流行病學(xué)第二章 臨床流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)

第二章

臨床流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)流行病學(xué)教研室臨床醫(yī)學(xué)科研的目的在于：認(rèn)識(shí)疾病健康轉(zhuǎn)化規(guī)律，提出的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，揭示與有效防治措施，掌握疾病疾病增進(jìn)人類(lèi)健康。2

臨床醫(yī)學(xué)的研究對(duì)象是人，其研究結(jié)果又用于人，人具有：生物屬性（形態(tài)學(xué)、生理學(xué)等）

社會(huì)屬性（語(yǔ)言、思維、社會(huì)生活等）人體的現(xiàn)象、規(guī)律不能只用生物學(xué)規(guī)律來(lái)解釋?zhuān)黾恿丝蒲泄ぷ鞯膹?fù)雜性。3

臨床研究易產(chǎn)生各種偏倚，在設(shè)計(jì)、實(shí)施、統(tǒng)計(jì)、分析各個(gè)階段都可能發(fā)生，而導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)果。要使臨床研究獲得正確的結(jié)果，唯一的方法就是要有嚴(yán)格的科研設(shè)計(jì)，盡量在研究前控制各種影響因素，減少偏倚的發(fā)生。4內(nèi)容提要第一節(jié)臨床流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)的基本步驟第二節(jié)臨床流行病學(xué)研究的選題和立題第三節(jié)臨床流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)書(shū)的撰寫(xiě)與申報(bào)第四節(jié)臨床流行病學(xué)研究調(diào)查表的設(shè)計(jì)

5第一節(jié)基本步驟基本步驟：研究目的和假設(shè)的確定確定研究設(shè)計(jì)類(lèi)型研究因素的確定研究對(duì)象的選擇測(cè)量指標(biāo)的確定資料分析方法和統(tǒng)計(jì)方法的選擇結(jié)果評(píng)價(jià)質(zhì)量控制6研究目的和假設(shè)的確定

研究目的和假設(shè)的來(lái)源：

1.臨床觀察所遇到的問(wèn)題

2.文獻(xiàn)資料啟發(fā)獲得的思路

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立題的關(guān)鍵點(diǎn)是創(chuàng)新，即要有新意。立題要具體、明確，要以問(wèn)題為基礎(chǔ)，并對(duì)解決此問(wèn)題提出假設(shè)，為達(dá)到研究目的對(duì)所提出的假設(shè)進(jìn)行論證。

8設(shè)計(jì)類(lèi)型的確定

根據(jù)不同的研究目的和假設(shè)以及各種科研設(shè)計(jì)方法的科學(xué)性和可行性，來(lái)選擇相應(yīng)的設(shè)計(jì)類(lèi)型：要研究某種治療措施的臨床效果，可采用同期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomizedcontroltrial，RCT)

；若要觀察腫瘤的預(yù)后，可采用隊(duì)列研究(cohortstudy)

；要探討某種疾病的危險(xiǎn)因素，可采用病例對(duì)照研究(casecontrolstudy)

；要對(duì)比不同診斷方法的臨床實(shí)用性，可進(jìn)行診斷試驗(yàn)研究評(píng)價(jià)。ADVANCE研究是多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。9

2008年6月7日，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）第68屆年會(huì)上公布了由20個(gè)國(guó)家、11140例2型糖尿病患者參加的、迄今為止規(guī)模最大的糖尿病治療研究——ADVANCE(ActioninDiabetesandVasculardisease:PreterAxandDiamicroNMRControlledEvaluation)。10研究因素的確定（一）研究因素的確定研究因素包括給予病人的各種治療和預(yù)防的干預(yù)措施，如藥物、物理療法、疫苗等。

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影響疾病療效和預(yù)后的因素，如病情、體質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)等；

影響發(fā)病的危險(xiǎn)因素或病因因素，如環(huán)境污染、吸煙、病毒等。12

在選擇研究因素時(shí)應(yīng)注意：研究中的主要因素不能太多，根據(jù)研究目的確定幾個(gè)主要的，帶有關(guān)鍵性的因素；同時(shí)要注意非研究因素(混雜因素)的控制。13（二）水平的選定

研究因素作用于研究對(duì)象引起的效應(yīng)與水平(level)有著依賴(lài)關(guān)系。如臨床試驗(yàn)所使用的藥物作為研究因素，劑量就是水平。研究因素水平的選擇取決于研究目的。在設(shè)計(jì)時(shí)要注意掌握研究因素的使用水平，水平過(guò)高可能使研究對(duì)象受到損害或中毒，過(guò)低則難以出現(xiàn)預(yù)期的效應(yīng)。

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如ADVANCE研究，試驗(yàn)組給予以格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降糖治療方案，降糖藥物的每日劑量為30mg～120mg。15（三）因素與水平的組合

