2020年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)《慢性胰腺炎臨床指南》解讀（完整版）

2020年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)《慢性胰腺炎臨床指南》解讀（完整版）摘要

慢性胰腺炎（CP）的診斷依據(jù)已逐步從臨床病理學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)樵缙谥虏C(jī)制，新的診斷思路是一種“追根溯源”的方法，關(guān)注疑似病人基因和環(huán)境的相互作用，從病因入手，更全面地處理并發(fā)癥，以盡可能改善預(yù)后。2020年2月，美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）發(fā)表了最新的《慢性胰腺炎臨床指南》，針對(duì)CP診治過(guò)程中的21個(gè)臨床關(guān)鍵問(wèn)題提出共識(shí)性建議，依次從CP病人的診斷、病因、病史、疼痛管理及胰腺外分泌功能不全（EPI）的處理等多個(gè)方面進(jìn)行探討，多角度分析并提出臨床實(shí)用的建議與概念，為臨床醫(yī)生的診斷與治療CP提供較全面的指導(dǎo)。

在2016年之前，慢性胰腺炎（chronicpancreatitis，CP）依據(jù)病理學(xué)改變定義為多種病因引起胰腺組織和功能不可逆改變的慢性炎癥性疾?。?］。該診斷標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致病人從患病伊始至臨床確診存在數(shù)年延遲，無(wú)法發(fā)現(xiàn)潛在病因，以及預(yù)判疾病進(jìn)程并進(jìn)行預(yù)防性治療。近年來(lái)，隨著臨床醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，CP的定義、診斷與治療方式也發(fā)生了較大變化。目前，CP定義為由遺傳、環(huán)境等因素引起的胰腺組織進(jìn)行性慢性炎癥性疾?。?］，其診斷依據(jù)已由臨床病理學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)樵缙谥虏C(jī)制，新的診斷思路是一種“追根溯源”的方法，關(guān)注疑似病人基因和環(huán)境的相互作用，從病因入手，更全面地處理并發(fā)癥，以盡可能改善預(yù)后。2020年2月，美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（TheAmericanCollegeofGastroenterology，ACG）發(fā)表了最新的《慢性胰腺炎臨床指南》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)指南）。該指南以CP的新定義為基礎(chǔ)提出21個(gè)問(wèn)題，通過(guò)推薦分級(jí)的評(píng)價(jià)、制定與評(píng)估（GradingofRecommendationsAssessment,Development,andEvaluation，GRADE）系統(tǒng)評(píng)估支持證據(jù)的可信度給予診療建議（表1）或明確關(guān)鍵概念（表2），旨在為臨床醫(yī)生提供CP診治的實(shí)用方法。本文對(duì)此予以解讀。1

診斷1.1

是否所有疑似CP的病人都應(yīng)使用CT、MRI或內(nèi)鏡超聲（EUS）進(jìn)行檢查

CT對(duì)CP的中晚期病變及其并發(fā)癥檢出率較高，但對(duì)早期病變的診斷價(jià)值有限，國(guó)內(nèi)普遍首選CT作為CP的檢查方法。磁共振胰膽管成像（MRCP）可以清晰顯示胰管病變的部位、程度和范圍，對(duì)胰腺實(shí)質(zhì)檢測(cè)更靈敏，但對(duì)鈣化和結(jié)石的顯示不如CT。而EUS的高敏感度在早期CP診斷中具有優(yōu)勢(shì)［1,3-4］。歐洲認(rèn)為EUS、MRI和CT是診斷CP的最佳影像學(xué)方法，其中EUS優(yōu)于MRI和CT［5］。但考慮到成本、可行性、侵入性和客觀性，指南推薦使用CT或MRI作為診斷CP的首選影像學(xué)檢查。由于EUS是一項(xiàng)侵入性檢查且缺乏特異性，僅在CT或MRI診斷不明確時(shí)使用［6］。1.2

