藥效學影響因素詳解演示文稿

藥效學影響因素詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點（優(yōu)選）藥效學影響因素目前二頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點興奮（excitation）：使機體原有功能水平↑Excitation(興奮)isanincreaseofthefunctioncausedbyadrug.抑制（inhibition）：使機體原有功能水平↓Inhibition(抑制)isadecreaseofthefunctioncausedbyadrug.目前三頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點指藥物在適當劑量時只影響機體的某種功能，而對其它功能影響很小或沒有影響。形成原因：1）藥物在體內(nèi)的分布不均2）組織器官的結構不同3）生化功能差異意義：1）藥物分類依據(jù)2）臨床選藥基礎藥物作用的選擇性（selectivity）:目前四頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點Note:

Selectivityisdifferentfromspecificity.Forexample,atropine(阿托品)blocks（阻斷）M-Rspecifically,butithaseffectsonheart,smoothmuscle,eyeandglands.選擇性不同與特異性，例如，阿托品特異性阻斷M-R，但卻可影響心臟、平滑肌、眼和腺體。

目前五頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點二治療效果（therapeuticeffect）1、對因治療：消除致病因素

Etiologicaltreatmentaimstoeradicate(消除)thepathogenic(致病的)factors2、對癥治療：改善癥狀

Symptomatictreatmentaimstoreduce(減輕)orimprove(改善)thesymptoms.目前六頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點三不良反應（adversereaction）1、副作用（sidereaction）在治療量產(chǎn)生的與治療目的無關的作用。

Sidereactionisunconcerned(無關)withthetherapeutic(治療的)aimandoccurs(出現(xiàn))attherapeuticdose(劑量).目前七頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點特點（properties）1)治療量產(chǎn)生(occursattherapeuticdose.)2)不嚴重

(

notserious)3)與治療作用可以互相轉化

(canbetransitedtotherapeuticeffect)4)可預知(canbeforecasted)目前八頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點松馳平滑肌擴瞳阿托品(atropine)治療作用副作用緩解胃腸絞痛便秘視力模糊檢查眼底副作用治療作用目前九頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點2、毒性反應（toxicreaction）用藥量過大或用藥時間過長引起的危害性反應。1）急性毒性（acutetoxicity）Itoccursimmediatelyandfrequentlydamages(損害)thecirculation(循環(huán)),respiratory(呼吸)andnervous(神經(jīng))system（系統(tǒng)）.目前十頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點2）慢性毒性(chronictoxicity)Itcommonlydamages(損害)liver(肝),kidney(腎),bonemarrow(骨髓)andendocrine(內(nèi)分泌)system.Carcinogenesis(致癌),teratogenesis(致畸)andmutagenesis(致突變)alsobelongtothechronictoxicity.Theyarealsocalledpotential(潛在)toxicity.目前十一頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點3、后遺效應（residualeffect）血藥濃度降至有效濃度以下時殘存的效應。4、停藥反應（withdrawalreaction）：回躍反應（reboundreaction）：突然停藥后原有疾病加劇。目前十二頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點5、變態(tài)反應（allergicreaction）

過敏反應（hypersensitivereaction）1）與劑量無關(unconcernedwithdose)2）因藥而異，因人而異(varyfromdrugtodrugandpersontoperson)目前十三頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點6、特異質反應（idiosyncrasy）：由于先天遺傳異常所致的對某些藥物高敏。Patientswithgenetic(遺傳的)enzymedefects(缺陷),suchasglucose-6-phosphatedehydrogenase(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)deficiency(缺乏).Thedeficiencywillresultinhaemolysis(溶血)ifanoxidant(氧化劑)drug,e.g.aspirin(阿司匹林),istaken.目前十四頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點§2藥物劑量與效應關系Dose-effectrelationship一劑量（dose/dosage）極量：臨床允許使用的最大劑量。有一次極量或一日極量。即用藥的份量。按藥物的效應由小到大，把劑量分為幾種。目前十五頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點劑量作用強度最小有效量常用量（治療量）極量最小中毒量最小致死量目前十六頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點二量效關系（dose-effectrelationship）在一定的范圍內(nèi)藥理效應與劑量成正比。量效關系常用量-效曲線（dose-effectcurve，D-E曲線）表示。（一）量反應的量效曲線量反應（gradedresponse）:藥理效應的強弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示。如血壓(bloodpressure)等。目前十七頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點量反應量效曲線的特點（Propertiesofdose-effectcurveofgraded-response）1、反映效應的量隨劑量而變化的情況2、效應可用實測值或最大效應百分數(shù)表示3、劑量為橫坐標時，量效曲線呈長尾S形，以對數(shù)劑量為橫坐標時，為對稱S形。4、可通過測定藥物的效價強度和效能來評價藥效。目前十八頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點LogCEEC長尾S型曲線對稱S型曲線100%50%Emax圖3-1藥物作用的量效關系曲線（A）（B）目前十九頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點曲線分析(analysisofthecurve)：幾個特定位點LogC最小有效濃度（minimaleffectiveconcentration）效能(efficacy)最大效應(maximaleffect,Emax)半最大效應濃度(concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50)斜率較陡：藥效較劇烈較平坦：藥效較溫和E目前二十頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點最小有效量（minimaleffectivedose）最低有效濃度