單因素單水平：簡(jiǎn)單易行，效率不高單因素多水平：比較不同劑量多因素單水平：比較不同因素（藥物、療法）多因素多水平：探索聯(lián)合用藥方案、最佳反應(yīng)條件16

如細(xì)菌培養(yǎng)，有溫度、pH、培養(yǎng)時(shí)間、培養(yǎng)基、細(xì)菌種類(lèi)等。

溫度：33℃～38℃，每1℃為一水平，有5水平；

pH：6.5～7.5，每0.1為一水平，有10水平。兩因素各為10水平，要做10×10=100次實(shí)驗(yàn)。

單因素多水平或多因素單水平的實(shí)驗(yàn)較普遍。

17（四）實(shí)施方法

研究因素在整個(gè)研究過(guò)程中要標(biāo)準(zhǔn)化。包括研究因素的強(qiáng)度、頻率、持續(xù)時(shí)間以及施加方法等始終如一，按一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。如研究因素是藥品，確定藥品的名稱(chēng)、性質(zhì)、成分、濃度及用法同時(shí)，還須明確生產(chǎn)廠家、藥品批號(hào)、出廠日期及保存方法等。

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因此，研究因素的確定、水平的選定、因素與水平的組合及實(shí)施方法等，都應(yīng)通過(guò)查閱文獻(xiàn)或開(kāi)展預(yù)試驗(yàn)，制訂出使用常規(guī)，規(guī)定具體的使用方法，在正式研究中一般都不能變動(dòng)，稱(chēng)為標(biāo)準(zhǔn)化。標(biāo)準(zhǔn)化的目的是在整個(gè)研究過(guò)程中，使實(shí)施條件始終保持一致。19研究對(duì)象的選擇目標(biāo)人群：是指涉及該研究項(xiàng)目的患該病的所有人群。樣本人群：從目標(biāo)人群中抽取一部分病人來(lái)進(jìn)行研究，這部分人就組成了樣本人群。必須明確選擇研究對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)：1.診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)2.考慮抽取樣本人群的方法、抽樣誤差的大小、研究對(duì)象的代表性等。20

（一）選擇研究對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)采用公認(rèn)的國(guó)際疾病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)或全國(guó)性學(xué)術(shù)會(huì)議規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)做為標(biāo)準(zhǔn)化的尺度來(lái)選擇研究對(duì)象，便于與同類(lèi)研究結(jié)果進(jìn)行比較。

如果某些疾病目前尚無(wú)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，研究者可自行擬定標(biāo)準(zhǔn)。自擬標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)盡量采用客觀指標(biāo)，如病理學(xué)、組織學(xué)、微生物學(xué)所見(jiàn)等指標(biāo)。在選定研究對(duì)象時(shí)還應(yīng)制訂納入和排除的標(biāo)準(zhǔn)，排除某些非研究因素的干擾，避免對(duì)某些研究對(duì)象的潛在危害，確保研究的質(zhì)量。21（二）研究對(duì)象的依從性

依從性是指研究對(duì)象按預(yù)定計(jì)劃接受被試因素的合作程度。依從性是實(shí)現(xiàn)治療效果的前提，病人不按醫(yī)囑服藥，就不能從治療中獲益，也就無(wú)法得到治療的效果。

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應(yīng)選擇依從性好的患者作為研究對(duì)象，研究者通過(guò)觀察和談話了解患者的情況，從中選擇那些能夠服從實(shí)驗(yàn)安排并堅(jiān)持合作的患者作為研究對(duì)象，從而提高病人的依從性。同時(shí)要注意控制試驗(yàn)時(shí)間，試驗(yàn)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，研究對(duì)象的依從性往往降低。另外，在科研設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)制定對(duì)不依從情況出現(xiàn)時(shí)的補(bǔ)救措施。23（三）研究對(duì)象樣本量的確定在進(jìn)行研究設(shè)計(jì)時(shí)，要正確估計(jì)研究所需的足夠的樣本量。樣本太小不能代表總體，抽樣誤差大；樣本過(guò)大浪費(fèi)人力、財(cái)力和物力。

因此，在確定樣本量時(shí)要避免樣本量越大越好的誤區(qū)，不要一味追求大樣本，把大規(guī)模臨床試驗(yàn)作為評(píng)價(jià)一切干預(yù)措施的金標(biāo)準(zhǔn)。24

一項(xiàng)研究所需樣本量的大小，主要取決干預(yù)措施的大小及統(tǒng)計(jì)學(xué)要求：如果一種疾病的病死率為100%，那么治愈一個(gè)或幾個(gè)病例，就足以說(shuō)明治療的效果。如果一種治療可以降低5%的病死率，則需要上萬(wàn)人的研究，如評(píng)估降血脂藥降低心血管危險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)。

