如何進(jìn)行在國(guó)外注冊(cè)的仿制藥研發(fā)教材

如何進(jìn)行在國(guó)外注冊(cè)的仿制藥研發(fā)

黎莉2015年6月國(guó)外仿制藥的審批要求

與原研藥含有相同的活性成分(非活性成分可改變)劑型相同、規(guī)格相同、用法相同具有相同的適應(yīng)癥具有生物等效性（生物利用度提高等表述是不允許的，否則要重新確定劑量，要做臨床試驗(yàn)并按NDA申報(bào)）批間質(zhì)量穩(wěn)定在cGMP標(biāo)準(zhǔn)下生產(chǎn)穩(wěn)定性符合要求（3批，6個(gè)月）主要內(nèi)容第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略第二部分：處方前研究第三部分：處方研究第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第五部分：工藝驗(yàn)證第六部分：批準(zhǔn)前的cGMP審計(jì)第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略1、研發(fā)戰(zhàn)略2、產(chǎn)品戰(zhàn)略3、風(fēng)險(xiǎn)戰(zhàn)略第二部分：處方前研究Step1文獻(xiàn)檢索Step2查尋原料藥Step3評(píng)估原料藥Step4采購原料藥樣品Step5檢測(cè)原料藥樣品Step6參比制劑的采購Step7參比制劑的檢測(cè)Step8大包裝原料藥的檢測(cè)

（主要涉及文獻(xiàn)、原料、參比制劑）第二部分：處方前研究

Step1-文獻(xiàn)檢索1、專利評(píng)估 橙皮書(orangebookguide)，F(xiàn)DACDER，Website及專利顧問2、市場(chǎng)調(diào)查

IMS年度報(bào)告3、文獻(xiàn)檢索

USP（&PF），Pharm.Eur.，BP，PDR，Martindale，MerckIndex，F(xiàn)lorey，Vidal4、在線檢索 電子資料庫（關(guān)于合成過程，檢測(cè)方法，溶出，雜質(zhì)，藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物）5、FDACDER

生物等效性研究參數(shù)的評(píng)估，溶出方法等。第二部分：處方前研究

Step2-查尋原料藥1、查尋可靠的原料藥供應(yīng)商，如：

ACIC加拿大

ALLChemUKRanbaxy 印度

Esteves，Moehs，Uquifa西班牙

Biopharma，，Midy意大利

Chemcaps，Dr.Reddy’s，Tricon印度

Federa布魯塞爾

Hisun浙江海正 詳細(xì)審核供應(yīng)商目錄及資料2、潛在的供應(yīng)商清單索要樣品，檢驗(yàn)報(bào)告及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)查詢有無DMF至少對(duì)兩個(gè)供應(yīng)商進(jìn)行全面的評(píng)估。第二部分：處方前研究

Step3-評(píng)估原料藥評(píng)估至少2-3家的原料藥供應(yīng)商：是否符合藥典要求雜質(zhì)及穩(wěn)定性有無多晶型物理性質(zhì)，如：堆密度，顆粒度，熱穩(wěn)定性等無專利侵犯的聲明QA對(duì)潛在原料藥供應(yīng)商的批準(zhǔn)TSE（海綿狀腦病）/BSE（牛海綿狀腦?。簞?dòng)物來源的原料藥出具無瘋牛病或口蹄疫的證明植物來源的要提供非瀕危物種證明

第二部分：處方前研究

Step

4-采購原料藥樣品

至少從兩家供應(yīng)商購買原料藥，為處方前研究以及所有的檢測(cè)項(xiàng)目提供足夠的樣品。

藥典標(biāo)準(zhǔn)藥典論壇的討論標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)部檢測(cè)方法（由生產(chǎn)商提供）供應(yīng)商檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)資料所建立的方法。第二部分：處方前研究Step5-檢測(cè)原料藥樣品第二部分：處方前研究

Step6-參比制劑的采購

在仿制藥將要注冊(cè)的國(guó)家和地區(qū)，至少要購買3個(gè)不同批號(hào)。

第二部分：處方前研究

Step

7- 參比制劑的檢測(cè)片劑1、基本觀察應(yīng)該對(duì)參比制劑的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：藥片的形狀藥片的顏色–

不同規(guī)格不同顏色藥片上的字母及刻痕（會(huì)影響溶出）包裝量(小包裝，中等包裝和大包裝)容器–

蓋封系統(tǒng)（玻璃，HDPE，LDPE，塑料，鋁塑包裝）棉球和干燥劑第二部分：處方前研究

Step7-參比制劑的檢測(cè)片劑2、參比制劑的檢測(cè)物理檢測(cè)平均片重，片子直徑，厚度，硬度，LOD，脆碎度，崩解，溶出ReverseEngineering：推測(cè)主要輔料種類及比例。第二部分：處方前研究

Step7-參比制劑的檢測(cè)膠囊1、基本觀察應(yīng)該對(duì)參比制劑的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：膠囊的種類（明膠膠囊或HPMC膠囊）膠囊的顏色–不同規(guī)格用不同的顏色膠囊上的字母及符號(hào)包裝量(小包裝,中等包裝和大包裝)容器–蓋封系統(tǒng)（玻璃，塑料，或鋁塑包裝）第二部分：處方前研究

Step7-參比制劑的檢測(cè)膠囊2.參比制劑的檢測(cè)平均裝量，含量，有關(guān)物質(zhì)，內(nèi)容物水分，粒度和晶型，溶出等第二部分：處方前研究

Step7-參比制劑的檢測(cè)注射劑1、基本觀察物理參數(shù)評(píng)估：性狀和澄明度包裝量(小包裝，中等包裝和大包裝)容器–

蓋封系統(tǒng)（玻璃，HDPE，HDPP，塑料）第二部分：處方前研究

Step7-參比制劑的檢測(cè)注射劑2、參比制劑的檢測(cè)SGpH值粘度重量、體積，確定有無Overfill抑菌劑不溶性微粒（懸浮顆粒）粒度分布（混懸液和無菌粉）堆密度（無菌粉）水分（凍干制劑）含氧量測(cè)定（是否充氮或真空或空氣）第二部分：處方前研究

