42、3(新)第四十二、三章-抗惡性腫瘤藥

42、3(新)第四十二、三章-抗惡性腫瘤藥第一頁，共42頁?！緦W(xué)習(xí)重點(diǎn)】掌握常用的抗惡性腫瘤藥的藥理作用、臨床運(yùn)用及不良反應(yīng)。第二頁，共42頁。惡性腫瘤：是嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病。其病因、發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，防治效果不甚理想第三頁，共42頁。

抗惡性腫瘤藥三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療；

化療從姑息性目的向根治目標(biāo)邁進(jìn)；

抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物向針對(duì)機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展藥發(fā)展；

腫瘤內(nèi)科學(xué)的進(jìn)步促進(jìn)了腫瘤的治療向綜合治療方向發(fā)展合治療方向發(fā)展。第四頁，共42頁。第1節(jié)抗惡性腫瘤藥的基本作用與藥物分類一、抗惡性腫瘤藥的分類

1、根據(jù)藥物作用的時(shí)相及周期特異性細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞周期特異性藥物

第五頁，共42頁。2．根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制分類：

（1）干擾核酸生物合成的藥物；（2）直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物；（3）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物；（4）干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物；（5）影響激素平衡的藥物第六頁，共42頁。3．根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源

（1）烷化劑：氮芥類、乙烯亞胺類、亞硝脲類、甲烷磺酸酯類等。

（2）抗代謝藥：葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等。

（3）抗腫瘤抗生素：蒽環(huán)類抗生素、絲裂霉素、博萊霉素類、放線菌素類等。

（4）抗腫瘤植物藥：長(zhǎng)春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類、三尖杉生物堿類、鬼臼毒素衍生物類。

（5）激素：腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗藥。

（6）雜類：鉑類配合物和酶等。第七頁，共42頁。二、抗惡性腫瘤藥的作用機(jī)制

1．細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制

幾乎所有的腫瘤細(xì)胞都具有一個(gè)共同的特點(diǎn)，即與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，而與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，從而使腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為不受機(jī)體約束的無限增殖狀態(tài)。從細(xì)胞生物學(xué)角度，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖或者導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用。

第八頁，共42頁。

第九頁，共42頁。腫瘤細(xì)胞群包括增殖細(xì)胞群和靜止細(xì)胞群生長(zhǎng)比率（growthfraction,GF）:增殖細(xì)胞群與全部腫瘤細(xì)胞群的比值增殖細(xì)胞群全部腫瘤細(xì)胞群CCNSA：能殺滅增殖周期各期細(xì)胞CCSA：僅能殺滅增殖周期某個(gè)期的細(xì)胞GF=第十頁，共42頁。2．生化作用機(jī)制

（1）影響核酸生物合成：①阻止葉酸輔酶形成；②阻止嘌呤類核苷酸形成；③阻止嘧啶類核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；

第十一頁，共42頁。（2）破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能；（3）抑制轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成；（4）影響蛋白質(zhì)合成與功能：影響紡錘絲形成；干擾核蛋白體功能；干擾氨基酸供應(yīng)；（5）影響體內(nèi)激素平衡。

第十二頁，共42頁。三、耐藥性機(jī)制

天然耐藥性（naturalresistance）：對(duì)藥物一開始就不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖的G0期腫瘤細(xì)胞一般對(duì)多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。

獲得性耐藥性（acquiredresistance）：有的腫瘤細(xì)胞對(duì)于原來敏感的藥物，治療一段時(shí)間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。

第十三頁，共42頁。多藥耐藥性（multidrugresistance，MDR）或稱多向耐藥性（pleiotropicdrugresistance）：是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性。第十四頁，共42頁。耐藥性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)：

腫瘤細(xì)胞在增殖過程中有較固定的突變率，每次突變都可能導(dǎo)致耐藥菌株的出現(xiàn)，因此分裂次數(shù)越多，耐藥菌株出現(xiàn)的機(jī)會(huì)越大。

耐藥的生化機(jī)制：

多個(gè)方面：腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性藥物減少（攝取減少，活化降低，滅活增加，外排增加）、藥物作用受體或靶酶的改變、利用更多的替代代謝途徑、瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)增加……

第十五頁，共42頁。多藥耐藥性的共同特點(diǎn)：

一般為親脂性藥物，藥物進(jìn)入細(xì)胞是被動(dòng)擴(kuò)散，耐藥細(xì)胞中的藥物蓄積少于敏感細(xì)胞，耐藥細(xì)胞膜上常有一種稱為P－糖蛋白（P-glucoprotein,P-p）的跨膜蛋白，降低胞內(nèi)藥物濃度，又稱藥物外排泵。

