近三諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎介紹

近三諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎介紹第1頁，共16頁，2023年，2月20日，星期四RandyW.Schekman，1948年12月30日出生于美國明尼蘇達(dá)州?，F(xiàn)任加州大學(xué)伯克利分校分子與細(xì)胞生物學(xué)系教授。

JamesE.Rothman，1950年11月3日出生于美國馬薩諸塞州?，F(xiàn)任耶魯大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)系主任、FergusF.Wallace．名譽生物醫(yī)學(xué)教授。ThomasC.Südhof，1955年12月22日出生于德Gottingen。曾任斯坦福大學(xué)分子與細(xì)胞生理學(xué)系教授。2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎第2頁，共16頁，2023年，2月20日，星期四2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒發(fā)給美國科學(xué)家蘭迪·謝克曼、詹姆斯·羅斯曼以及德國科學(xué)家托馬斯·聚德霍夫，表彰他們發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)的主要運輸系統(tǒng)———囊泡運輸?shù)恼{(diào)節(jié)機制。背景隨著檢測技術(shù)的進(jìn)步，一批研究細(xì)胞內(nèi)部生活狀態(tài)的先驅(qū)們向人們揭示了細(xì)胞內(nèi)各細(xì)胞器是如何組織并劃分功能的。

(1)可分泌的蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的核糖體上生成并運輸至高爾基體。(2)蛋白質(zhì)有內(nèi)在信號指導(dǎo)它們運輸并定位在細(xì)胞內(nèi)。(3)可分泌的蛋白是以囊泡的形式從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運出來。第3頁，共16頁，2023年，2月20日，星期四

蘭迪·謝克曼應(yīng)用遺傳學(xué)手段來研究釀酒酵母的囊泡運輸和融合。

（1）通過遺傳學(xué)篩選鑒定出調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運輸?shù)幕颍?）通過對分泌過程受阻的突變體進(jìn)行研究，確定了酵母糖蛋白導(dǎo)出的翻譯后事件的順序以及囊泡是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體之間物質(zhì)運輸?shù)闹虚g載體。（3）最重要的是，對其中兩種基因的突變體研究揭示了其在囊泡融合過程中的關(guān)鍵作用。酵母細(xì)胞中囊泡運輸過程示意圖第4頁，共16頁，2023年，2月20日，星期四詹姆斯·羅斯曼發(fā)明了一種離體重組技術(shù)，用于解析細(xì)胞內(nèi)囊泡運輸過程，并通過這一技術(shù)純化出了囊泡融合過程的關(guān)鍵蛋白。(1)利用水皰性口炎病毒研究VSV-G蛋白到達(dá)高爾基體的細(xì)胞內(nèi)運輸過程(2)純化出了囊泡運輸?shù)年P(guān)鍵蛋白，如NSF、SNAP、SNAREs(3)提出SNARE假說，并通過離體重組技術(shù)驗證了SNARE蛋白確實可與細(xì)胞膜融合。囊泡蛋白與膜蛋白特異性結(jié)合第5頁，共16頁，2023年，2月20日，星期四謝克曼和羅斯曼揭示了囊泡融合的基礎(chǔ)機制，但囊泡融合如何在時間上被精確調(diào)控仍然未知。

托馬斯·聚德霍夫通過研究突觸囊泡的快速胞吐作用，發(fā)現(xiàn)這一過程受到細(xì)胞內(nèi)自由鈣離子濃度的嚴(yán)格調(diào)控。（1）揭示神經(jīng)元中鈣離子如何調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的釋放（2）發(fā)現(xiàn)complexin和synaptoagmin是鈣離子介導(dǎo)的囊泡融合的關(guān)鍵蛋白。腦內(nèi)信號傳遞過程以及鈣離子調(diào)控過程第6頁，共16頁，2023年，2月20日，星期四應(yīng)用前景