Step7–

參比制劑的檢測(cè)生物等效性參數(shù)的評(píng)估評(píng)估FDACDER主頁上列出的參比制劑生物等效性的參數(shù)。溶出曲線使用USP或BP方法和FDA方法或內(nèi)部的檢測(cè)方法對(duì)12片（或膠囊）參比制劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)，并繪制溶出曲線。第二部分：處方前研究

Step8-大包裝原料藥的檢測(cè)對(duì)第一批原料樣品的檢查：1、物理性質(zhì)的評(píng)估：有無多晶型（DTA或DSC法）（比表面積）紅外分析/X線衍射粒度分布堆密度顯微形態(tài)晶態(tài)溶解度（在25°C，不同的pH值下）第二部分：處方前研究

Step8-大包裝原料藥的檢測(cè)2、化學(xué)性質(zhì)評(píng)估含量（HPLC，UV和滴定法的比較）破壞性試驗(yàn)酸堿

UV

加熱濕度氧化

（重金屬）2、化學(xué)性談質(zhì)評(píng)估降解雜質(zhì)譜比旋度手性純度有機(jī)殘?jiān)?、內(nèi)部標(biāo)紋準(zhǔn)及分析扎方法的建包立第二部分膛：處方前燈研究Step奸8-大包裝原旬料藥的檢熱測(cè)第三部分霧：處方研香究Ste朱p9選擇合適墨的輔料Step陡10選擇合釋適的包蒸材Ste次p1僵1優(yōu)化生平產(chǎn)工藝Ste貢p1冤2分析方法走的評(píng)估Step爆13購買大更包裝的息原料藥（涉及朗輔料、構(gòu)包材、以工藝、績(jī)分析方擊法等）第三部分?jǐn)z：處方研幫究Ste返p9家-選擇合適暖的輔料原輔料的波相容性：使用DSC方法和熱冷穩(wěn)定性實(shí)撤驗(yàn)對(duì)擬使講用的輔料矩進(jìn)行評(píng)估祖。小試時(shí)襪可以使穗用國(guó)產(chǎn)士輔料進(jìn)齊行實(shí)驗(yàn)第三部分室：處方研完究Step熊10夾-選擇合蝕適的包菊材片劑和膠糟囊包材的捷選擇包括雁：瓶裝還戲是鋁塑股包裝（桿美國(guó)常放用瓶裝持，歐盟花常用鋁鉤塑包裝賤）材質(zhì)的組股成生產(chǎn)商和絹供應(yīng)商瓶蓋的內(nèi)極襯和熱封棉球及干袖燥劑所有包材父生產(chǎn)商的DMF編號(hào)查看DMF文件的衡授權(quán)書Ste氣p1皮0-選擇合穩(wěn)適的包狼材注射劑包宏材的選擇數(shù)包括：材質(zhì)的組喚成橡膠塞(是否硅蜜化、是每否鍍膜圣，目前深鹵化丁資基膠塞遷較常用平）玻璃瓶占的生產(chǎn)良商和供餐應(yīng)商（砌砷鹽含朱量，模植制還是擁管制瓶列）鋁蓋塑料瓶純（HDPE，相容角性試驗(yàn)-滲出物L(fēng)eac隔habl稅e、浸出物Ext找rac證tab癢le測(cè)定，呈對(duì)活性咸成分是堵否有吸服附）所有包簽材生產(chǎn)察商的DMF編號(hào)查看DMF文件的殼授權(quán)書第三部分離：處方研巧究Ste撕p1索1-生產(chǎn)工搭藝的確請(qǐng)定（片稍劑）選擇合奪適的生眾產(chǎn)工藝害：干法混合秘（粉末直全接壓片）濕法制粒干法制粒第三部分庸：處方研瞞究Step香11出-生產(chǎn)工藝推的確定（紛片劑）濕法制粒譽(yù)：用水還是古用非水溶訓(xùn)劑高切混把合或低比切混合流化床緣瑞干燥確定混合撐的順序預(yù)混的妨確定粘合劑種壓類、用量霞的確定顆粒的浪含水量誦（1-3棵%）及LOD檢測(cè)溫度弓的確定干燥參數(shù)輕的確定一鍋法制終粒：混合殊、制粒、吊干燥在一第臺(tái)設(shè)備上家完成，密擠封性好，揀用于高活費(fèi)性產(chǎn)品的金生產(chǎn)第三部分京：處方研境究Ste桂p1養(yǎng)1-生產(chǎn)工藝疏的確定（洪片劑）顆粒的日物理性霉質(zhì)：流動(dòng)性（死休止角測(cè)為定）密度(堆密度和智振實(shí)密度微測(cè)定)粒度分布所（篩分或?qū)ゑR爾文粒惜度測(cè)定）可壓性蛋（硬度環(huán)）卡爾系葉數(shù)計(jì)算Ste土p1統(tǒng)1-生產(chǎn)工袖藝的確聞定（片鈔劑）模具的選綿擇：在生產(chǎn)中現(xiàn)應(yīng)避免使香用已損壞獅的模具片劑的形桃狀及刻痕件會(huì)影響藥雪物的溶出需。使片劑裁的形狀從牌研發(fā)到銷灣售保持一料致性對(duì)藥助物的溶出澆是很重要約的。刻痕：羅如果說棍可以分盈半服用魯，兩個(gè)晴半片的腫重量必昂須一致成。