ICU病人鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療的方法與藥物選擇

ICU病人鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療的方法與藥物選擇一．鎮(zhèn)痛治療疼痛治療包括兩方面：即藥物治療和非藥物治療。藥物治療主要包括阿片類鎮(zhèn)痛藥、非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥（NSAIDS）及局麻藥。非藥物治療主要包括心理治療、物理治療。（一）．鎮(zhèn)痛藥物治療1.阿片類鎮(zhèn)痛藥理想的阿片類藥物應(yīng)具有以下優(yōu)點(diǎn)：起效快，易調(diào)控，用量少，較少的代謝產(chǎn)物蓄積及費(fèi)用低廉。臨床中應(yīng)用的阿片類藥物多為相對選擇μ受體激動藥。所有阿片受體激動藥的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制相同，但某些作用，如組織胺釋放，用藥后峰值效應(yīng)時間，作用持續(xù)時間等存在較大的差異，所以在臨床工作中，應(yīng)根據(jù)病人特點(diǎn)、藥理學(xué)特性及副作用考慮選擇藥物。阿片類藥物的副作用主要是引起呼吸抑制、血壓下降和胃腸蠕動減弱[41]；在老年人尤其明顯。阿片類藥誘導(dǎo)的意識抑制可干擾對重癥病人的病情觀察，在一些病人還可引起幻覺、加重?zé)┰?。治療劑量的嗎啡對血容量正常病人的心血管系統(tǒng)一般無明顯影響。對低血容量病人則容易發(fā)生低血壓，在肝、腎功能不全時其活性代謝產(chǎn)物可造成延時鎮(zhèn)靜及副作用加重。芬太尼具有強(qiáng)效鎮(zhèn)痛效應(yīng)，其鎮(zhèn)痛效價是嗎啡的100-180倍，靜脈注射后起效快，作用時間短，對循環(huán)的抑制較嗎啡輕。但重復(fù)用藥后可導(dǎo)致明顯的蓄積和延時效應(yīng)。快速靜脈注射芬太尼可引起胸壁、腹壁肌肉僵硬而影響通氣[42]。瑞芬太尼是新的短效μ受體激動劑，在ICU可用于短時間鎮(zhèn)痛的病人，多采用持續(xù)輸注[43-45]。。瑞芬太尼代謝途徑是被組織和血漿中非特異性酯酶迅速水解。代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出，清除率不依賴于肝腎功能。在部分腎功不全病人的持續(xù)輸注中，沒有發(fā)生蓄積作用[43,46,47]。對呼吸有抑制作用，但停藥后3-5分鐘恢復(fù)自主呼吸。舒芬太尼的鎮(zhèn)痛作用約為芬太尼的5-10倍，作用持續(xù)時間為芬太尼的兩倍。一項(xiàng)與瑞芬太尼的比較研究證實(shí)，舒芬太尼在持續(xù)輸注過程中隨時間劑量減少，但喚醒時間延長[48]。哌替啶（杜冷?。╂?zhèn)痛效價約為嗎啡的1/10，大劑量使用時，可導(dǎo)致神經(jīng)興奮癥狀（如欣快、瞻妄、震顫、抽搐），腎功能障礙者發(fā)生率高，可能與其代謝產(chǎn)物去甲哌替啶大量蓄積有關(guān)。哌替啶禁忌和單胺氧化酶抑制劑合用，兩藥聯(lián)合使用，可出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)。所以在ICU不推薦重復(fù)使用哌替啶[49,50]。2．阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用阿片類藥間斷肌肉內(nèi)注射是一種傳統(tǒng)的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法，但臨床上需反復(fù)注射給藥、病人的退縮心理以及藥物起效所需時間等綜合因素使鎮(zhèn)痛效果不盡人意[51]。這種方法從根本上說不可能消除病人的藥效和藥代動力學(xué)的個體差異，尤其在血流動力學(xué)不穩(wěn)定的病人不推薦使用肌肉注射。持續(xù)靜脈用藥常比肌肉用藥量少，對血流動力學(xué)影響相對穩(wěn)定，對一些短效鎮(zhèn)痛藥更符合藥效學(xué)和藥代動力學(xué)的特點(diǎn)，但需根據(jù)鎮(zhèn)痛效果的評估不斷調(diào)整用藥劑量，以達(dá)到滿意鎮(zhèn)痛的目的[45,46,52]。推薦意見18:應(yīng)考慮病人對鎮(zhèn)痛藥耐受性的個體差異，為每個病人制定治療計(jì)劃和鎮(zhèn)痛目標(biāo)（C級）推薦意見19:對血流動力學(xué)穩(wěn)定病人，鎮(zhèn)痛應(yīng)首先考慮選擇嗎啡；對血流動力學(xué)不穩(wěn)定和腎功不全病人，可考慮選擇芬太尼或瑞芬太尼（B級）。