蘭迪·謝克曼、詹姆斯·羅斯曼和托馬斯·聚德霍夫三人的工作揭示了從酵母到人類的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運輸?shù)闹匾獧C制。（1）囊泡的運輸和融合與許多疾病相關(guān)。代謝性疾病如ＩＩ型糖尿病。（2）編碼囊泡融合過程相關(guān)蛋白的基因突變也會引發(fā)疾病。如在某種形式的癲癇中發(fā)現(xiàn)了Munc18-1基因的突變。因此，蘭迪·謝克曼、詹姆斯·羅斯曼和托馬斯·聚德霍夫三人的發(fā)現(xiàn)揭示了這些疾病的機制并提供了治療手段。第7頁，共16頁，2023年，2月20日，星期四2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予英國科學(xué)家約翰·格登和日本科學(xué)家山中伸彌，因為在細(xì)胞核重新編程研究領(lǐng)域做出的革命性貢獻(xiàn)。背景人類都是由受精卵發(fā)育而來，發(fā)育初期胚胎中的未成熟細(xì)胞分化出所有種類的細(xì)胞，在成熟機體內(nèi)擔(dān)負(fù)著專門的任務(wù)。而教科書上講，這段由未成熟細(xì)胞到分化細(xì)胞的旅程是單向的。第8頁，共16頁，2023年，2月20日，星期四格登就職于英國劍橋大學(xué)以他的姓氏命名的研究所——格登研究所。格登做了一個劃時代的實驗：將非洲爪蟾卵細(xì)胞內(nèi)不成熟的細(xì)胞核移除，然后把非洲爪蟾的成熟腸細(xì)胞的細(xì)胞核注入其中。（1）首次證實了已分化細(xì)胞可通過細(xì)胞核移植技術(shù)，重新轉(zhuǎn)化為具有多能性的干細(xì)胞（2）開創(chuàng)了一項重要克隆技術(shù)的先河——體細(xì)胞核轉(zhuǎn)移技術(shù)格登的實驗結(jié)果只能被當(dāng)成是一個特殊的現(xiàn)象。威爾穆特證明了分化可逆現(xiàn)象的普遍性，而且讓體細(xì)胞克隆成為了一個熱門領(lǐng)域。第9頁，共16頁，2023年，2月20日，星期四

格登和威爾穆特所做的體細(xì)胞核移植實驗都沒搞清楚哪些因子參與了細(xì)胞轉(zhuǎn)化。山中伸彌在日本京都大學(xué)和美國加州大學(xué)舊金山分校兩地工作。他選擇分析了小鼠胚胎細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子。（1）找到活性較高的轉(zhuǎn)錄因子（2）通過逐個試，最終確定4個轉(zhuǎn)錄因子。第10頁，共16頁，2023年，2月20日，星期四細(xì)胞核重編程方法第11頁，共16頁，2023年，2月20日，星期四應(yīng)用前景

自2006年日本科學(xué)家山中伸彌等人建立誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)以來，干細(xì)胞多能性研究一直是國際干細(xì)胞研究的熱點和難點，并取得了一系列重大成果。（1）利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞成功地在動物體中培育出器官，可用于器官移植，并減少了免疫排斥反應(yīng)（2）對誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的各種缺陷可能帶來的安全性問題進(jìn)行評估，并試圖通過改進(jìn)誘導(dǎo)技術(shù)，獲得高質(zhì)量的誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞第12頁，共16頁，2023年，2月20日，星期四2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予布魯斯·巴特勒、朱爾斯·霍夫曼和拉爾夫·斯坦曼。魯斯·巴特勒、朱爾斯·霍夫曼的獲獎理由是“先天免疫激活方面的發(fā)現(xiàn)“。拉爾夫·斯坦曼的獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)樹枝狀細(xì)胞及其在獲得性免疫中的作用”。背景

人類和其他動物共有兩道防線來防御病原微生物的侵襲，（1）先天性免疫（2）適應(yīng)性免疫人體免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)逐步被揭示，但先天和獲得性免疫的激活以及先天和獲得性免疫的間的“互動”及調(diào)控機制一直撲朔迷離。第13頁，共16頁，2023年，2月20日，星期四一魯斯·巴特勒、朱爾斯·霍夫曼發(fā)現(xiàn)先天性免疫傳感器（1）朱爾斯·霍夫曼用細(xì)菌或真菌感染攜帶不同基因的果蠅，發(fā)現(xiàn)Toll突變沉默，得出結(jié)論Toll基因產(chǎn)物參與了病原微生物的傳感，為了防御病原微生物應(yīng)當(dāng)激活Toll基因。（2）魯斯·巴特勒通過LPS耐受的小鼠攜帶Toll基因，當(dāng)Toll樣受體與LPS結(jié)合時，可激活導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的信號通路，如果LPS劑量過大，可導(dǎo)致感染性休克。得出的結(jié)論是當(dāng)遇到病原微生物時，哺乳動物和果蠅利用相似的分子激活先天性免疫。

至此，先天性免疫傳感器最終被發(fā)現(xiàn)。第14頁，共16頁，2023年，2月20日，星期四二拉爾夫·斯坦曼發(fā)現(xiàn)控制獲得性免疫的新型細(xì)胞

拉爾夫·斯坦曼發(fā)現(xiàn)一種樹突細(xì)胞的新型細(xì)胞。他推測樹突細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中有重要作用，并檢測了樹突細(xì)胞是否可激活T細(xì)胞。通過后續(xù)工作證明，樹突細(xì)胞這有著激活并調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的本領(lǐng):會激發(fā)Ｔ淋巴細(xì)胞，從而啟動適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，引起一系列反應(yīng)，如制造出抗體和“殺手”細(xì)胞等“武器”，殺死被感染的細(xì)胞以及“入侵者”。第15頁，共16頁，2023年，2月20日，星期四應(yīng)用前景三位獲獎?wù)叩难芯砍晒麡?gòu)成“合力”，揭示免疫反應(yīng)的激活機制，使人們對免疫系統(tǒng)的理解發(fā)生“革命性變化”。

揭示了