Step殊11朵-生產(chǎn)工濃藝的確坡定（片益劑）壓片片劑的物火理性質(zhì)：平均重屯量硬度厚度（素挑片和包衣打片）脆碎度崩解溶出度第三部禽分：處漢方研究Step蜜11姻-生產(chǎn)工椒藝的確數(shù)定（注楊射劑）凍干粉針尤的評(píng)估：溶解、退過濾和錘凍干（秋接觸相毛容性考嚷察、濾展器的選煎擇、濾感膜氣泡溪點(diǎn)和相鐘容性測(cè)影定等）確定藥物誦與輔料的薦比例（如哀乳糖、甘創(chuàng)露醇）確定凍干轎粉針的含魔水量確定是否僑充氮確定凍崇干的溫絲式度和時(shí)糞間（工欺藝參數(shù)殲）終端濾寺器應(yīng)盡礦可能靠練近灌裝艙設(shè)備第三部分教：處方研京究Step椅11晴-生產(chǎn)工攻藝的確芳定（注間射劑）注射粉激針的物故理性質(zhì)泊：溶解性/多晶型溶液復(fù)溶堂后的澄明演度粒度分捏布在注射用碎水、生理稠鹽水或葡雁萄糖溶液刷中的穩(wěn)定應(yīng)性（復(fù)溶務(wù)和稀釋后龍的穩(wěn)定性響）第三部蔽分：處支方研究Ste悔p1坡1-生產(chǎn)工寫藝的確較定最后處神方的確錘定：用1-3月的加速補(bǔ)穩(wěn)定性試部驗(yàn)對(duì)最后體的主處方和包材進(jìn)跪行評(píng)估。注射劑：滔處方及工賺藝等與RLD應(yīng)盡可閑能一致第三部沃分：處脂方研究Ste賭p1撤2-分析評(píng)下估（片夜劑和膠基囊）1、溶出度或稻釋放度用藥典換收載的貼介質(zhì)和胞其它的桃介質(zhì)（趣至少三踢種介質(zhì)放，常用pH1.穗2，pH4傲.5，pH6訴.8和水作晶為介質(zhì)悔）以及忘不同的筒轉(zhuǎn)速對(duì)魔片劑或是膠囊進(jìn)朗行多點(diǎn)蘿的溶出振釋放測(cè)樣定，并怨與參比共制劑進(jìn)海行比較江。第三部躲分：處野方研究Step崖12斯-分析評(píng)估喉（片劑和旗膠囊）胃艱排空和溶朋出度在空腹輔時(shí)，胃尖排空一迎般為15-2逮0分鐘若15分鐘內(nèi)溶役出＞85%（0.1助NH價(jià)Cl），認(rèn)為濟(jì)其吸收行霧為與溶液怨劑相似，預(yù)不會(huì)有生慌物利用度偵問題若溶出慢翅于胃排空象，一般需閉要多個(gè)點(diǎn)獎(jiǎng)與多種介奮質(zhì)考察溶爪出行為對(duì)于BCS釣II和IV，一般用袍多點(diǎn)，對(duì)墊于I和III，如果鳳在15分鐘內(nèi)鉗＞85%，用一防個(gè)點(diǎn)，應(yīng)如果在15分鐘內(nèi)三＜85%，則用多量點(diǎn)第三部險(xiǎn)分：處漏方研究Ste容p1狀2-分析評(píng)估舞（片劑和柄膠囊）溶貴出度或釋朋放度相似什性評(píng)估f2值計(jì)算：除0點(diǎn)外取樣銹不少于3個(gè)點(diǎn)自制品正與RLD的取樣點(diǎn)竹相同取自制索品與RLD各12片進(jìn)行撫測(cè)定（扶申報(bào)批根的要求釘）應(yīng)該取霞溶出均勵(lì)值不超效過85%的點(diǎn)第一個(gè)取辜樣點(diǎn)RSD應(yīng)小于20%，其它趣取樣點(diǎn)RSD均應(yīng)小為于10%如f2值在50-1即00之間，蘆認(rèn)為兩竿者相似稠，但如崗果15分鐘內(nèi)溶慘出達(dá)85%以上，栽可以認(rèn)澡為自制值品與RLD的溶出虧是相似規(guī)的，無摸需計(jì)算f2值。第三部逢分：處學(xué)方研究Step棋12譯-分析評(píng)估坑（片劑和謙膠囊）溶扮出度或釋姐放度相似岸性評(píng)估f2值計(jì)算：對(duì)于速釋臨制劑，測(cè)乓定15分鐘時(shí)的淘溶出來判欠斷在胃排竭空前溶出趁是否完全咐是非常有刑必要的。換如果在15分鐘時(shí)未輩達(dá)85%，但在30分鐘內(nèi)匹可以達(dá)腎到85%，則15分鐘前中取一個(gè)袖點(diǎn)，15分鐘取一紙個(gè)點(diǎn)，溶丸出接近85%時(shí)取一豈個(gè)樣。虜對(duì)這些腸制劑，奪取樣間棉隔可以艦定為5分鐘一般講，捷在0-60分鐘內(nèi)，歪取樣5-8個(gè)點(diǎn)是誤比較合金適的。第三部質(zhì)分：處鋒方研究Ste唱p1字2-分析評(píng)估寬（片劑和綠膠囊）2、含量均途勻度針對(duì)小規(guī)紙格或主藥廈含量較低私的藥物，奇參照藥典店制劑通則盼判斷結(jié)果磚。第三部嫌分：處鵲方研究Step和12列-分析評(píng)估3、分析方法你驗(yàn)證含量，溶讀出度，含酸量均勻度烈測(cè)定方法墊均應(yīng)進(jìn)行陡驗(yàn)證（包慶括驗(yàn)證方陶案和報(bào)告紅）。任何時(shí)候仰，能有完頃整的驗(yàn)證輕報(bào)告最好欺，但可區(qū)灶別對(duì)待，于具體講：對(duì)于擬申呢報(bào)國(guó)家藥形典中未收譯載的品種桌，各主要支檢驗(yàn)方法聾均需做完柔整的驗(yàn)證模工作（包帽括含量、廣有關(guān)物質(zhì)參或雜質(zhì)、炕溶出度或階釋放度、金微生物學(xué)酷檢查、水溜分等）；如果已上匆擬申報(bào)國(guó)僻家的藥典熟，各主要誤檢驗(yàn)方法愚最好也要綢做完整的賭或比較完茫整的驗(yàn)證祖工作，因貪為即使是澇相同的品唱種，我們蟲的處方和捏所用輔料而的種類和酷來源與RLD并非完肢全相同城，而且造是在不謹(jǐn)同的實(shí)規(guī)驗(yàn)室完狹成，F(xiàn)DA希望能看壘到完整的旗或部分的何驗(yàn)證工作贊（某些檢污驗(yàn)方法或菠一種檢驗(yàn)純方法的某胸些驗(yàn)證試歪驗(yàn)）如果分析掃方法相對(duì)格確定，則犯驗(yàn)證工作我可以在中濤試后完成泥（嚴(yán)格講嫂，方法學(xué)炮驗(yàn)證需要彈中試規(guī)模幕以上的樣禍品來進(jìn)行磨）。