推薦意見20:急性疼痛病人的短期鎮(zhèn)痛可選用芬太尼。（C級）。推薦意見21:瑞芬太尼是新的短效鎮(zhèn)痛藥，可用于短時間鎮(zhèn)痛或持續(xù)輸注的病人，也可用在肝腎功不全病人（C級）。推薦意見22:持續(xù)靜脈注射阿片類鎮(zhèn)痛藥物是ICU常用的方法，但需根據(jù)鎮(zhèn)痛效果的評估不斷調(diào)整用藥劑量，以達(dá)到滿意鎮(zhèn)痛的目的（C級）。3．非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥近年來合成的鎮(zhèn)痛藥曲馬多屬于非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥。曲馬多可與阿片受體結(jié)合，但親和力很弱，對μ受體的親和力相當(dāng)于嗎啡的1/6000，對k和δ受體的親和力則僅為對μ受體的1/25。臨床上此藥的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度約為嗎啡的1/10[42]。治療劑量不抑制呼吸，大劑量則可使呼吸頻率減慢，但程度較嗎啡輕，可用于老年人。主要用于術(shù)后輕度和中度的急性疼痛治療[56,57,58]。4．非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)NSAIDs的作用機(jī)制是通過非選擇性、競爭性抑制前列腺素合成過程中的關(guān)鍵酶----環(huán)氧化酶（COX）達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。代表藥物如對乙酰氨基酚等。對乙酰氨基酚可用于治療輕度至中度疼痛，它和阿片類聯(lián)合使用時有協(xié)同作用，可減少阿片類藥物的用量。該藥可用于緩解長期臥床的輕度疼痛和不適。該藥對肝功能衰竭或營養(yǎng)不良造成的谷胱甘肽儲備枯竭的病人易產(chǎn)生肝毒性，應(yīng)予警惕。對于那些有明顯飲酒史或營養(yǎng)不良的病人使用對乙酰氨基酚劑量應(yīng)小于2g/天，其他情況小于4g/天[51]。非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥用于急性疼痛治療已有多年歷史。雖然有不同的新型NSAIDs問世，但其鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)并無明顯改善。其主要不良反應(yīng)，包括胃腸道出血、血小板抑制后繼發(fā)出血和腎功能不全。在低血容量或低灌注病人、老年人和既往有腎功能不全的病人,更易引發(fā)腎功能損害[51]。5．局麻藥物局麻藥物主要用于術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛，其優(yōu)點(diǎn)是藥物劑量小、鎮(zhèn)痛時間長及鎮(zhèn)痛效果好.目前常用藥物為布比卡因和羅哌卡因。布比卡因的鎮(zhèn)痛時間比利多卡因長2-3倍，比丁卡因長25%。但其高濃度會導(dǎo)致肌肉無力、麻痹、從而延遲運(yùn)動恢復(fù)[60,61]。降低布比卡因的濃度可大大降低這些并發(fā)癥。羅哌卡因的心臟和神經(jīng)系統(tǒng)的安全性比布比卡因高，小劑量時，對痛覺神經(jīng)纖維具有選擇性，對痛覺神經(jīng)纖維的阻斷優(yōu)于運(yùn)動神經(jīng)纖維[60-64]。大量資料證實(shí)[62,63]，局麻藥加阿片類用于硬膜外鎮(zhèn)痛，不但降低了局麻藥的濃度及劑量，鎮(zhèn)痛效果也得到增強(qiáng)，同時鎮(zhèn)痛時間延長。但應(yīng)注意嗎啡和芬太尼在腦脊液中的長時間停留可能導(dǎo)致延遲性呼吸抑制。除此之外，臨床上還應(yīng)關(guān)注硬膜外鎮(zhèn)痛帶來的惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、血壓下降及可能發(fā)生的神經(jīng)并發(fā)癥。合理選擇藥物、適時調(diào)整劑量及加強(qiáng)監(jiān)測，是降低并發(fā)癥的保證[64,65]。推薦意見23:局麻藥物聯(lián)合阿片類藥物經(jīng)硬膜外鎮(zhèn)痛可作為ICU術(shù)后病人的鎮(zhèn)痛方法，但應(yīng)合理選擇藥物、適時調(diào)整劑量并加強(qiáng)監(jiān)測（C級）。