逆合成分析基本概念

逆合成分析基本概念第1頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四E.J.Corey逆合成分析

（retrosynthesisorantisynthesis）逆合成分析

:基本思路就是把一個(gè)復(fù)雜的合成問題通過逆推法，由繁到簡地逐級地分解成若干簡單的合成問題，而后形成由簡到繁的復(fù)雜分子合成路線，此分析思路與真正的合成正好相反。逆合成分析基本概念

:合成子、合成等價(jià)試劑、切斷、逆合成子、骨架轉(zhuǎn)化、官能團(tuán)轉(zhuǎn)化、極性反轉(zhuǎn)第2頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四逆合成分析中的合成樹第3頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四轉(zhuǎn)化（transform）逆合成中利用一系列所謂的“轉(zhuǎn)化（transform）”來推導(dǎo)出一系列中間體和合適的起始原料，轉(zhuǎn)化用雙箭頭表示，這以是區(qū)別與單箭頭表示的反應(yīng)。每一次轉(zhuǎn)化將得到比目標(biāo)更容易獲得的試劑，在以后的逆合成中，這個(gè)試劑被定義為新的目標(biāo)分子，轉(zhuǎn)化過程一直重復(fù)，直到試劑是可以商品獲得的。第4頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四合成子與合成等效試劑合成子的概念（synthon

）：由相應(yīng)的已知或可靠的反應(yīng)而進(jìn)行轉(zhuǎn)化所得的結(jié)構(gòu)單元，合成子可以推導(dǎo)得到相應(yīng)的試劑或中間體合成等效試劑的概念（syntheticequivalent

reagents）：與合成子相對應(yīng)的具有同等功能的穩(wěn)定化合物?！昂铣勺印笔且粋€(gè)人為的、概念化名詞，它區(qū)別于實(shí)際存在的起反應(yīng)的離子、自由基或分子。合成子可能是實(shí)際存在的，有時(shí)合成子本身即是試劑或中間體。但在合成反應(yīng)中，也可能是一個(gè)實(shí)際不存在的、抽象化的東西。合成時(shí)，必須用它的對等物。這個(gè)對等物就叫合成等效試劑。第5頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四合成子的分類受電子合成子（a以代表）：具有親電性或接受電子的合成子（acceptorsynthon），如碳正離子合成子。供電子合成子（d以代表）：具有親核性或給出電子的合成子（donorsynthon），如碳負(fù)離子合成子。自由基（r以代表）中性分子合成子（e以代表）第6頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四合成子和合成等效劑的實(shí)例(一)目標(biāo)分子合成子成等效體轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型:酮與格氏試劑反應(yīng)第7頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四合成子和合成等效劑的實(shí)例(二)目標(biāo)分子合成子成等效體轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型:偶姻反應(yīng)

第8頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四合成子和合成等效劑的實(shí)例(三)目標(biāo)分子合成子合成等效體合成子為合成等效劑

轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型:Diels-Alder反應(yīng)第9頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四常見合成子及相應(yīng)的試劑或合成等效體(一)合成子試劑或等效體R-RM(M=Li,MgBr,Cu等)-C6H5

C6H6,C6H5MgBr-CH2COXCH3COX(X=R’,OR’,NR’2)-CH2COCH3

CH3COCH2COOEt-CH2COOHCH2(COOEt)2

第10頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四常見合成子及相應(yīng)的試劑或合成等效體(二)合成子試劑或等效體PhC(O)-PhCHO/NaCNR+

RX(X=Br,I,OTs等離區(qū)基團(tuán))R+C=ORCOXR+CHOHRCHOH2+COHH2C=O第11頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四常見合成子及相應(yīng)的試劑或合成等效體(三)合成子

試劑或等效體+COOHCO2

+CH2CH2OH+CH2CHCORCH2=CHCORR+COHRCOOEt第12頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四骨架轉(zhuǎn)化逆合成中所謂的“轉(zhuǎn)化（transform）”有兩大類型，即骨架轉(zhuǎn)化和官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化。骨架轉(zhuǎn)化就是通過切斷、聯(lián)結(jié)和重排等手段而實(shí)現(xiàn)。

第13頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四切斷（disconnection）切斷是人為地將化學(xué)鍵斷裂，從而把目標(biāo)分子骨架拆分為兩個(gè)或兩個(gè)以上的合成子，以此來簡化目標(biāo)分子的一種轉(zhuǎn)化方法?！扒袛唷蓖ǔＪ窃陔p箭頭上加注dis表示。

第14頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四聯(lián)結(jié)（connection）聯(lián)結(jié)是把目標(biāo)分子中兩個(gè)適當(dāng)?shù)奶荚勇?lián)接起來，使之形成新的化學(xué)鍵，獲得便于進(jìn)一步拆分的合成子。“聯(lián)結(jié)”通常是在雙箭頭上加注con來表示。

第15頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四重排（rearrangement）重排：重排是按重排反應(yīng)的反方向把目標(biāo)分子拆開或重新組裝，以此來簡化目標(biāo)分子。“重排”通常是在雙箭頭上加注rearr。

第16頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四官能團(tuán)轉(zhuǎn)化有機(jī)合成的基礎(chǔ)是各種官能團(tuán)之間的反應(yīng)，因此逆合成的基本途徑也是圍繞著官能團(tuán)而進(jìn)行。

官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化是在不改變目標(biāo)分子骨架的前提下變換官能團(tuán)的類型或位置，以此來簡化目標(biāo)分子。官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的目的：一、目標(biāo)分子變成一種更易合成的前體化合物或易得的原料。二、為作逆向的切斷、聯(lián)結(jié)和重排等逆合成分析，首先須經(jīng)過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化把目標(biāo)分子變換成必要的形式。三、添加導(dǎo)向基如活化基、鈍化基、阻斷基和保護(hù)基等，以提高化學(xué)、區(qū)域或立體選擇性。