第三部油分：處信方研究Step哥12劣-分析評(píng)估套（注射劑糾）1、與參途比制劑住進(jìn)行理殺化方面截的對(duì)照2、如pH、SG、粘度、粥無菌性等橡。第四部龍分：工振藝優(yōu)化辣和注冊(cè)Ste態(tài)p1乎4工藝優(yōu)設(shè)化Ste臭p1岡5放大Ste艷p1矛6工藝確認(rèn)削（PQ）Ste炸p1肺7注冊(cè)批雪生產(chǎn)Ste檔p1盒8生物等效份性評(píng)估Ste構(gòu)p1通9穩(wěn)定性程研究Step膠20克AND涌A提交前倘的審計(jì)Ste諸p2尾1提交注演冊(cè)申請(qǐng)第四部分耐：工藝優(yōu)柔化和注冊(cè)Ste律p1胖4-工藝優(yōu)費(fèi)化（Opt舟imi冷zat丈ion）工藝優(yōu)摘化是從由實(shí)驗(yàn)室今小試到條中試車丟間中試昂的一個(gè)府重要環(huán)買節(jié)工藝優(yōu)夏化在中佳試車間悔進(jìn)行嚴(yán)格講吵工藝優(yōu)律化主要抖是指對(duì)盆生產(chǎn)工趴藝進(jìn)行裁微調(diào)，呀但可以叢對(duì)以前教的小試額處方和機(jī)工藝進(jìn)單行一定救程度的案調(diào)整。降由于使崗用的設(shè)之備原理慈相同，工因此發(fā)妄現(xiàn)的問闖題具有妖代表性工藝優(yōu)化茶參數(shù)用于搶指導(dǎo)中試孤批生產(chǎn)。第四部分果：工藝優(yōu)牧化和注冊(cè)Ste見p1紋4-工藝優(yōu)猾化1、制粒斷優(yōu)化：制粒參數(shù)肥的作用制粒時(shí)般間切碎機(jī)渾或混合丘機(jī)切刀蔑的速度溶劑添孩加總量祖及加入壟速度顆粒內(nèi)全崩解劑盛與粘合據(jù)劑的比巖例整粒過篩羽的篩號(hào)上下調(diào)港整篩號(hào)仿的大小柿以調(diào)節(jié)抄片子的喇硬度評(píng)估顆據(jù)粒的密秋度和流濟(jì)動(dòng)性（衛(wèi)膠囊）第四部差分：工農(nóng)藝優(yōu)化藝和注冊(cè)Ste嗚p1醬4-工藝優(yōu)喜化2、干燥暈：確定干夢(mèng)燥溫度富與顆粒LOD及其限蠻度范圍蹦的關(guān)系遮，以及尺與顆粒運(yùn)性質(zhì)（谷流動(dòng)性奶，密度)以及片劑值性質(zhì)的關(guān)鮮系（如表臉面起層，截粘沖和硬懶度）。第四部分屢：工藝優(yōu)炮化和注冊(cè)Step蘆14匆-工藝優(yōu)敵化3、混合：確定混悠合速度框和混合貨時(shí)間潤(rùn)滑劑投最后加將潤(rùn)滑掛劑分成闊兩部分怕（在混儲(chǔ)料前及幕混料后逼分別加決入）加潤(rùn)滑謝劑后的鬧總混料妥時(shí)間2-5分鐘即可需注意程混料對(duì)購含量均預(yù)勻性，言顆粒潤(rùn)殖滑性和丈溶出的慰影響第四部分車：工藝優(yōu)柔化和注冊(cè)Step躺14胡-工藝優(yōu)打化物料微粉屯化后會(huì)增獵加混合均生勻的難度爐，需要加Co-達(dá)mil漢l或手工盆預(yù)混，屋然后再鴨在混合窄設(shè)備上兄混合錐形混將合器的拒混合效蠻率高于V型混合承器，V型混合器察的取樣也川比較困難有效混醉合容積藝應(yīng)為混障合器容冬積的1/3尊-1/股2（根據(jù)構(gòu)堆密度舒計(jì)算）取樣點(diǎn)弊一般為7個(gè)或以踐上混合與批打號(hào)、批量丟密切關(guān)聯(lián)次：幾個(gè)Lot，總混后拳定為同一陳批次，以北減少Q(mào)C的工作稱量第四部房誠分：工倆藝優(yōu)化鵲和注冊(cè)Ste第p1要4-工藝優(yōu)化4、壓片：確定片劑撿硬度對(duì)片鋪劑性質(zhì)的缺影響（如招溶出度，敞脆碎度等園）確定壓艘片速度晌對(duì)片劑攀性質(zhì)的辦影響確定硬度股的限度范顯圍對(duì)單位劑鉤量取樣和毒含量均勻演性的關(guān)系傳進(jìn)行評(píng)估穩(wěn)定性結(jié)峰果評(píng)估準(zhǔn)備工瞎藝過程齡優(yōu)化的犬報(bào)告，內(nèi)這個(gè)報(bào)田告是產(chǎn)慈品研發(fā)窮的一個(gè)館重要組心成部分捉。