α越小，所需要的樣本量越大；β越小，檢驗(yàn)效能越高，所需的樣本量越大；雙側(cè)檢驗(yàn)比單側(cè)檢驗(yàn)需要的樣本量大。25

樣本量的估計(jì)方法

研究樣本量大小的估計(jì)可根據(jù)不同的研究設(shè)計(jì)類(lèi)型進(jìn)行計(jì)算或查表獲得。26測(cè)量指標(biāo)的確定

在選用評(píng)估研究效應(yīng)的指標(biāo)時(shí)要考慮以下原則：

（一）關(guān)聯(lián)性選用的指標(biāo)必須與臨床研究要解決的問(wèn)題有密切的關(guān)系，即所選用的指標(biāo)與本次研究的目的有本質(zhì)上的聯(lián)系，稱(chēng)為指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性。研究的目的不同，選用的指標(biāo)亦不同。27（二）客觀性

效應(yīng)指標(biāo)分類(lèi)：客觀指標(biāo)——那些不易受主觀因素影響的，并能夠客觀記錄的指標(biāo)，如各種化驗(yàn)數(shù)據(jù)。半客觀指標(biāo)——憑借臨床醫(yī)生的感覺(jué)進(jìn)行判斷，如觸診肝脾的大小。主觀指標(biāo)——是靠研究對(duì)象的主觀感受回答或判斷的指標(biāo)，如疼痛的程度。

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客觀指標(biāo)的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性最好，主觀指標(biāo)易受研究對(duì)象和研究者心理狀態(tài)、啟發(fā)暗示及感官差異等主觀因素的影響，準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性不好。因此，在臨床科研中，應(yīng)盡量采用客觀指標(biāo)。29（三）特異性和靈敏性

在選用研究效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，宜選用能準(zhǔn)確反映研究效應(yīng)本質(zhì)且特異性高和靈敏性高的指標(biāo)。

痰中結(jié)核分枝桿菌檢出率是反映開(kāi)放性肺結(jié)核療效的特異性指標(biāo)。靈敏性高的指標(biāo)是指能夠反映效應(yīng)的微量變化的指標(biāo)。

30（四）真實(shí)性和可靠性

在選擇研究效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，所選的指標(biāo)要能真實(shí)地反映其研究效應(yīng)并具有較好的可靠性。

真實(shí)性是指測(cè)得值與真實(shí)值的符合程度?？捎媒饦?biāo)準(zhǔn)來(lái)考察其靈敏度（sensitivity）和特異度（specificity）?？煽啃允侵冈谙嗤臈l件下多次研究結(jié)果的穩(wěn)定程度。可采用符合率、Kappa檢驗(yàn)和相關(guān)分析等來(lái)評(píng)價(jià)指標(biāo)的可靠性。31資料分析

臨床研究資料的類(lèi)型千差萬(wàn)別，有定量的、也有定性的；有配對(duì)的，也有成組的；有需要做單因素分析的，也有需要做多因素分析的等應(yīng)根據(jù)不同的研究資料類(lèi)型采用合理的統(tǒng)計(jì)分析方法。

32結(jié)果的評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)的內(nèi)容主要著重以下幾方面：（一）評(píng)價(jià)研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性

運(yùn)用臨床流行病學(xué)方法對(duì)設(shè)計(jì)方案、各項(xiàng)診斷方法的準(zhǔn)確性、各種治療措施的近期和遠(yuǎn)期療效、有關(guān)偏倚的防止與處理措施、研究對(duì)象的來(lái)源及其代表性和依從性等進(jìn)行評(píng)價(jià)，以檢驗(yàn)其真實(shí)性和可靠性。33（二）評(píng)價(jià)研究結(jié)果的重要性

1．評(píng)價(jià)結(jié)果的臨床意義

2．評(píng)價(jià)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

3．評(píng)價(jià)結(jié)果的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)意義

34質(zhì)量控制

在研究設(shè)計(jì)時(shí)要對(duì)研究過(guò)程中可能存在的誤差采取針對(duì)性的控制措施，以確保研究結(jié)果真實(shí)可靠。如盡量遵循對(duì)照、隨機(jī)、重復(fù)、盲法、均衡原則，爭(zhēng)取研究對(duì)象的配合等。

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臨床流行病學(xué)研究是通過(guò)嚴(yán)格的科研設(shè)計(jì)、正確地收集數(shù)據(jù)和分析數(shù)據(jù)、排除各種干擾因素的影響，使臨床醫(yī)學(xué)研究結(jié)果獲得可靠的結(jié)論。熟悉和正確掌握臨床流行病研究設(shè)計(jì)的要領(lǐng)，不但能提高臨床科研的效率，而且更重要的是能保證臨床科研的質(zhì)量。36第二節(jié)臨床流行病學(xué)研究的選題和立題