是否應(yīng)使用促胰液素增強(qiáng)磁共振胰膽管造影（secretin-enhancedmagneticresonancecholangiopancreatography，s-MRCP）診斷CP

s-MRCP通過(guò)刺激胰管細(xì)胞中碳酸氫鹽的釋放，充分顯示主胰管和其分支的狹窄或異常擴(kuò)張，并通過(guò)十二指腸充盈程度評(píng)估胰腺外分泌功能。結(jié)構(gòu)性成像能夠明確反映胰腺形態(tài)學(xué)改變，對(duì)胰管纖維化變形和鈣化極為敏感。指南建議在CT、MRI或EUS不能明確診斷為CP且臨床高度疑診時(shí)，可使用s-MRCP。1.3

使用直接還是間接胰腺功能試驗(yàn)診斷CP

胰腺功能試驗(yàn)是診斷胰腺外分泌功能不全（exocrinepancreaticinsufficiency，EPI）的重要手段，但其在CP診斷中僅起輔助作用。使用直接或間接試驗(yàn)取決于臨床可行性、操作者的專(zhuān)業(yè)知識(shí)、病人的耐受性和費(fèi)用。直接試驗(yàn)比間接試驗(yàn)具有更高的敏感度和特異度，但因費(fèi)用高且為侵入性檢查，臨床應(yīng)用受限［4］。1.4

使用組織學(xué)還是影像學(xué)作為診斷CP的標(biāo)準(zhǔn)

由于組織學(xué)檢查屬有創(chuàng)檢查，而影像學(xué)檢查無(wú)創(chuàng)且CP在影像上有特征性表現(xiàn)，所以僅當(dāng)CP臨床表現(xiàn)明確，但影像學(xué)檢查無(wú)法確診時(shí)，使用組織學(xué)檢查作為診斷CP的金標(biāo)準(zhǔn)。組織學(xué)檢查主要包括CT或超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮胰腺穿刺活組織檢查、EUS引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺活組織檢查（EUS-FNA）以及通過(guò)外科手術(shù)進(jìn)行的胰腺活組織檢查。但活組織檢查因取樣偏差、并發(fā)癥眾多、胰腺炎性改變不均勻以及閱片者的主觀性而受到限制，目前主要用于CP與胰腺癌的鑒別診斷［4］。隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，組織學(xué)在CP診斷中的作用逐漸淡化。2

病因2.1

使用多因素［毒性、特發(fā)性、遺傳因素、自身免疫情況、復(fù)發(fā)性、急性和（或）阻塞性］檢測(cè)還是單因素檢測(cè)診斷CP

疑似CP的病人首先應(yīng)進(jìn)行完整的病史回顧、詳盡的體格檢查和相關(guān)的生物標(biāo)記物檢測(cè)，即應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行所有致病因素的全面檢查（毒性代謝性、特發(fā)性、遺傳性、自身免疫性、復(fù)發(fā)性急性或重癥胰腺炎、阻塞性）。TIGAR-O系統(tǒng)用于分類(lèi)CP病因，并已在多項(xiàng)研究中證實(shí)其可行性。指南將近20年的新觀點(diǎn)加入到新版本中［7］。

胰腺炎M-ANNHEIM（多種致病因素：飲酒、吸煙、營(yíng)養(yǎng)、遺傳、輸出管、免疫，其他）評(píng)分系統(tǒng)為CP的嚴(yán)重程度提供診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)可評(píng)估各種致病因素對(duì)CP病程的影響和相互作用［8］。2.2

是否應(yīng)使用基因檢測(cè)診斷CP

基因檢測(cè)為胰腺炎相關(guān)疾病提供了重要早期信息，可對(duì)臨床表現(xiàn)不典型疾病進(jìn)行早期診斷，對(duì)治療方案進(jìn)行指導(dǎo)，并對(duì)病人可能的預(yù)后與并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)測(cè)。故指南指出，基因檢測(cè)可在有胰腺炎相關(guān)病史或疑似CP但病因不明的病人（尤其是年輕病人）中應(yīng)用。