第四部戚分：工駛藝優(yōu)化晌和注冊(cè)Step縱14葵-工藝優(yōu)化膠囊對(duì)單位劑舌量取樣和惡含量均勻曾性的關(guān)系片進(jìn)行評(píng)估膠囊性艙質(zhì)（充艦填量和殘含量均睬勻性）確定充畝填量的馬限度范思圍穩(wěn)定性瘋結(jié)果評(píng)緣瑞估準(zhǔn)備工藝培過程優(yōu)化繭的報(bào)告。第四部分飽：工藝優(yōu)至化和注冊(cè)Ste熟p1勒4-工藝優(yōu)押化（注卷射劑）pH調(diào)節(jié)劑或的作用助溶劑（濃吐溫80，PEG）的作因用粘度調(diào)節(jié)憂劑的作用優(yōu)化的持凍干過抓程pH和粘度賀的合理吃范圍對(duì)無菌和孕內(nèi)毒素的猾評(píng)估第四部攀分：工牲藝優(yōu)化禽和注冊(cè)Ste部p1唯4-工藝優(yōu)化抗（后期進(jìn)噴入中試階跑段）中試就沈是用已販優(yōu)化好棟的生產(chǎn)倍工藝，論在中試峰車間按截照GMP的要求生稻產(chǎn)質(zhì)量參遼數(shù)穩(wěn)定的濟(jì)產(chǎn)品，所駝?dòng)迷O(shè)備的純工作原理睜?wèi)?yīng)與大生爽產(chǎn)用的設(shè)疊備一致實(shí)際情況警是，以1-2批調(diào)整工誘藝參數(shù)（松如流化床爹參數(shù)），敢然后用最險(xiǎn)終選定的擺參數(shù)進(jìn)行壩正式中試與參比產(chǎn)別品進(jìn)行溶鴉出速率比巖較，并計(jì)鳴算f2值第四部分高：工藝優(yōu)齊化和注冊(cè)Ste曾p1紙4-工藝優(yōu)戶化（后搖期進(jìn)入沃中試階骨段）若f2大于50，則進(jìn)塌行初步附的生物絮等效性堪試驗(yàn)（社預(yù)BE，一般妻用6名受試距者）。預(yù)初步的稠生物等數(shù)效性試勻驗(yàn)可用鈔于驗(yàn)證趣分析方輸法，評(píng)植估差異沃范圍，庸優(yōu)化取霸樣時(shí)間爸，最重毀要的是排證明所皆研的產(chǎn)靜品與參薯比制劑哨是否生攪物等效緊。若不宣等效，某應(yīng)立即愈改善處碰方，這跨對(duì)難溶巴性藥物傾制劑和霸緩控釋北制劑尤秤其重要第四部察分：工綿藝優(yōu)化糠和注冊(cè)Step姥15午-放大生產(chǎn)工曉藝是與怪生產(chǎn)的乘量相關(guān)仰聯(lián)的。判生產(chǎn)工危藝在實(shí)噴驗(yàn)室小徹試、中恐試車間娛的中試袋以及生思產(chǎn)車間近的大生竭產(chǎn)都是液有差異津的放大是從已中試車間賢中試到大劍生產(chǎn)的一柳個(gè)重要環(huán)離節(jié)放大在符鏟合ＧＭＰ浪的生產(chǎn)車優(yōu)間嚴(yán)格按丙照ＧＭＰ躲的要求進(jìn)悼行放大的詳目的是呢發(fā)現(xiàn)在難大生產(chǎn)并中可能輝出現(xiàn)的跟問題放大參數(shù)遣用于指導(dǎo)尋工藝確認(rèn)蛙批和申報(bào)纏批的生產(chǎn)傘。準(zhǔn)備放大終的報(bào)告，唉這個(gè)報(bào)告幸是產(chǎn)品研淺發(fā)報(bào)告中喝的一部分凱。第四部崇分：工伶藝優(yōu)化傳和注冊(cè)Ste煤p1翼5-放大干混過程綠的放大（鐵大生產(chǎn)體全積：實(shí)驗(yàn)伍室體積>50鵝)保證放戲大過程惠中混料干機(jī)的工攏作原理連和幾何牧結(jié)構(gòu)無淹變化放大時(shí)兼要取足口夠的樣插品以保章證混合幻玉系數(shù)的箭準(zhǔn)確混料斗仇的翻轉(zhuǎn)侄次數(shù)是蝕重要參親數(shù)，而疤轉(zhuǎn)速不予重要翻轉(zhuǎn)式蠢混料機(jī)吐可用以易下公式算估算放亞大參數(shù)寬：Frou損deN文umbe賄r(F肺r=浩A2R/g，A為轉(zhuǎn)速，R為料斗直摩徑，g為重力加泄速度）。第四部核分：工廚藝優(yōu)化份和注冊(cè)Step慕15掠-放大流化床骨制粒的候放大肺：保證生枝產(chǎn)和中待試的工能藝條件億相似空氣通慚過系統(tǒng)抄的流化策速率制粒的盒噴液速除度與流年化空氣龍干躁能予力的比躬例粘合劑叨噴液的司霧滴大速小相關(guān)計(jì)即算：氣衛(wèi)流，噴消液速度崖和溫度痕。第四部分詢：工藝優(yōu)離化和注冊(cè)Step忌15患-放大壓片：顆?？蓧壕刃灶w粒流幸動(dòng)性物料分層成情況考察溶出速率焰的可比性第四部皆分：工茂藝優(yōu)化謀和注冊(cè)Ste車p1續(xù)5-放大注射劑：攪拌速度吊是注射劑逆放大中的生最關(guān)鍵參殲數(shù)。放大乳時(shí)的攪拌貌速度可通滔過指數(shù)定苦律來計(jì)算粱，但最終奸還是由不背同取樣點(diǎn)嚇的含量均抖勻性情況還確定：N2=N1(1/丹R)nN:攪拌速效度R:幾何結(jié)仆構(gòu)放大說系數(shù)n=指數(shù)定律喂指數(shù)(由表中查烘出）R=漆D1T1=D2T2D=攪拌機(jī)葉哈輪直徑T=液罐的直謙徑第四部攜分：工擱藝優(yōu)化愁和注冊(cè)Ste斜p1刺5-放大注射劑從小容量原到大容量緊設(shè)備放大廈時(shí)常用的猴指數(shù)定律偵指數(shù)n描述0相同的攪免拌時(shí)間?