科學(xué)研究過(guò)程就是提出問(wèn)題和解決問(wèn)題的過(guò)程，而選題和立題就是提出問(wèn)題。確定研究方向，明確要解決的臨床問(wèn)題，是科學(xué)研究關(guān)鍵性的第一步。臨床科研的目的是為了探索人類(lèi)疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的規(guī)律，提高對(duì)疾病的診斷和防治水平，消除或減輕疾病對(duì)人體的損害，促進(jìn)人類(lèi)的健康。因此，臨床科研的選題和立題應(yīng)圍繞上述目的進(jìn)行，以解決實(shí)際的臨床問(wèn)題。37本章案例中研究的2型糖尿病是一種最常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝疾病，危害極大，其并發(fā)癥對(duì)患者的健康和生命構(gòu)成威脅，可導(dǎo)致殘疾和早亡。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人們生活方式的改變以及人口的老齡化，糖尿病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年增高趨勢(shì)，現(xiàn)在已成為繼心血管和腫瘤之后，第三位威脅人們健康和生命的非傳染性疾病。心腦血管疾病，腎臟和視網(wǎng)膜等微血管疾病是2型糖尿病最主要的并發(fā)癥，也是主要的致死、致殘?jiān)?。因此，?duì)糖尿病的研究具有重大的現(xiàn)實(shí)意義，萬(wàn)眾矚目的ADVANCE研究就是在這種背景下產(chǎn)生的。38選題的原則（一）目的性原則（二）創(chuàng)新性原則（三）科學(xué)性原則（四）可行性原則（五）效益性原則（六）倫理學(xué)原則39（一）目的性原則

臨床科研選題必須目的明確，從國(guó)家的經(jīng)濟(jì)建設(shè)和社會(huì)發(fā)展的需要出發(fā)，選擇當(dāng)前迫切需要解決的各種臨床問(wèn)題進(jìn)行研究。

臨床研究的重點(diǎn)應(yīng)放在高發(fā)病率、高病殘率以及潛在壽命損失年（PYLL）及傷殘調(diào)整生命年（DALY）損失大的疾病，即疾病負(fù)擔(dān)大以及對(duì)人群健康危害大的病種。

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從臨床研究的角度，選題的另一個(gè)重點(diǎn)是探索有效的防治措施以改善患者的預(yù)后。糖尿病在目前雖然無(wú)法根治，但是屬于可防可控的疾病。回顧以往的糖尿病臨床研究，擺在人們面前的是兩個(gè)亟待解決的問(wèn)題：2型糖尿病患者的血糖水平應(yīng)該降到多少？強(qiáng)化血糖控制是否能夠減少血管并發(fā)癥？41

目前國(guó)際糖尿病聯(lián)盟治療指南及我國(guó)糖尿病指南均推薦2型糖尿病病人應(yīng)該把HbA1c控制至6.5%以下，但這主要是根據(jù)流行病學(xué)資料推測(cè)的結(jié)果，沒(méi)有藥物干預(yù)結(jié)果證實(shí)，因此醫(yī)學(xué)界都在翹首企盼新的循證醫(yī)學(xué)研究為臨床治療策略提供更堅(jiān)實(shí)有力的證據(jù)。ADVANCSE研究是一個(gè)符合以上目的性的典型范例。42（二）創(chuàng)新性原則創(chuàng)新性是科研選題的核心，也是選題先進(jìn)性的重要體現(xiàn)。圍繞前人沒(méi)有解決或沒(méi)有完全解決的問(wèn)題即前人或他人未研究過(guò)的課題進(jìn)行選題是創(chuàng)新；對(duì)前人或他人已研究過(guò)的課題的發(fā)展、補(bǔ)充或修正的選題也是創(chuàng)新；將國(guó)外研究的新成果與我國(guó)的實(shí)際問(wèn)題相結(jié)合進(jìn)行研究，以填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白，同樣是一種創(chuàng)新。43ADVANCE研究與著名的UKPDS、ACCORD(TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes)研究相比,其研究人群、研究用藥物、HbA1c目標(biāo)值等均有所不同。在研究人群上，ADVANCE研究具全球性，不僅包括了白人，且納入亞洲和非洲人群，而UKPDS主要在英國(guó)進(jìn)行，ACCORD研究則主要納入美國(guó)和加拿大人群。在研究藥物上，3項(xiàng)研究中只有ADVANCE的強(qiáng)化治療組采用了以格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的治療方案。因此，該項(xiàng)研究選題具有創(chuàng)新性。44（三）科學(xué)性原則選題的科學(xué)性是選題的目的性和創(chuàng)新性能否體現(xiàn)的重要保證。首先，選題必須有科學(xué)依據(jù)，不能憑主觀臆想，因?yàn)榕R床科研的研究對(duì)象是病人，因此任何新的藥物或新的診治措施在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前必須要有足夠的科學(xué)依據(jù)。45