基因檢測(cè)在晚期CP病人中價(jià)值有限，因?yàn)檠装Y的進(jìn)展對(duì)胰腺造成了不可逆轉(zhuǎn)的破壞。我國(guó)基因檢測(cè)重點(diǎn)對(duì)象為特發(fā)性、青少年（起病年齡＜20歲）以及有胰腺疾病家族史的CP病人［4］。

圖1詳細(xì)介紹了基于傳統(tǒng)病理模型診斷CP的建議。圖2則介紹了基于CP致病機(jī)制診斷的新思路。隨著越來(lái)越多的證據(jù)支持新定義，相信未來(lái)的指南將更傾向于這種新方法。3

自然病程與臨床表現(xiàn)3.1

明確的病因與特發(fā)性疾病能否決定CP的重要臨床結(jié)局

CP致病因素多樣，由遺傳、環(huán)境和（或）其他致病因素共同引起［4］。目前，尚未證明CP的某一病因能夠決定任何重要臨床結(jié)局（如快速進(jìn)展、EPI、慢性劇烈疼痛或惡性腫瘤等）。但在某些特定疾病（例如自身免疫性胰腺炎）中，疼痛極少出現(xiàn)，不同病因可能會(huì)出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)與體征。因此，識(shí)別潛在的致病因素對(duì)于預(yù)測(cè)CP的進(jìn)展至關(guān)重要。3.2

BMI與其他病因能否升高CP發(fā)生內(nèi)分泌功能不全的風(fēng)險(xiǎn)

糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）是特發(fā)性或炎癥性CP和酒精性CP的常見(jiàn)并發(fā)癥，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)最近將3c型糖尿病歸類(lèi)為CP相關(guān)性糖尿?。?］。雖然其他病因如BMI和吸煙可能會(huì)增加CP患病風(fēng)險(xiǎn)，但DM進(jìn)展最可能與CP持續(xù)時(shí)間有關(guān)。尚無(wú)證據(jù)表明CP病人的某一病因會(huì)導(dǎo)致胰腺內(nèi)分泌功能障礙。CP持續(xù)時(shí)間可能是內(nèi)分泌功能障礙的最重要危險(xiǎn)因素，吸煙也可能在DM的進(jìn)展中發(fā)揮作用［9］。晚期CP病人更可能出現(xiàn)較低的BMI和胰島細(xì)胞損失引起的3c型DM。新發(fā)DM伴隨體重減輕可能是胰腺導(dǎo)管腺癌的標(biāo)志。3.3

戒酒是否會(huì)改變CP的自然史

酗酒是CP主要的致病因素之一，西方國(guó)家及日本CP病因中酗酒因素占50%～60%，我國(guó)約占20%［4］。目前沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析評(píng)估戒酒是否可以改變CP的自然史。但一些案例表明，戒酒可以改善CP疼痛，但并不一定能夠影響內(nèi)分泌或外分泌功能障礙的進(jìn)展［9］。嚴(yán)格戒酒應(yīng)為CP治療方案的基礎(chǔ)，且建議CP病人進(jìn)行戒酒咨詢。歐洲最新指南同樣推薦戒酒甚至戒煙以改善CP疼痛［5］。3.4

戒煙是否會(huì)改變CP的自然史

吸煙是CP進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，但只有單中心研究，沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析評(píng)估戒煙是否能夠改善CP的自然史。但有病例報(bào)告，診斷CP時(shí)戒煙將減少胰腺鈣化數(shù)量的進(jìn)展［9］。盡管長(zhǎng)期戒煙成功率很低，但嚴(yán)格戒煙應(yīng)為CP治療方案的基礎(chǔ)。3.5