相同的搖表面運(yùn)蠅動(dòng)2/3相同的質(zhì)殼量傳遞?相同的固騰體混懸1相同的液揮體運(yùn)動(dòng)（躺相同的平美均流動(dòng)速版度）第四部分乓：工藝優(yōu)互化和注冊(cè)Step羊16挖-工藝確認(rèn)舅（PQ）1、生產(chǎn)和晨批量：工藝確認(rèn)棍批應(yīng)在GMP生產(chǎn)車間面并用大生今產(chǎn)所用的汽設(shè)備進(jìn)行瀉生產(chǎn)。所怨用原料由QA批準(zhǔn)的季供應(yīng)商刺生產(chǎn)注冊(cè)批渴的批量剃及今后賽銷售的恒批量（班商業(yè)批都或稱生存產(chǎn)批）桐應(yīng)確定逆（凈批羽量不少京于十萬派個(gè)制劑瘦單位，盤或市場(chǎng)洪銷售批雞量的10％）在生產(chǎn)絞時(shí)要進(jìn)報(bào)行混料轉(zhuǎn)分析，隸并對(duì)混捎料的均白勻性建掩立上下葛控制限躺（UCL和LCL）。第四部默分：工尚藝優(yōu)化括和注冊(cè)Ste京p1麥6-工藝確認(rèn)記（PQ）2、生產(chǎn)批鏈記錄，面方案推及控制準(zhǔn)備主磁配方及增工藝描拿述與生產(chǎn)員襲工、QA討論配方腳，生產(chǎn)工巧藝，控制碎參數(shù)和質(zhì)號(hào)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)員宜工和QA應(yīng)對(duì)配方匆、生產(chǎn)工話藝及控制煩參量進(jìn)行喂評(píng)估，并遙由R&D，QA，RA及生產(chǎn)部終門簽字R&D人員準(zhǔn)薄備工藝烏確認(rèn)方笨案確定關(guān)鍵暢的生產(chǎn)步含驟以及取遠(yuǎn)樣和檢測(cè)張參數(shù)生產(chǎn)中征由在線QA獨(dú)立地進(jìn)邁行取樣分析方法庫應(yīng)完成驗(yàn)尖證清潔驗(yàn)證火應(yīng)完成生產(chǎn)結(jié)束債后，準(zhǔn)備PQ的報(bào)告央，本報(bào)門告為產(chǎn)圖品研發(fā)羨報(bào)告的桐一部分態(tài)。第四部分更：工藝優(yōu)松化和注冊(cè)Step盈17洗-注冊(cè)批（Piv蔽ota預(yù)l或AND扛A批）生產(chǎn)設(shè)控備：所用的殃生產(chǎn)設(shè)殃備必需粥與銷售慢的產(chǎn)品周所用的鍋設(shè)備完凳全相同捎（或原岡理和操燭作相同帶）。批量：凈批量不廳少于十萬事個(gè)制劑單粗位，或銷適售批量的10％，加糟上2％－5％的生產(chǎn)貪過程中的灑產(chǎn)品損耗注冊(cè)批的趴批量可能住的范圍為達(dá)市場(chǎng)銷售還批量的10％-100％，與皇劑型、兩品種、雜生產(chǎn)批亡量大小霜有關(guān)：溶液劑10%東-10腫0%固體制圾劑第四部春分：工板藝優(yōu)化倚和注冊(cè)Ste旱p1親7-注冊(cè)批佛（Piv師ota冠l或ANDA批）注冊(cè)批的儀包裝：注冊(cè)批的合包裝應(yīng)與完今后銷售犁的包裝一需致。批生產(chǎn)記傍錄和相關(guān)煙文件：主配方及僵工藝描述生產(chǎn)員工塞和QA應(yīng)對(duì)最碰終的配防方，生稀產(chǎn)工藝預(yù)，控制珍參數(shù)和蟲質(zhì)量標(biāo)押準(zhǔn)進(jìn)行朽評(píng)估，棟并由R&D，QA，RA及生產(chǎn)部串門簽字。第四部分跪：工藝優(yōu)景化和注冊(cè)Step錫17快-注冊(cè)批（Pivo版tal或AND皂A批）生產(chǎn)操作效：對(duì)注冊(cè)批舞的產(chǎn)品由昏車間的員很工進(jìn)行操茅作，在線QA進(jìn)行控嶄制，研相發(fā)小組辣加以輔僚助。QA審計(jì)：QA應(yīng)對(duì)注冊(cè)渾批生產(chǎn)的爐全過程及悠文件進(jìn)行睛審計(jì)。報(bào)告：在生產(chǎn)完票成后，準(zhǔn)冷備好報(bào)告快和批記錄妻。第四部分慕：工藝優(yōu)?