第17頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化類型官能團(tuán)互變（functionalgroupinterconversion，簡稱FGI）官能團(tuán)引入（functionalgroupaddition，簡稱FGA）官能團(tuán)消除（functionalgroupremoval，簡稱FGR）第18頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的實(shí)例

(一)

--官能團(tuán)互變（FGI）第19頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的實(shí)例

(二)

--官能團(tuán)引入（FGA）第20頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的實(shí)例

(三)

--官能團(tuán)消除（FGR）第21頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四逆合成切斷指南對一般的合成目標(biāo)分子，有機(jī)合成化學(xué)家從合成實(shí)踐中已總結(jié)了若干規(guī)律。

在逆合成分析中，簡化目標(biāo)分子最有效的手段是切斷，不同的切斷方式和切斷順序都將導(dǎo)致不同的合成路線掌握一些切斷技巧將有利于給出高效、合理的合成路線。第22頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四指南一:優(yōu)先考慮骨架的形成有機(jī)化合物是由骨架、官能團(tuán)和立體構(gòu)型三部分組成，其中立體構(gòu)型并不是每個(gè)化合物都具有。然而骨架官能團(tuán)是每一個(gè)有機(jī)分子的組成部分，所以骨架形成和官能團(tuán)的引入是設(shè)計(jì)合成路線的最基本的兩個(gè)過程，其中骨架的形成是設(shè)計(jì)合成路線的核心。有機(jī)化合物的性質(zhì)主要是由分子中官能團(tuán)決定的，但它畢竟是附著在骨架之上，如果不優(yōu)先考慮骨架的形成，官能團(tuán)也就沒有歸宿。但是，骨架的形成又離不開官能團(tuán)的作用，因?yàn)樘?碳鍵形成的位置就在官能團(tuán)所在或受官能團(tuán)影響的部位上。因此，要形成碳-碳鍵，前體分子必須要有成鍵反應(yīng)所要求的官能團(tuán)。第23頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四考慮骨架的形成時(shí)，首先要研究目標(biāo)分子的骨架由哪些較小碎片的骨架通過碳－碳鍵反應(yīng)形成，較小碎片的骨架又由更小碎片的骨架通過碳－碳鍵反應(yīng)形成。依次類推，直到得到最小碎片的骨架，也就是應(yīng)該使用的原料骨架。第24頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四指南二:優(yōu)先在雜原子處切斷碳原子與雜原子形成的鍵是極性共價(jià)鍵，一般可由親電體和親核體之間的反應(yīng)形成，對分子框架的建立及官能團(tuán)的引入可起指導(dǎo)作用，所以目標(biāo)分子中有雜原子時(shí)，可優(yōu)先選用這一策略。C-X鍵是先切斷還是后切斷，要根據(jù)目標(biāo)分子的具體情況和擬采取的策略而定。由于C-X鍵通常相對較弱，因此，在許多情況下優(yōu)先切斷C-X鍵是較好的選擇。第25頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四常見的C-X鍵官能團(tuán)下面的內(nèi)酯目標(biāo)物具有桃香味，是一種香水的成分，其逆合成分析可以從內(nèi)酯C-O鍵的切斷入手。第26頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四指南三:合理利用分子的對稱性或潛在對稱性以分子的對稱性為依據(jù)而設(shè)計(jì)的高效率和簡潔的合成路線正廣泛受到人們的關(guān)注，這樣的合成路線既可以是對稱二部分的會集合成，也可以是從中心開始的雙向合成（two-directionalsynthesis）。第27頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四鷹爪豆堿分子具有對稱性，在中心亞甲基上引入羰基，然后在兩側(cè)對稱地利用逆Mannich切斷，將分子高度簡化。這樣得到三種基本原料：派啶、甲醛和丙酮，其合成方法均是經(jīng)典的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)。

第28頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四某些目標(biāo)分子本身并沒有對稱性，但具有潛在對稱性，經(jīng)過一定的逆合成轉(zhuǎn)化后可以得到一個(gè)對稱的分子或一條對稱的合成路線，從而簡化了合成設(shè)計(jì)。例如，普梅雷爾酮(Pummerer’sketone)分子中并不存在對稱因素，但經(jīng)切斷后得到的兩個(gè)自由基都出自同一前體。第29頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四下例所涉及的“對稱性”具有廣義性，指切斷后得到兩種相同的原料。目標(biāo)物是一個(gè)非對稱分子，但是通過逆合成分析可知，它是通過環(huán)己酮的羥醛縮合而得。第30頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四指南四:添加輔助官能團(tuán)后再切斷有些目標(biāo)分子要加入適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)后才能切斷，從而找出正確的合成路線。下面的例子中沒有任何官能基團(tuán)，當(dāng)在環(huán)己基中引入羥基后，便可以進(jìn)一步切斷。第31頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四另一個(gè)例子是在目標(biāo)分子中加入C=O，是使分子活化，從而便于切斷。第32頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四指南五:將目標(biāo)分子推到適當(dāng)階段在切斷有些目標(biāo)分子并不是直接由合成子構(gòu)成，合成子構(gòu)成的只是它的前體。這個(gè)前體在形成后，又經(jīng)歷了包括分子骨架增大的多種變化才能成為目標(biāo)分子，因此應(yīng)先將目標(biāo)分子回推到那個(gè)前體，然后在進(jìn)行分子的切斷。第33頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四其它切斷指南6