CP病人是否進(jìn)行胰腺惡性腫瘤的篩查

CP病人是胰腺癌發(fā)病的高危人群［10］。診斷CP后隨訪8年，有1.3%的病人可進(jìn)展為胰腺癌［4］。雖然CP病人胰腺癌的總體患病率增加，但尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析支持常規(guī)篩查胰腺惡性腫瘤［9］。因操作侵入性、費(fèi)用較高、篩查本身對(duì)CP結(jié)構(gòu)變化的顯示較為困難，以及早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤仍無(wú)法改變其自然史，故篩查CP病人尚無(wú)明顯獲益。4

疼痛管理4.1

對(duì)于通過(guò)酗酒來(lái)緩解疼痛的CP病人，是否采用內(nèi)鏡或外科介入治療

頻繁飲酒會(huì)惡化CP的病情，導(dǎo)致疼痛加劇，所以應(yīng)對(duì)酗酒的病人采取緊急干預(yù)措施并謹(jǐn)慎進(jìn)行介入治療（如腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)）。已減少飲酒的病人可以經(jīng)評(píng)估后行介入治療。如可以戒酒，則不應(yīng)該行介入治療。4.2

胰管梗阻的CP病人應(yīng)采用內(nèi)鏡胰管減壓術(shù)，還是外科手術(shù)緩解疼痛

胰管狹窄、胰管結(jié)石、胰管解剖異常等是引起主胰管梗阻的常見(jiàn)因素。盡管外科手術(shù)比內(nèi)鏡胰管減壓術(shù)可更好地緩解長(zhǎng)期疼痛，但內(nèi)鏡治療仍是解決CP梗阻性疼痛的首選方法。有效的內(nèi)鏡治療后，臨床上應(yīng)評(píng)估6～8周，絕大多數(shù)CP病人的疼痛完全或部分緩解，如果疼痛未緩解，則考慮手術(shù)治療［4］。指南指出，胰管減壓的方法最終應(yīng)遵循當(dāng)?shù)貙?zhuān)家組意見(jiàn)。4.3

CP病人是否應(yīng)使用抗氧化劑改善疼痛

抗氧化劑可以輕微減輕部分慢性胰腺炎病人的疼痛［4］，確切機(jī)制尚不清楚。大多數(shù)理論認(rèn)為抗氧化劑可減輕氧化應(yīng)激并提供抗炎作用?？寡趸瘎ㄈ缥⒕SC、β-胡蘿卜素和蛋氨酸）可考慮在疾病早期應(yīng)用減輕疼痛，但以往研究中，抗氧化劑的最佳選擇和用量尚不清楚。歐洲指南則不建議對(duì)典型的西方CP病人常規(guī)使用抗氧化劑緩解疼痛［5］。4.4

CP病人是否應(yīng)使用阿片類(lèi)藥物改善疼痛

普遍認(rèn)為，CP的鎮(zhèn)痛原則上應(yīng)遵循疼痛三階梯法［4-5,11］。鑒于成癮、濫用和耐藥等風(fēng)險(xiǎn)，阿片類(lèi)藥物僅可合理應(yīng)用于無(wú)法用其他方式緩解的難治性疼痛。針對(duì)應(yīng)用阿片類(lèi)藥物的病人，臨床醫(yī)生應(yīng)了解既往病史，監(jiān)測(cè)癥狀和治療效果，并定期進(jìn)行安全處方檢查，且應(yīng)鼓勵(lì)病人改用其他藥物。4.5

CP病人是否應(yīng)使用胰酶改善疼痛

鑒于胰酶治療CP的費(fèi)用高且普遍缺乏臨床療效，因此，不應(yīng)將其作為控制疼痛的常規(guī)方法。但胰酶替代療法（pancreaticenzymereplacementtherapy，PERT）可使EPI病人減輕腹部絞痛。如果病人感覺(jué)胰酶治療（尤其是非腸溶性高活性脂肪酶）可以緩解疼痛，則可繼續(xù)使用，因?yàn)橐让钢委燂L(fēng)險(xiǎn)低，且沒(méi)有更低風(fēng)險(xiǎn)的鎮(zhèn)痛藥可供選擇。4.6