；妥?cè)Step廣17都-注冊(cè)批（Pivo盈tal或ANDA批）注冊(cè)批產(chǎn)籍品用于：正式的蛛生物等波效性實(shí)矛驗(yàn)（除垮需要足悄夠的樣尿品作為情研究用嗚以外，攪還需要衰保留足守夠的樣申品至產(chǎn)苦品有效碎期后一盼年或BE研究結(jié)束貨后兩年，揚(yáng)兩者取其邊長(zhǎng)，以便阿有可能重昂復(fù)BE研究）正式的事穩(wěn)定性瞇研究（紀(jì)根據(jù)ICH指南）藥政管理獲部門對(duì)產(chǎn)甘品批準(zhǔn)前刻的檢查（PAI）向藥政管霧理部門送廊檢樣品留樣第四部分促：工藝優(yōu)冶化和注冊(cè)Step選19宮-穩(wěn)定性娛研究要有詳品細(xì)的穩(wěn)層定性研賓究草案批次：歐洲：兩慣批批量各易為10萬個(gè)制劑暗單位以上伸，和一批夕批量稍小蓬的批次（忽如工藝確促認(rèn)批）美國(guó)：NDA明確規(guī)定炒需要做三蓋批，AND確A不是很民明確，趕一般一踩個(gè)批次怖也能接徑受，但曲最好有介一些小穗試、中饒?jiān)嚇悠方壍某醪酱娣€(wěn)定性束數(shù)據(jù)支螺持（201優(yōu)2年可能珍也要改脹為三批嫁，已在歸討論中食）。要有清晰脊的、內(nèi)容見完整的標(biāo)酸簽（品名肉、批號(hào)、踐規(guī)格、儲(chǔ)寶存條件、零儲(chǔ)存人和軍儲(chǔ)存日期匠、取樣人婚和取樣日縣期、樣品圾時(shí)間點(diǎn)等淘）第四部分揉：工藝優(yōu)退化和注冊(cè)Ste迷p1跪9-穩(wěn)定性研叫究放樣量要涂足夠，一蟲般為檢測(cè)哭需要量的1.5倍以上要同時(shí)榴放一些爪原料、摧輔料混飛合物和RLD，以便痕出現(xiàn)問巧題時(shí)詳茂細(xì)調(diào)查要考慮使賣用中穩(wěn)定見性和運(yùn)輸益穩(wěn)定性液體制惹劑要考振慮正置螞、側(cè)置棕和倒置纏，除非撕說明書毯中注明遭必須正寨置有時(shí)還要頸考察樣品棚在Dru丟m中的穩(wěn)定殃性（如果毅是運(yùn)到美擁國(guó)、歐盟冠包裝的話器）第四部分斑：工藝優(yōu)倉化和注冊(cè)Step罰19認(rèn)-穩(wěn)定性隊(duì)研究包裝：與銷售時(shí)啊擬采用的花包裝一致甚，可以參篇照RLD的包裝（共但很難得耐到其詳大細(xì)的資料隔）和初步押穩(wěn)定性研彎究結(jié)果確冊(cè)定。初步穩(wěn)顆定性研起究：以絨中試批屯樣品進(jìn)炕行，同碌時(shí)對(duì)多丸種包材份進(jìn)行實(shí)夜驗(yàn)，以飼選一種五穩(wěn)定性絲式效果好碌而又價(jià)墨格低的粥包材，深在40°C轟/75%灰RH下進(jìn)行吐選擇。儲(chǔ)存條件戴和檢測(cè)時(shí)輸間點(diǎn)：首先要了予解RLD的儲(chǔ)存條幫件，一般或采用：40°造C/7趨5%R芽H(底0,僵1,聾2,中3，6月共5個(gè)點(diǎn)→0,3,鑼6月）30°座C/6北5%R詞H（0，3，6，9，12月）25°興C/6察0%R河H（0，3，6，12，18，24月）如果40°C糟/75%召RH樣品合匆格，30°禿C/6擋5%R紫H樣品可不叢檢測(cè)如果40°釋C/7滔5%R守H樣品6個(gè)月不合齊格，30°C怖/65%訓(xùn)RH樣品12個(gè)月合畝格也可感以接受小試、扎中試、姜工藝確偵認(rèn)、申雪報(bào)批、警生產(chǎn)批工藝優(yōu)漢化小試（Lab音size）----休--→中試（Pil床ot律bat沒ch）經(jīng)放大---畝---→工藝確元認(rèn)批（PQ批，Pivo晴tal批的70%）→申報(bào)止批（Piv粥ota朝l批或稱段注冊(cè)批弦，批量親為生產(chǎn)跨批的10%-加100%均可接務(wù)受，一茫般為商爭(zhēng)業(yè)批量壺的70%）→生產(chǎn)批其（或稱商斑業(yè)批Comm丹erci纖alB禾atch，頭三批塵要做工藝曲驗(yàn)證）先做穩(wěn)鑼定性還關(guān)是先做BE？原則上，眨正式穩(wěn)定織性研究和印正式BE研究均須藍(lán)用注冊(cè)批出來做，也護(hù)就是說可漢以同時(shí)進(jìn)稍行實(shí)際上初掛步穩(wěn)定性寬總是要最燒先做有些產(chǎn)饞品中試趣批可以葵做正式四穩(wěn)定性序，以及厭預(yù)BE研究正式BE研究一定信要用注冊(cè)些批來做（嚴(yán)格GMP條件下生臺(tái)產(chǎn)）由于BE研究花費(fèi)臟巨大，所炭以一定要卻在有充分洞把握時(shí)才色考慮做也就是紛說只有評(píng)在已有唇部分穩(wěn)狡定性研海究數(shù)據(jù)習(xí)，處方伶、工藝報(bào)均已確泰定時(shí)才念考慮做Ful救lB領(lǐng)ES捉tud題y。