在ADVANCE研究之前，由英國(guó)領(lǐng)導(dǎo)的長(zhǎng)達(dá)11年的開(kāi)放、前瞻性、多中心、隨機(jī)化的UKPDS研究已經(jīng)告訴我們，強(qiáng)化血糖控制可明顯防止和延緩糖尿病微血管和神經(jīng)病變等慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，并且對(duì)2型糖尿病患者大血管并發(fā)癥無(wú)不良影響，但其HbA1c僅控制在7.0%。這就為ADVANCE尋求更進(jìn)一步的HbA1c控制的研究奠定了基礎(chǔ)。46（四）可行性原則

欲滿足臨床科研選題的可行性，必須做到：

1.研究者有一定的研究工作基礎(chǔ)以及完成該課題的研究能力；

2.有一支知識(shí)與技術(shù)結(jié)構(gòu)合理的研究隊(duì)伍；

3.基本工作條件（如儀器設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室條件等）、研究經(jīng)費(fèi)和工作時(shí)間能得到保證；

4.有合格的研究現(xiàn)場(chǎng)和足夠的可供選擇的研究對(duì)象。一般在科研選題和設(shè)計(jì)完成后，應(yīng)該先做預(yù)試驗(yàn)，驗(yàn)證研究課題有無(wú)可行性問(wèn)題。47

領(lǐng)導(dǎo)ADVANCE研究的澳大利亞喬治國(guó)際衛(wèi)生研究中心是一個(gè)全球知名的研究組織，在廣泛的健康領(lǐng)域開(kāi)展有重要影響的高質(zhì)量研究。該機(jī)構(gòu)在臨床試驗(yàn)、衛(wèi)生政策與能力建設(shè)等方面處于領(lǐng)先地位，與全球眾多領(lǐng)域的頂級(jí)醫(yī)學(xué)專(zhuān)家建立了合作網(wǎng)絡(luò)，擁有一支擅長(zhǎng)研究設(shè)計(jì)、項(xiàng)目管理、數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析的專(zhuān)業(yè)隊(duì)伍。喬治中心的研究成果受到了全球各國(guó)政策制定者的重視，因此也吸引了來(lái)自政府部門(mén)、慈善組織以及企業(yè)界的廣泛支持和資助。這些都是保證ADVANCE研究可行性的重要因素。48（五）效益性原則選題的效益性是指預(yù)期可能獲得好的效益。研究者要對(duì)所選擇的研究課題的價(jià)值進(jìn)行正確的預(yù)測(cè)，估計(jì)該課題在防治疾病中可能產(chǎn)生的效果，可否被推廣應(yīng)用，是否具有臨床應(yīng)用價(jià)值。評(píng)價(jià)一種治療、健康計(jì)劃或服務(wù)投入的增量成本所帶來(lái)的效益是否優(yōu)于另一種治療、健康計(jì)劃或服務(wù)，需要從臨床療效、疾病預(yù)后和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)諸方面綜合考慮。49ADVANCE研究針對(duì)具有心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者，以降低糖化血紅蛋白值低于6.5%為治療目標(biāo)，評(píng)價(jià)強(qiáng)化血糖控制是否可以進(jìn)一步減少各種血管并發(fā)癥。經(jīng)過(guò)4.5年的觀察，該研究證實(shí)以格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降糖方案，可以大大地減少糖尿病的并發(fā)癥以及由此導(dǎo)致殘疾或早亡的發(fā)生，從而節(jié)省大量用于治療糖尿病及其并發(fā)癥的衛(wèi)生費(fèi)用，具有良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。50（六）倫理學(xué)原則按照赫爾辛基宣言的要求，凡是以人體為研究對(duì)象的臨床研究，所使用的臨床干預(yù)措施，都必須有充分的科學(xué)依據(jù)，要安全有效，保證無(wú)損于受試者的利益。要向受試者明確解釋研究的目的、意義、步驟、研究過(guò)程中可能得到的利益和可能受到的損害。堅(jiān)持自愿的原則，要尊重受試者的人格，不能欺騙研究對(duì)象。

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如果同意參加試驗(yàn)，要簽署知情同意書(shū)。在試驗(yàn)過(guò)程中，受試者有退出試驗(yàn)的權(quán)利。因此，任何以病人為研究對(duì)象的科學(xué)研究，必須事先向有關(guān)倫理學(xué)委員會(huì)申請(qǐng)，接受倫理學(xué)委員會(huì)的審查，通過(guò)后方可進(jìn)行研究。525354課題的來(lái)源醫(yī)學(xué)研究課題的大體來(lái)源如下：（一）國(guó)家級(jí)課題1.國(guó)家醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)項(xiàng)目2.高科技研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目3.國(guó)家自然科學(xué)基金