（二）．非藥物治療非藥物治療包括心理治療、物理治療等手段。研究證實(shí)[65]，疼痛既包括生理因素，又包括心理因素。在疼痛治療中，應(yīng)首先盡量設(shè)法祛除疼痛誘因，并積極采用非藥物治療；非藥物治療能降低病人疼痛的評分及其所需鎮(zhèn)痛藥的劑量。二．鎮(zhèn)靜治療鎮(zhèn)靜藥物的應(yīng)用可減輕應(yīng)激反應(yīng)，輔助治療病人的緊張焦慮及躁動，提高病人對機(jī)械通氣、各種ICU日常診療操作的耐受能力，使病人獲得良好睡眠等。保持病人安全和舒適是ICU綜合治療的基礎(chǔ)。理想的鎮(zhèn)靜藥應(yīng)具備以下特點(diǎn)：起效快，劑量－效應(yīng)可預(yù)測；半衰期短，無蓄積；對呼吸循環(huán)抑制最?。淮x方式不依賴肝腎功能；抗焦慮與遺忘作用同樣可預(yù)測；停藥后能迅速恢復(fù)；價格低廉等。但目前尚無藥物能符合以上所有要求。目前ICU最常用的鎮(zhèn)靜藥物為苯二氮卓類和丙泊酚（Propofol）。啶醇半衰期長，對急性發(fā)作譫妄的病人需給予負(fù)荷劑量，以快速起效。推薦意見30:躁動型譫妄必須及時治療，氟哌啶醇為常用藥物。(C級)推薦意見31:使用氟哌啶醇過程中須嚴(yán)密監(jiān)測心電圖變化。（B級）鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療中器官功能的監(jiān)測與保護(hù)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療對病人各器官功能的影響是ICU醫(yī)生必須重視的問題之一。在實(shí)施鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療過程中應(yīng)對病人進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，以達(dá)到最好的個體化治療效果，最小的毒副作用和最佳的效價比[59]。1.呼吸功能：1.1鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療對呼吸功能的影響多種鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物都可產(chǎn)生呼吸抑制。阿片類鎮(zhèn)痛藥引起的呼吸抑制由延髓m-2受體介導(dǎo)產(chǎn)生，通常是呼吸頻率減慢，潮氣量不變。阿片類鎮(zhèn)痛藥的組胺釋放作用可能使敏感病人發(fā)生支氣管痙攣，故有支氣管哮喘病史的病人宜避免應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥。苯二氮卓類可產(chǎn)生劑量依賴性呼吸抑制作用，通常表現(xiàn)為潮氣量降低，呼吸頻率增加，低劑量的苯二氮卓類即可掩蓋機(jī)體對缺氧所產(chǎn)生的通氣反應(yīng)，低氧血癥未得到糾正，特別是未建立人工氣道通路的病人需慎用。丙泊酚引起的呼吸抑制表現(xiàn)為潮氣量降低和呼吸頻率增加，負(fù)荷劑量可能導(dǎo)致呼吸暫停，通常與速度及劑量直接相關(guān)，給予負(fù)荷劑量時應(yīng)緩慢靜脈推注，并酌情從小劑量開始，逐漸增加劑量達(dá)到治療目的。硬膜外鎮(zhèn)痛最常見的副作用是呼吸抑制，通常與阿片類藥物有關(guān)。一些阿片類藥物如嗎啡具有親水性的特點(diǎn)，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是腦脊液內(nèi)的滯留時間延長，可能引起藥物向頭側(cè)擴(kuò)散，從而導(dǎo)致延遲性呼吸抑制，此并發(fā)癥難以預(yù)測，可導(dǎo)致二氧化碳儲留并造成嚴(yán)重后果，應(yīng)加強(qiáng)呼吸功能監(jiān)測。深度鎮(zhèn)靜還可導(dǎo)致病人咳嗽和排痰能力減弱，影響呼吸功能恢復(fù)和氣道分泌物清除，增加肺部感染機(jī)會。不適當(dāng)?shù)拈L期過度鎮(zhèn)靜治療可導(dǎo)致氣管插管拔管延遲，ICU住院時間延長，病人治療費(fèi)用增高[105]。1.2鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療期間呼吸功能監(jiān)測強(qiáng)調(diào)呼吸運(yùn)動的監(jiān)測，密切觀察病人的呼吸頻率、幅度、節(jié)律、呼吸周期比和呼吸形式，常規(guī)監(jiān)測脈搏氧飽和度，酌情監(jiān)測呼氣末二氧化碳，定時監(jiān)測動脈血氧分壓和二氧化碳分壓，對機(jī)械通氣病人定期監(jiān)測自主呼吸潮氣量、分鐘通氣量等。