（minimaleffectiveconcentration）閾劑量或閾濃度

（thresholddoseorconcentration）能夠引起效應的最小藥量或最低藥物濃度。目前二十一頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點最大效應（maximaleffect,Emax）效能(efficacy)隨著藥物劑量的增加，藥物效應增強，當效應增加到一定程度后，若繼續(xù)增加劑量而效應不再增強，這一藥理效應的極限稱為最大效應。

Efficacy(效能)referstothemaximalresponseproducedbydrug.Itdependsondrug’sintrinsicactivity(內(nèi)在活性).目前二十二頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點半最大效應濃度（concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50）引起50%最大效應的藥物濃度。TheEC50istheconcentrationproducing50%ofthemaximalresponse.Thus,thelowertheEC50,themorepotentthedrug.目前二十三頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點效價強度（potency）能引起等效反應的相對濃度或劑量。(即等效劑量比)

Potencymeanstherelativeconcentrationsordosesofdrugsatwhichtheequaleffectisproduced.Thelowertheconcentrationordose,thehigherthepotency.Potencyisrelatedtotheaffinity(親和力)ofdrug.目前二十四頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點劑量每日尿排鈉量mmol效價強度：氫氯噻嗪>呋噻米效能：呋噻米>氫氯噻嗪氫氯噻嗪呋噻米目前二十五頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點圖3-2各種利尿藥的效價強度和最大效應比較環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪目前二十六頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點（二）質反應的量-效曲線質反應（quantalresponse）藥理效應以陽性或陰性，全或無（all-or-none）的方式表示，如死亡或生存，驚厥或不驚厥。目前二十七頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點質反應量-效曲線的特點(Propertiesofdose-effectcurveofquantal-response)1、表示效應的性質隨劑量變化的情況，劑量由小到大，效應從無到有。2、觀察各劑量組中某效應出現(xiàn)的百分率（頻數(shù)）3、求得所測指標的中值劑量（median

dose），進行藥效及安全性評價。目前二十八頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點圖3-3質反應的量-效曲線目前二十九頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點質反應的量-效曲線目前三十頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點半數(shù)有效量（medianeffectdose,ED50）引起50%的實驗動物出現(xiàn)陽性反應的藥物劑量。ED50isthedoseofadrugatwhich50%ofthepopulationoccurpositivereaction.ThelowertheED50,themorepotentthedrug.目前三十一頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點反應數(shù)%死亡數(shù)%對數(shù)劑量對數(shù)劑量半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50)半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50)目前三十二頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50）引起50%實驗動物死亡的藥物劑量LD50isthedoseofadrugtocause50%oftheexperimentalanimalstodie.ThelowertheLD50,themoretoxicthedrug.LD50istheindextomeasurethetoxicityofdrug,butitisnotaexactlyone,thetherapeuticindexshouldbeconsidered.目前三十三頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）TherapeuticindexistheratioofLD50toED50.TI＝LD50ED50﹥3藥物的半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值。目前三十四頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點ED50LD50對數(shù)劑量效應A藥ED曲線A藥LD曲線B藥ED曲線B藥LD曲線A藥與B藥的TI相等。但是否同樣安全呢？目前三十五頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor,CSF)

CSF=LD1/ED99

>1安全范圍：ED95

~LD5

之間的距離結論：TI評價藥物安全性不完全可靠對數(shù)劑量效應A藥ED曲線A藥LD曲線目前三十六頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點圖3-4藥物效應和毒性的量效曲線目前三十七頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點(三)量效曲線的意義

(significanceofdose-effectcurve)1、評價藥效：

半數(shù)有效量（ED50）

效能（efficacy）

效價強度（potency）2、評價藥物的安全性半數(shù)致死量（LD50）

治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor,CSF）目前三十八頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點§3藥物與受體（drug＆receptor）一受體（receptor）1、定義（definition）受體是一類介導細胞信號轉導的功能蛋白質，能與特異性配體結合，并產(chǎn)生效應。Areceptorisaspecificproteinmoleculethatisusuallylocatedinthecellmembrane.Endogenousorexogenousligandsbindtothereceptors,therebycausingactivationorinactivationofthecellandasubsequentcellularresponse.

