。拉米夫定治療中的累計(jì)HBeAg陰轉(zhuǎn)率HBeAg陰轉(zhuǎn)率（%）LAM治療出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)的平均治療時(shí)間是15個(gè)月（范圍,3-48個(gè)月）治療時(shí)間H.Leeetal.57thAASLD2006.Abstract1002第三十五頁(yè)，共59頁(yè)。拉米夫定單藥治療

停藥后的累計(jì)持續(xù)完全應(yīng)答率*完全應(yīng)答的累計(jì)持續(xù)應(yīng)答率（%）*完全應(yīng)答定義為：血清HBeAg陰轉(zhuǎn)，檢測(cè)不到HBVDNA且ALT復(fù)常H.Leeetal.57thAASLD2006.Abstract1002第三十六頁(yè)，共59頁(yè)。阿德福韋酯第三十七頁(yè)，共59頁(yè)。HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者采用阿德福韋酯治療的長(zhǎng)期療效和安全性阿德福韋437研究5年結(jié)果P.Marcellinetal.57thAASLD,2006.Abstract969第三十八頁(yè)，共59頁(yè)。48%的患者治療5年實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換周HBeAg血清轉(zhuǎn)換率P.Marcellinetal.57thAASLD,2006.Abstract969第三十九頁(yè)，共59頁(yè)。炎癥壞死纖維化較基線改變的中位數(shù)改善無(wú)變化惡化(Ishak纖維化評(píng)分)67%的患者炎癥壞死改善

60%的患者纖維化改善P.Marcellinetal.57thAASLD,2006.Abstract969Knodell炎癥壞死評(píng)分第四十頁(yè)，共59頁(yè)。發(fā)生率（%）基因型改變：檢測(cè)到與ADV耐藥相關(guān)的病毒基因型改變A181V或N236T病毒學(xué)耐藥：基因型改變+病毒反跳，即病毒載量與治療最低值時(shí)相比上升≥1log10copies/ml或從未<3log10copies/ml臨床耐藥：病毒學(xué)耐藥且在ALT復(fù)常后又重新升高>ULN阿德福韋治療5年的患者中僅8%的患者出現(xiàn)臨床耐藥P.Marcellinetal.57thAASLD,2006.Abstract969第四十一頁(yè)，共59頁(yè)。437研究5年結(jié)論接受阿德福韋治療的HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率逐年提高，至240周時(shí)48%的患者實(shí)現(xiàn)了HBeAg血清轉(zhuǎn)換。治療基線和5年時(shí)的肝活檢結(jié)果顯示：絕大多數(shù)患者壞死炎癥（67%）和纖維化（60%）都獲得了改善。治療5年，僅8%的患者出現(xiàn)臨床耐藥阿德福韋治療耐受性良好P.Marcellinetal.57thAASLD,2006.Abstract969第四十二頁(yè)，共59頁(yè)。阿德福韋酯

長(zhǎng)期治療HBeAg陰性慢性乙肝第四十三頁(yè)，共59頁(yè)。HBeAg陰性患者接受阿德福韋持續(xù)治療5年68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100患者,%血清HBVDNA<1000拷貝/mLALT復(fù)常治療療程(周)48961441924896144192Hadziyannisetal.EASL2005.Abstract492.Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492.n: 6958696555645364595567%24069%2405年時(shí)有5%病人發(fā)生HBsAg消失第四十四頁(yè)，共59頁(yè)。阿德福韋治療4年和5年隊(duì)列研究

和基線比較的組織學(xué)改變Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492.改善相同惡化0204060801004年隊(duì)列(n=22)纖維化壞死炎癥5年隊(duì)列(n=24)患者比例%ADV4年和5年研究中和基線比較的壞死炎癥Knodell評(píng)分中位改變分別為-4.5和-5.0;兩個(gè)隊(duì)列中Ishak纖維化評(píng)分中位改變均為-1.04年隊(duì)列(n=22)5年隊(duì)列(n=24)5年時(shí)>50%有橋接纖維化或肝硬化的好轉(zhuǎn)第四十五頁(yè)，共59頁(yè)。阿德福韋治療HBeAg陰性患者顯著降低肝內(nèi)cccDNA和HBVDNA水平cccDNA中位數(shù)3.3cp/cell14倍下降0.23cp/cell2.5倍下降0.09cp/cell基線第1年4－5年36倍下降總DNA中位數(shù)108cp/cell1.2cp/cell0.15cp/cell90倍下降8倍下降720倍下降S.J.Hadziyannisetal,EASL2007,Abstract60第四十六頁(yè)，共59頁(yè)。阿德福韋酯長(zhǎng)期治療低耐藥

確保臨床療效逐步遞增M：檢測(cè)到基因耐藥變異VR：病毒學(xué)突破ALT：生化學(xué)突破*發(fā)生率（%）*ALT≥1×ULNBorroto-Esodsetal,EASL2006,Abstract483第四十七頁(yè)，共59頁(yè)。阿德福韋是唯一與其他核苷類似物沒(méi)有交叉耐藥的藥物L(fēng)AMETVLdTFTCADVV173LL180MA181VA184GS202IM204IM204VN236TM250VAASLD,2004第四十八頁(yè)，共59頁(yè)。拉米夫定耐藥患者再治療耐藥的發(fā)生率

%ofpatientswithresistancemutationsLamperticoetalAASLD2006;ColonnoetalAASLD2006第四十九頁(yè)，共59頁(yè)。恩替卡韋第五十頁(yè)，共59頁(yè)。Entecavir(核苷類似物初治患者的基因耐藥Entecavir(拉米夫定耐藥患者的基因耐藥Entecavir(拉米夫定耐藥患者的基因耐藥＋病毒反彈)累積發(fā)生率(%)ColonnoR,etal.AASLD2006.Abstract110.

耐藥發(fā)生率0.10.41.16143211025080406020100Year12345第五十一頁(yè)，共59頁(yè)。恩替卡韋治療144周療效3年ETV隊(duì)列研究（N=119，被確定為治療的患者）通過(guò)144周治療得到持續(xù)的病毒學(xué)獲益144周應(yīng)答率為：90%患者HBVDNA達(dá)到不可測(cè)水平（PCR法檢測(cè)<300拷貝/毫升）80%患者ALT復(fù)常（ALT≤1XULN）第3年33%患者HBeAg消失第3年16%患者HBeAg發(fā)生血