55（二）部、省級(jí)科研課題基金1.國(guó)家教委博士點(diǎn)基金2.國(guó)家教委博士點(diǎn)基金3.青年科學(xué)基金4.省科委、衛(wèi)生廳科研課題基金56（三）委托課題（四）自選課題（五）國(guó)際合作課題57選題和立題的程序

（一）提出問(wèn)題（二）形成假設(shè)58

第三節(jié)臨床流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)書(shū)的撰寫(xiě)與申報(bào)

科學(xué)研究基金課題設(shè)計(jì)書(shū)又稱(chēng)為標(biāo)書(shū)（researchprotocol）。在進(jìn)行招標(biāo)時(shí)，根據(jù)招標(biāo)部門(mén)所規(guī)定的范圍、內(nèi)容和要求，結(jié)合自己科研工作的優(yōu)勢(shì)，選擇課題，書(shū)寫(xiě)標(biāo)書(shū)，進(jìn)行投標(biāo)。59設(shè)計(jì)書(shū)的撰寫(xiě)（一）摘要：要求簡(jiǎn)明扼要地說(shuō)明課題的基本內(nèi)容與目的意義。（二）立題依據(jù)1.研究意義2.研究背景與重要進(jìn)展3.研究現(xiàn)狀與水平4.國(guó)內(nèi)、外動(dòng)向與發(fā)展趨勢(shì)60（三）研究方案1.研究目標(biāo)、研究?jī)?nèi)容和擬解決的關(guān)鍵問(wèn)題。（1）研究目標(biāo)通過(guò)本課題研究將達(dá)到什么目標(biāo)，著重闡述它的理論意義與直接或潛在的應(yīng)用價(jià)值。（2）研究?jī)?nèi)容根據(jù)研究目的，應(yīng)通過(guò)何種實(shí)驗(yàn)、觀察哪些內(nèi)容，以什么手段或方法進(jìn)行觀察。（3）擬解決的關(guān)鍵問(wèn)題闡述本課題研究成敗的決定性環(huán)節(jié)。著重說(shuō)明在方法和技術(shù)上要解決的難關(guān)，在實(shí)驗(yàn)上應(yīng)解決的重要難題。612.擬采取的研究方法，技術(shù)路線、實(shí)驗(yàn)方案及可行性分析。（1）研究方法對(duì)完成該課題多階段的關(guān)鍵指標(biāo)必須說(shuō)明測(cè)定技術(shù)與方法，同時(shí)還應(yīng)說(shuō)明他們的出處，以表明研究方法的先進(jìn)性與可靠性。62（2）技術(shù)路線技術(shù)路線是科研思路的集中體現(xiàn)。技術(shù)路線應(yīng)當(dāng)著重闡明研究的基本步驟，解決關(guān)鍵問(wèn)題的方案與技術(shù)措施，還應(yīng)寫(xiě)出可能遇到的困難，以及為解決這些困難可采取的措施。務(wù)必注意技術(shù)路線不是工作計(jì)劃，更不是工作方法的簡(jiǎn)單羅列，可用箭頭將技術(shù)路線諸環(huán)節(jié)串聯(lián)起來(lái)或組成框圖。63（3）實(shí)驗(yàn)方案著重闡明研究本課題基本內(nèi)容的實(shí)驗(yàn)方案，特別要注意說(shuō)明研究因素、研究對(duì)象和效應(yīng)指標(biāo)的選擇與試驗(yàn)基本原則的貫徹，以及試驗(yàn)規(guī)模和質(zhì)量控制。（4）可行性分析說(shuō)明具有相關(guān)的研究基礎(chǔ)；技術(shù)路線與工作步驟的合理性，能夠解決研究所涉及的關(guān)鍵問(wèn)題。實(shí)驗(yàn)方案的可實(shí)施性。643.特色與創(chuàng)新創(chuàng)新是科研課題得以成立的前提，充分地、實(shí)事求是地闡明本課題的特色和創(chuàng)新是至關(guān)重要的。特色和創(chuàng)新應(yīng)當(dāng)著重說(shuō)明與國(guó)內(nèi)外同類(lèi)研究比較，本研究在內(nèi)容與方法上：