第0.1秒口腔閉合壓（P0.1）反映病人呼吸中樞的興奮性，必要時亦應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測[106]。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜不足時，病人可能出現(xiàn)呼吸淺促、潮氣量減少、氧飽和度降低等；鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜過深時，病人可能表現(xiàn)為呼吸頻率減慢、幅度減小、缺氧和/或二氧化碳蓄積等，應(yīng)結(jié)合鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜狀態(tài)評估，及時調(diào)整治療方案，避免發(fā)生不良事件。無創(chuàng)通氣病人尤其應(yīng)該引起注意。1.3加強(qiáng)護(hù)理及呼吸治療，預(yù)防肺部并發(fā)癥ICU病人長期鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療期間，應(yīng)盡可能實(shí)施每日喚醒計(jì)劃。觀察病人神智，在病人清醒期間鼓勵其肢體運(yùn)動與咯痰。在病人接受鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療的過程中，應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理，縮短翻身、拍背的間隔時間，酌情給予背部叩擊治療和肺部理療，結(jié)合體位引流，促進(jìn)呼吸道分泌物排出，必要時可應(yīng)用纖維支氣管鏡協(xié)助治療。2.循環(huán)功能：2.1鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療對循環(huán)功能的影響鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療對循環(huán)功能的影響主要表現(xiàn)為血壓變化。阿片類鎮(zhèn)痛藥在血流動力學(xué)不穩(wěn)定、低血容量或交感神經(jīng)張力升高的病人更易引發(fā)低血壓。在血容量正常的病人中，阿片類藥物介導(dǎo)的低血壓是由于交感神經(jīng)受到抑制，迷走神經(jīng)介導(dǎo)的心動過緩和組胺釋放的綜合結(jié)果。芬太尼對循環(huán)的抑制較嗎啡輕，血流動力學(xué)不穩(wěn)定、低血容量的病人宜選擇芬太尼鎮(zhèn)痛。苯二氮卓類鎮(zhèn)靜劑（特別是咪唑安定和安定）在給予負(fù)荷劑量時可發(fā)生低血壓，血流動力學(xué)不穩(wěn)定尤其是低血容量的病人更易出現(xiàn)，因此，負(fù)荷劑量給藥速度不宜過快。丙泊酚所致的低血壓與全身血管阻力降低和輕度心肌抑制有關(guān)，老年人表現(xiàn)更顯著，注射速度和藥物劑量是導(dǎo)致低血壓的重要因素[107]。α2受體激動劑具有抗交感神經(jīng)作用，可導(dǎo)致心動過緩和/或低血壓。氟哌利多具有α-腎上腺素能受體拮抗作用并直接松弛平滑肌，靜注后出現(xiàn)與劑量、濃度和給藥速度相關(guān)的動脈收縮壓降低和代償性心率增快。氟哌啶醇可引起劑量相關(guān)的QT間期延長，增加室性心律失常的危險，有心臟病史的病人更易出現(xiàn)。硬膜外鎮(zhèn)痛引起的低血壓與交感神經(jīng)阻滯有關(guān)，液體復(fù)蘇治療或適量的血管活性藥可迅速糾正低血壓。2.2鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療期間循環(huán)功能監(jiān)測嚴(yán)密監(jiān)測血壓（有創(chuàng)血壓或無創(chuàng)血壓）、中心靜脈壓、心率和心電節(jié)律，尤其給予負(fù)荷劑量時，應(yīng)根據(jù)病人的血流動力學(xué)變化調(diào)整給藥速度，并適當(dāng)進(jìn)行液體復(fù)蘇治療，力求維持血流動力學(xué)平穩(wěn)，必要時應(yīng)給予血管活性藥物。接受氟哌啶醇治療時定期復(fù)查標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)心電圖。