目前三十九頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點配體（ligands）內(nèi)源性配體(endogenousligands)神經(jīng)遞質(neurotransmitters)激素（hormones）自體活性物質（autocoid）外源性配體（exogenousligands）:drug目前四十頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點Neurotransmittersarechemicalsthatarereleasedfromnerveterminals,diffuseacrossthesynapticcleft,andbindtopre-orpostsynapticreceptors.Hormonesarechemicalsthat,afterreleasedintothebloodstreamfromspecializedcells,canactatneighbouringordistantcells.目前四十一頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點Inmanycasesthereismorethanonereceptorforeachmessenger,sothatthemessengeroftenhasdifferentpharmacologicalspecificityanddifferentfunctionsaccordingtowhereitbinds(e.g.adrenaline.)Receptornumberandresponsivenesstomessengerscanbemodulated.目前四十二頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點2、受體特性（characteristics）靈敏性（sensitivity）:劑量小特異性（specificity）：結構要求高飽和性（saturability）：數(shù)目有限可逆性（reversibility）：結合后可解離多樣性（multiple-variation）：分布不同，效應不同目前四十三頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點二受體與藥物相互作用Drug-receptorinteractions藥物與受體結合并產(chǎn)生效應需要二個條件：1）親和力（affinity）；2）內(nèi)在活性（intrinsicactivity,α）(一)親和力與效價強度(affinity＆potency)親和力（affinity）即藥物與受體結合的能力，反映藥物的效價強度，親和力大，效價強度高。目前四十四頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點D＋RDR-----→Ek1k2根據(jù)受體占領學說，藥物與受體的相互作用可用以下公式表示：平衡時的解離常數(shù)為KDKD＝k2k1＝〔D〕〔R〕〔DR〕當全部受體被占領時，效應達最大值Emax，當50%受體與藥物結合時，KD

＝〔D〕目前四十五頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點

KD表示藥物與受體的親和力，單位為摩爾，其意義是引起最大效應的一半時（即50%受體被占領）所需的藥物劑量。KD越大，藥物與受體的親和力越小。Theaffinity(親和力)isdefinedbythedissociationconstant(解離常數(shù))whichisgiventhesymbolKD.ThehighertheKD,thelowertheaffinity.目前四十六頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點親和力指數(shù)（pD2）(affinityindex)pD2＝－lgKDInthisway,KDcanbeexpressedwithoutusingmolunits.pD2andaffinityareindirectratio(呈正比).在量效曲線上，親和力指數(shù)是產(chǎn)生50%最大效應所對應的濃度的負對數(shù)。KD的負對數(shù)稱為親和力指數(shù)，其值與親和力成正比。目前四十七頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點（二）內(nèi)在活性與效能（intrinsicactivity＆efficacy）內(nèi)在活性（intrinsicactivity）藥物與受體結合后激動受體的能力。內(nèi)在活性與藥物的效能成正比。常用α表示，0≦α≦1。當兩藥親和力相等時，其效應強度取決于內(nèi)在活性強弱，當內(nèi)在活性相等時，則取決于親和力大小。目前四十八頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點-lgCE(%)pD2abc親和力：a＝b=c內(nèi)在活性：a﹥b﹥c目前四十九頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點-lgCE(%)10050xyzpD2xpD2ypD2z親和力：x﹥y﹥z內(nèi)在活性：x=y=z目前五十頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點三作用于受體的藥物分類classificationofdrugsactingonthereceptor（一）激動藥（agonist）完全激動藥（fullagonist）具有高親和力和高內(nèi)在活性（α＝1）Fullagonistshavehighaffinityandhighefficacy（i.e.=1）.Theyareabletoproduceamaximalresponsewhentheyoccupyonlyasmallpercentageofthereceptors.目前五十一頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點部分激動藥（partialagonist）具有高親和力和較低的內(nèi)在活性（0﹤α﹤1）Partialagonistshavehighaffinityandlowerintrinsicactivity(0﹤α﹤1

).Theycannotbringaboutthesamemaximumresponseasfullagonists,eveniftheiraffinityforthereceptoristhesame.目前五十二頁\總數(shù)五十九頁\編于二十三點(二)拮抗藥（antagonist）具有較強的親和力而無內(nèi)在活性(α=0)的藥物。Antagonistsbindtoreceptorsbutdonotactivatethem.However,