第四部分扶：工藝優(yōu)煉化和注冊(cè)Ste膨p2氧0－ANDA提交前蔽的審計(jì)審計(jì)所顧有對(duì)產(chǎn)壟品研發(fā)攪報(bào)告支灶持性的猜原始記僅錄審計(jì)與ANDA有關(guān)的扣生產(chǎn)車發(fā)間和實(shí)營(yíng)驗(yàn)室的置文件評(píng)閱所嶼有相關(guān)撲的SOP系統(tǒng)審計(jì)與納產(chǎn)品生撓產(chǎn)和檢聞測(cè)相關(guān)獅的質(zhì)量厭系統(tǒng)究（GLP/呢GMP）評(píng)閱產(chǎn)靜品工藝嘗驗(yàn)證方膜案及報(bào)脾告評(píng)閱生赤物等效識(shí)性文件均（包括獸生物等記效性方閥案及報(bào)賊告，分棟析驗(yàn)證敬方案及歡報(bào)告和痰受試者千的體檢材報(bào)告，刻倫理委懂員會(huì)的原批件，QA審計(jì)報(bào)報(bào)告及部拴分HPLC圖譜）第四部分涉：工藝優(yōu)檢化和注冊(cè)Ste填p2首0－AND奶A提交前的牛審計(jì)審計(jì)穩(wěn)乖定性的歐方案和持報(bào)告（3個(gè)月的秒加速實(shí)蔑驗(yàn)）審計(jì)原界料DMF的公開鑄部分審計(jì)原輔燈料、包材蜓、中間體伏和成品藥舅的控制標(biāo)紋準(zhǔn)和檢測(cè)嘴方法審計(jì)分析時(shí)方法的驗(yàn)江證方案和地報(bào)告及清論潔驗(yàn)證方買案和報(bào)告第四部分碗：工藝優(yōu)春化和注冊(cè)Step滅21－提交注鴨冊(cè)申請(qǐng)根據(jù)不討同國(guó)家析和地區(qū)蓋的藥物澇注冊(cè)要龍求，將陪完整的蓋有“復(fù)印”章的注愁冊(cè)文件庸寄給當(dāng)賄地的藥筍政管理喬部門，竿申請(qǐng)注瓶?jī)?cè)美國(guó)：FDA要求一個(gè)救公司只由魚一個(gè)注冊(cè)罩代理，但可銅有多個(gè)商五務(wù)代理歐盟：可冠有多個(gè)注倉冊(cè)和商務(wù)仗代理電子檔案盜提交文件遞味交后還睡有什么惰工作要芝做？大生產(chǎn)應(yīng)的工藝管驗(yàn)證資料補(bǔ)籍充為FDA檢查做編準(zhǔn)備第五部懇分：工愉藝驗(yàn)證FDA要求對(duì)螺銷售前冷的三批餓產(chǎn)品進(jìn)針行驗(yàn)證葛，以保添證產(chǎn)品設(shè)的質(zhì)量亂穩(wěn)定和尊可靠工藝驗(yàn)證肌通常在FDA批準(zhǔn)和辯產(chǎn)品投廢放市場(chǎng)率之間進(jìn)疼行但有經(jīng)驗(yàn)患的公司通校常在FDA批準(zhǔn)產(chǎn)塘品前已斥將工藝瘋驗(yàn)證完挎成，她以有充便分的時(shí)勒間作好PAI噸(P冤re-霜App囑rov貼al陷Ins欄pec杯tio陜n)的準(zhǔn)備若產(chǎn)品胞獲得FDA的批準(zhǔn)套，工藝卡驗(yàn)證的現(xiàn)產(chǎn)品是關(guān)可以銷父售的，氧但應(yīng)渴保證產(chǎn)妄品在有涌效期之沒內(nèi)工藝驗(yàn)證嶼批需要穩(wěn)撒定性留樣第五部臉分：工干藝驗(yàn)證對(duì)3批連續(xù)批紗次的產(chǎn)品科的工藝驗(yàn)兆證要有詳雪細(xì)的驗(yàn)證晝方案，并目由QA批準(zhǔn)3批連續(xù)批服次的產(chǎn)品錦的工藝驗(yàn)?zāi)c證要在嚴(yán)集格GMP條件下存根據(jù)驗(yàn)朗證方案腰進(jìn)行生匆產(chǎn)工藝驗(yàn)柿證報(bào)告逝要證明旋產(chǎn)品批偶次之間躲的相似占性，以玩及和注策冊(cè)批之找間的相跪似性。第五部分公：工藝驗(yàn)稍證工藝驗(yàn)羊證參數(shù)整粒：過篩分析濕法制粒/干法制?；危哼^篩分驕析(濕法制總粒/干法制灰粒)壓輪間嘩距(干法制眉粒)壓輪轉(zhuǎn)速(干法制粒)制粒速度(干法制粒)攪拌速度療（濕法制障粒)第五部閉分：工距藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證腥參數(shù)總混：容器大小壺及上料系獲數(shù)（20%-瓜70%）總混時(shí)間總混速咳度壓片：壓片速度壓片壓幣力預(yù)壓壓報(bào)力工藝驗(yàn)證顧參數(shù)包衣：包衣液領(lǐng)的制備混合時(shí)間混合速度溶液溫度包衣過術(shù)程：噴液速恩度噴霧壓棗力載片量翻片速度出口溫棗度噴槍與吵片劑的命距離工藝驗(yàn)證徒參數(shù)填充膠囊夠：填充速度工藝驗(yàn)各證實(shí)例床（片劑效）驗(yàn)證工襲藝 取進(jìn)樣位置遷驗(yàn)證項(xiàng)孤目忌測(cè)試項(xiàng)傻目稱量粒所有原遇輔料 原扣輔料物理倆性質(zhì)營(yíng)粒徑分析齒，(相同批牢次只做依一次)堆密度/實(shí)密度預(yù)混慮高速攪曬拌制粒圓機(jī)隨混合的看時(shí)間、智速度骨含量均過勻度，/三維運(yùn)動(dòng)略混合機(jī)睜堆密度/實(shí)密度制粒怖高速作攪拌制拒粒機(jī)愈混濾合的時(shí)逃間及速怪度哄水輪分切粒的蟻速度，粘合劑浙的濃度蜂和用量評(píng)，加漿的叮時(shí)間及語速度，烘干溫度閃及時(shí)間工藝驗(yàn)證直實(shí)例（片斃劑）驗(yàn)證工鳥藝績(jī)?nèi)游豢怪脛?lì)驗(yàn)證項(xiàng)券目捕測(cè)試摟項(xiàng)目整粒粉懶碎畝整粒卵機(jī)患切樸刀的速攏度，傾堆