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜不足時，病人可表現(xiàn)為血壓高、心率快，此時不要盲目給予藥物降低血壓或減慢心率，應(yīng)結(jié)合臨床綜合評估，充分鎮(zhèn)痛，適當(dāng)鎮(zhèn)靜，并酌情采取進(jìn)一步的治療措施。切忌未予鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜基礎(chǔ)治療即直接應(yīng)用肌松藥物。推薦意見32:應(yīng)該盡量避免使用肌松藥物。只有在充分鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療的基礎(chǔ)上，方可以考慮使用肌松藥物。（C級）3.神經(jīng)肌肉功能3.1鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療對神經(jīng)肌肉功能的影響阿片類鎮(zhèn)痛藥可以加強(qiáng)鎮(zhèn)靜藥物的作用，干擾對重癥病人的病情觀察，并在一些病人中引起幻覺加重?zé)┰?。芬太尼快速靜脈注射可引起胸、腹壁肌肉強(qiáng)直[107]；哌替啶大劑量使用時，可導(dǎo)致神經(jīng)興奮癥狀（如欣快、瞻妄、震顫、抽搐）。苯二氮卓類鎮(zhèn)靜劑可能引起躁動甚至譫妄等反常興奮反應(yīng)。丁酰苯類藥物易引起錐體外系反應(yīng)，此與氟哌啶醇的一種活性代謝產(chǎn)物有關(guān)，多見于少年兒童，氟哌啶醇較氟哌利多常見，苯二氮卓類藥物能有效控制錐體外系癥狀。丙泊酚可減少腦血流，降低顱內(nèi)壓(ICP)，降低腦氧代謝率(CMRO2)，氟哌利多亦能使腦血管收縮，腦血流減少，顱內(nèi)壓降低，但不降低腦代謝率。此二種鎮(zhèn)靜劑對顱內(nèi)壓升高病人有利，對腦缺血病人需加強(qiáng)監(jiān)測，慎重應(yīng)用[107]。長時間鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療可影響神經(jīng)功能的觀察和評估，應(yīng)堅(jiān)持每日喚醒以評估神經(jīng)肌肉系統(tǒng)功能。3.2神經(jīng)肌肉阻滯治療對神經(jīng)肌肉功能的影響ICU病人出現(xiàn)骨骼肌無力的原因是多方面的，與神經(jīng)肌肉阻滯治療相關(guān)的不良反應(yīng)大概分為兩類，一是神經(jīng)肌肉阻滯延長，與神經(jīng)肌肉阻滯劑或其代謝產(chǎn)物的蓄積相關(guān)，停藥后神經(jīng)肌肉功能恢復(fù)時間可增加50~100%。另一類是急性四肢軟癱性肌病綜合征（AQMS），表現(xiàn)為急性輕癱、肌肉壞死致磷酸肌酸激酶升高和肌電圖異常三聯(lián)癥。初始是神經(jīng)功能障礙，數(shù)天或數(shù)周后發(fā)展為肌肉萎縮和壞死。AQMS與長時間神經(jīng)肌肉阻滯有關(guān)，應(yīng)強(qiáng)調(diào)每日停藥觀察。其它相關(guān)因素中以皮質(zhì)激素最引人注意，有報道同時接受皮質(zhì)激素和神經(jīng)肌肉阻滯治療的病人AQMS發(fā)生率高達(dá)30%，因此，對同時接受神經(jīng)肌肉阻滯和皮質(zhì)激素治療的病人，應(yīng)盡一切努力及早停止使用神經(jīng)肌肉阻滯劑[108]。長時間制動、長時間神經(jīng)肌肉阻滯治療使病人關(guān)節(jié)和肌肉活動減少，并增加深靜脈血栓（DVT）形成的危險，應(yīng)給予積極的物理治療預(yù)防深靜脈血栓形成并保護(hù)關(guān)節(jié)和肌肉的運(yùn)動功能[108]。4.消化功能：阿片類鎮(zhèn)痛藥可抑制腸道蠕動導(dǎo)致便秘，并引起惡心、嘔吐、腸絞痛及奧狄括約肌痙攣；酌情應(yīng)用刺激性瀉藥可減少便秘，止吐劑尤其是氟哌利多能有效預(yù)防惡心、嘔吐。肝功能損害可減慢苯二氮卓類藥物及其活性代謝產(chǎn)物的清除，肝酶抑制劑也會改變大多數(shù)苯二氮卓類藥物代謝，肝功能障礙或使用肝酶抑制劑的病人應(yīng)及時調(diào)節(jié)劑量。胃腸粘膜損傷是非甾體抗炎藥最常見的不良反應(yīng)，可表現(xiàn)為腹脹、消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉和消化道潰瘍，嚴(yán)重者可致穿孔或出血。預(yù)防措施包括對有高危因素的病人宜慎用或不用；選擇不良反應(yīng)較小的藥物或劑型；預(yù)防性使用H2受體拮抗劑和前列腺素E