CP病人是否應(yīng)使用腹腔神經(jīng)叢阻滯改善疼痛

腹腔神經(jīng)叢阻滯是指通過(guò)內(nèi)鏡、介入放射學(xué)或外科手術(shù)將藥物注射到腹腔神經(jīng)節(jié)區(qū)域內(nèi)和（或）周?chē)?，最常?jiàn)的是局部麻醉藥和類(lèi)固醇組合，即布比卡因和曲安西龍［12］。盡管腹腔神經(jīng)叢阻滯遠(yuǎn)期止痛效果不佳，并發(fā)癥發(fā)生率較高［13］，但可減輕部分CP病人的難治性疼痛，是一種相對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)且無(wú)需使用阿片類(lèi)藥物的方法。單次治療可減輕疼痛3～6個(gè)月，減輕或消除對(duì)口服鎮(zhèn)痛的依賴，且可以按需快速重復(fù)使用。4.7

是否應(yīng)用自體胰島移植全胰腺切除術(shù)（totalpancreatectomywithisletautotransplant，TPIAT）改善CP病人的疼痛

治療慢性胰腺炎的相關(guān)手術(shù)種類(lèi)繁多，當(dāng)選擇全胰切除術(shù)時(shí)，由于術(shù)后胰腺內(nèi)外分泌的功能缺失［14］，應(yīng)考慮自體胰島移植方案。TPIAT僅應(yīng)用于其余治療選擇已用盡的病人，且須評(píng)估病人術(shù)后出現(xiàn)3c型DM和終生腸道運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)。4.8

是否應(yīng)使用實(shí)驗(yàn)性治療方式（如放射療法、脊髓刺激和經(jīng)顱磁刺激）治療CP病人的疼痛癥狀

EUS引導(dǎo)的神經(jīng)叢阻滯、內(nèi)臟神經(jīng)阻滯、脊髓刺激、經(jīng)顱磁刺激和針灸等治療在某些疼痛性CP病例中可能有效［5］，但僅限于小樣本量病例研究和回顧性隊(duì)列研究。因此，推薦將這些方式限制為臨床研究試驗(yàn)。對(duì)于所有醫(yī)學(xué)干預(yù)均未能使CP疼痛改善的病人，應(yīng)轉(zhuǎn)診至實(shí)驗(yàn)性治療醫(yī)學(xué)中心。5

胰腺外分泌功能不全的處理5.1

CP病人是否應(yīng)使用PERT改善胰腺功能不全

CP病程較長(zhǎng)或CP病人伴有體重減輕、營(yíng)養(yǎng)不良、腹瀉、脂肪瀉、骨質(zhì)疏松或骨量減少等癥狀者應(yīng)懷疑EPI。臨床上通常依據(jù)癥狀診斷EPI，并使用胰酶改善癥狀，而不需進(jìn)行糞便脂肪檢測(cè)。指南建議CP和EPI病人使用PERT來(lái)改善營(yíng)養(yǎng)不良。每頓正餐至少應(yīng)給予40000～50000USP單位胰酶，并于此后定期監(jiān)測(cè)脂溶性維生素和骨密度水平。歐洲指南提出除正餐外，應(yīng)另加一半劑量的胰酶于輔餐中，當(dāng)療效不佳時(shí)進(jìn)行13C-MTG-呼氣試驗(yàn)和糞便脂肪定量試驗(yàn)以評(píng)估治療效果［5］。我國(guó)指南建議療效不佳時(shí)可加服質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、H2受體拮抗劑（H2RA）等抑酸劑［4］。5.2

CP和胰腺功能不全病人是否應(yīng)監(jiān)測(cè)體內(nèi)維生素含量

CP病人無(wú)論是否已診斷EPI，均有脂溶性維生素缺乏癥以及鋅鎂缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)［9］。脂溶性維生素缺乏時(shí)可適當(dāng)補(bǔ)充維生素D，尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦補(bǔ)充維生素A、E、K［4］