有哪些不同之處？有哪些特點(diǎn)？新在何處？意義如何？特色與創(chuàng)新要集中，不要太多，應(yīng)非常清晰地歸納為幾654.研究進(jìn)程和預(yù)期效果研究進(jìn)程包括兩部分：①研究工作的總體安排：先做什么，接著做什么，最后做什么，注意總體安排應(yīng)與技術(shù)路線配套；②研究工作的年度安排：一般安排2~3年內(nèi)完成，應(yīng)具體列出每年的基本研究?jī)?nèi)容，其中第一年安排應(yīng)當(dāng)相對(duì)較細(xì)。66預(yù)期成果著重闡述本課題完成后，預(yù)期可能取得哪些實(shí)質(zhì)性成果，該項(xiàng)成果將以什么形式表達(dá)或推廣。一般臨床基礎(chǔ)性科研應(yīng)以科研論文表達(dá)，并力爭(zhēng)在國(guó)家或國(guó)際重要期刊發(fā)表；臨床應(yīng)用性科研應(yīng)以新技術(shù)、新方法或新材料形式表達(dá)，且在一定范圍內(nèi)試用和推廣。67（四）研究基礎(chǔ)1.前期工作指與本項(xiàng)目有關(guān)的研究工作積累和已取得的研究工作成績(jī)。著重闡述課題申請(qǐng)者及主要成員開(kāi)展直接或間接與本項(xiàng)目有關(guān)的研究工作與實(shí)驗(yàn)技術(shù)，尤其應(yīng)說(shuō)明預(yù)備試驗(yàn)或初試以及準(zhǔn)備工作情況。682.實(shí)驗(yàn)條件說(shuō)明已具備的實(shí)驗(yàn)條件、尚缺少的實(shí)驗(yàn)條件和擬解決的途徑。如擬利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和部門(mén)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)說(shuō)明計(jì)劃及其落實(shí)情況。3.學(xué)術(shù)與技術(shù)水平為闡明研究能力，應(yīng)實(shí)事求是地說(shuō)明研究組的學(xué)術(shù)與技術(shù)水平，包括申請(qǐng)者和項(xiàng)目組主要成員的學(xué)歷及研究工作簡(jiǎn)歷，近5年內(nèi)發(fā)表的與本項(xiàng)目有關(guān)的主要論著目錄，獲得學(xué)術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)情況以及在本項(xiàng)目中承當(dāng)?shù)娜蝿?wù)。69（五）經(jīng)費(fèi)預(yù)算一般包括：①科研業(yè)務(wù)費(fèi)，包括收集資料、統(tǒng)計(jì)分析和參加學(xué)術(shù)會(huì)議交流等支出；②實(shí)驗(yàn)材料費(fèi)，包括試劑、購(gòu)買(mǎi)動(dòng)物和檢驗(yàn)經(jīng)費(fèi)等；③儀器設(shè)備費(fèi)，只允許添置小型儀器及一些消耗品；④實(shí)驗(yàn)室改裝費(fèi)，即為完成本課題實(shí)驗(yàn)室要作某些改裝所花費(fèi)的費(fèi)用；⑤協(xié)作費(fèi)，和外單位或本單位其他實(shí)驗(yàn)室協(xié)作需要支付的協(xié)作費(fèi)；⑥管理費(fèi)70項(xiàng)目的申報(bào)

申請(qǐng)者必須按規(guī)定的格式，認(rèn)真地、實(shí)事求是地填寫(xiě)有關(guān)申請(qǐng)書(shū)，項(xiàng)目組成員必須在申請(qǐng)書(shū)上親筆簽字，以示鄭重參加此項(xiàng)目的研究工作，并負(fù)責(zé)其中的研究任務(wù)。申請(qǐng)者所在單位應(yīng)負(fù)責(zé)對(duì)本單位的申請(qǐng)項(xiàng)目進(jìn)行嚴(yán)格審查，學(xué)術(shù)委員會(huì)認(rèn)真推薦，簽署具體意見(jiàn)，單位領(lǐng)導(dǎo)保證支持并監(jiān)督該項(xiàng)研究的正常進(jìn)行，且加蓋所在單位的公章；如有外單位成員參加項(xiàng)目，須另加蓋該單位同意合作的公章。在標(biāo)書(shū)送至招標(biāo)的最終科研管理部門(mén)后，常采取評(píng)審辦法決定取舍。評(píng)審的基本原則是依靠專(zhuān)家，發(fā)揚(yáng)民主，擇優(yōu)支持，公正合理。71第四節(jié)臨床流行病學(xué)研究調(diào)查表的設(shè)計(jì)

調(diào)查表又稱(chēng)問(wèn)卷，是臨床流行病學(xué)工作者收集資料信息的重要工具,因此，需精心設(shè)計(jì)。調(diào)查表設(shè)計(jì)的目的與原則是保證所獲得信息的準(zhǔn)確性與可靠性。準(zhǔn)確性是指用調(diào)查表從研究對(duì)象所獲取的信息資料的真實(shí)程度；

可靠性是指在相同條件下，同一調(diào)查表重復(fù)用于同一研究對(duì)象獲取相同結(jié)果的程度。72調(diào)查表的制定

臨床科研的目的確定后，在實(shí)施過(guò)程中需要進(jìn)一步具體化。研究目的可以通過(guò)研究變量來(lái)反映，研究變量是通過(guò)調(diào)查表來(lái)具體體現(xiàn)的。調(diào)查表的研究變量包括:

一般項(xiàng)目：如姓名、性別、出生日期、出生地、民族等；研究項(xiàng)目：如疾病史、職業(yè)暴露史、家族遺傳史等。7374（一）調(diào)查表的種類(lèi)代填調(diào)查表由調(diào)查者按照統(tǒng)一設(shè)計(jì)的調(diào)查表向被調(diào)查者當(dāng)面提出問(wèn)題，然后再由調(diào)查者根據(jù)被調(diào)查者的口頭回答來(lái)填寫(xiě)。代填調(diào)查表多用于面訪、電話訪問(wèn)中，故又稱(chēng)訪問(wèn)調(diào)查表。自填調(diào)查表自填調(diào)查表的調(diào)查者一般不與被調(diào)查者見(jiàn)面，而由被調(diào)查者按照統(tǒng)一設(shè)計(jì)的有一定結(jié)構(gòu)的調(diào)查表自己填答，然后再返回調(diào)查者手里，為一種間接的調(diào)查。自填調(diào)查表可通過(guò)調(diào)查員直接發(fā)放、郵局傳遞、報(bào)刊發(fā)行、網(wǎng)絡(luò)傳送等方式交到被調(diào)查者手中。75（二）調(diào)查表的基本結(jié)構(gòu)一份調(diào)查表通常包括：指導(dǎo)語(yǔ)問(wèn)題和答案編碼和其他資料761.指導(dǎo)語(yǔ)即用來(lái)指導(dǎo)調(diào)查者如何正確填答，指導(dǎo)調(diào)查員如何正確完成調(diào)查表的調(diào)查工作，指導(dǎo)語(yǔ)有卷頭指導(dǎo)語(yǔ)和卷中指導(dǎo)語(yǔ)。

77卷頭指導(dǎo)語(yǔ)一般以“填表說(shuō)明”的形式出現(xiàn)在封面信之后、放在問(wèn)卷調(diào)查項(xiàng)目之前，其作用是對(duì)填表的要求、方法、注意事項(xiàng)等做一個(gè)總的說(shuō)明。卷中指導(dǎo)語(yǔ)一般是針對(duì)某些較特殊的問(wèn)題所做出的特定指示。如“可選多個(gè)答案”，“請(qǐng)按重要程度排列”、“若不是，請(qǐng)?zhí)^(guò)8~10題，直接從11題開(kāi)始答起”等。指導(dǎo)語(yǔ)最主要的標(biāo)準(zhǔn)就是要簡(jiǎn)明易懂。782.問(wèn)題和答案——調(diào)查表的主體。問(wèn)題的類(lèi)型通常有兩種：一是封閉式，即針對(duì)某一問(wèn)題同時(shí)列出兩個(gè)或多個(gè)固定的答案供調(diào)查時(shí)選擇填寫(xiě)。一是開(kāi)放式，適用于較復(fù)雜的情況，不限制答案的范圍，讓調(diào)查對(duì)象盡情應(yīng)答。

79封閉式問(wèn)題

優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單明了，記錄整理方便。

缺點(diǎn)是有時(shí)所提供的固定答案不能概括所有實(shí)際答案，而如果提供的固定答案太多，又會(huì)增加調(diào)查時(shí)確切判定的困難。開(kāi)放式問(wèn)題

優(yōu)點(diǎn)是可以補(bǔ)充固定選擇答案的不足，有時(shí)可發(fā)現(xiàn)一些超出預(yù)料的有啟發(fā)性的問(wèn)題。

缺點(diǎn)是容易離題，標(biāo)準(zhǔn)化程度低，整理分析困難。80問(wèn)題的形式包括：（1）填空式：這種形式常用于較簡(jiǎn)單的問(wèn)題。如：你家有——口人，你有——個(gè)孩子，等。（2）是否式：這種問(wèn)題的答案只有肯定與否定兩種，回答者根據(jù)自己的情況擇其中之一。如：醫(yī)生或護(hù)士對(duì)你進(jìn)行過(guò)糖尿病相關(guān)知識(shí)介紹嗎？是□否□

81（3）多項(xiàng)式：即給出的答案至少在兩個(gè)以上，由回答者在其中選擇答案。這是問(wèn)卷調(diào)查中采用最多的一種形式。如：您的婚姻狀況？（請(qǐng)?jiān)诤线m的答案號(hào)碼上劃圈）A．未婚B.已婚C.離婚D.喪偶82（4）當(dāng)詢(xún)問(wèn)若干個(gè)具有相同答案形式的問(wèn)題時(shí)，可以將其設(shè)計(jì)成矩陣形式