第十六頁，共42頁。一、影響核酸生物合成的藥物這類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，又稱抗代謝藥，屬作用于S期的周期特異性藥第二節(jié)常用的抗惡性腫瘤藥第十七頁，共42頁。1、二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨碟呤（methotrexate,MTX）化學(xué)結(jié)構(gòu)類似葉酸，與葉酸競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，使FH2→FH4→→DNA合成受阻；也能干擾嘌呤核苷酸的合成→蛋白質(zhì)合成障礙第十八頁，共42頁。2、胸苷酸合成酶抑制劑氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?F-dUMP，從而抑制脫氧胸苷酸合成酶→影響DNA合成。第十九頁，共42頁。3、嘌呤核苷酸互變抑制藥巰嘌呤（mercaptopurine,6-MP）阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账岷网B核苷酸，干擾嘌呤代謝，核酸合成受阻，對(duì)S期最顯著第二十頁，共42頁。4、核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（hydroxycarbamide,HU）阻止胞苷酸→脫氧胞苷酸→抑制DNA合成。對(duì)S期有選擇性的殺傷作用，可使瘤細(xì)胞集中在G1期，故可用做同步化治療。對(duì)慢性粒細(xì)胞性白血病療效顯著。

第二十一頁，共42頁。5、DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）影響DNA合成，也滲入道DNA中干擾其復(fù)制→細(xì)胞死亡。第二十二頁，共42頁。1、微管蛋白活性抑制藥長(zhǎng)春堿類與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘體的形成。屬周期特異性藥，作用于M期，也能干擾蛋白質(zhì)合成和RNA多聚酶，對(duì)G1期也有作用。長(zhǎng)春堿（vinblastine）長(zhǎng)春新堿（vincristin）

(二)抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物第二十三頁，共42頁。紫杉醇類促進(jìn)微管聚合，同時(shí)抑制微管解聚→紡錘體失去正常功能→細(xì)胞有絲分裂停止于M期。紫杉醇（paclitaxel）紫杉特爾（taxotere）第二十四頁，共42頁。2、干擾核蛋白體功能藥物

三尖杉生物堿類抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解。周期非特異性藥。三尖杉紫堿（harringtonine）高三尖杉紫堿（homoharringtonine）3、影響氨基酸供應(yīng)的藥物L(fēng)-天門冬酰胺酶可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞得不到供應(yīng)，生長(zhǎng)受抑制。第二十五頁，共42頁。1、烷化劑（alkylatingagents）所含烷基與細(xì)胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的親核基團(tuán)起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤→DNA鏈斷裂，下次復(fù)制時(shí)又可使堿基配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能損害。屬周期非特異性藥三、直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物第二十六頁，共42頁。氮芥雙功能基團(tuán)烷化劑環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用。噻替哌（thiotepa,TSPA）白消胺（busulfan）卡莫司?。╟armustine）透過血腦屏障第二十七頁，共42頁。2、破壞DNA的鉑類配合物順鉑，屬周期非特異性藥卡鉑3、破壞DNA的抗生素類絲裂霉素（mitomycinC）具有烷化作用，抑制DNA復(fù)制，也使部分DNA鏈斷裂，屬周期非特異性藥。第二十八頁，共42頁。博萊霉素（bleomycin,BLM）與銅或鐵離子絡(luò)合→氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基→DNA鏈斷裂→阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬細(xì)胞周期非特異性藥，但對(duì)G2期作用強(qiáng)。

第二十九頁，共42頁。4、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑周期非特異性藥喜樹堿類（camptothecine,CPT）作用靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I（TOPO-I），干擾DNA的結(jié)構(gòu)和功能。羥喜樹堿、拓?fù)涮乜?、依林特肯鬼臼毒素衍生物抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II,依托泊苷、替尼泊苷

第三十頁，共42頁。（四）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止DNA合成藥物放線菌素(dactinomycin更生霉素DACT)嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其是mRNA的合成。屬周期非特異性藥。多柔比星（doxorubicin,adriamycin）柔紅霉素（daunorubicin,rubidomycin）

第三十一頁，共42頁。（五）調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物糖皮質(zhì)激素類抑制淋巴組織-急淋、惡性淋巴瘤雌激素類治療前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌。雄激素

晚期乳腺癌。

甲羥孕酮酯他莫昔芬

雌激素受體的部分激動(dòng)劑，抗雌激素藥第三十二頁，共42頁。近期毒性：共有的毒性反應(yīng)出現(xiàn)較早，多發(fā)生在增殖迅速的組織，骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等。特有的毒性反應(yīng)：

出現(xiàn)較晚，發(fā)生在長(zhǎng)期大量用藥后，累及重要臟器。遠(yuǎn)期毒性：

見于長(zhǎng)期生存的患者，有第二原發(fā)惡性腫瘤、不育、致畸。

抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng)第三十三頁，共42頁。第三節(jié)、抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合應(yīng)用根據(jù)藥物特性和腫瘤類型設(shè)計(jì)方案，一般原則（一）考慮細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)：1.招募作用即兩類藥序貫應(yīng)用（二）考慮藥物作用機(jī)制：第三十四頁，共42頁。（三）考慮藥物毒性:1.減少毒性重疊強(qiáng)的松/博來霉素?zé)o明顯骨髓抑制。2.降低藥物毒性甲酰四氫葉酸鈣減輕甲氨蝶呤的骨髓毒性（四）考慮藥物抗瘤譜胃腸道癌—氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺…鱗癌—博來霉素、甲氨蝶呤腦部—亞硝脲類第三十五頁，共42頁。第四十三章

調(diào)節(jié)免疫功能藥第三十六頁，共42頁?！蠲庖呦到y(tǒng)的主要生理功能是識(shí)別、破壞和清除異物，以維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。☆當(dāng)免疫功能異常時(shí)，可出現(xiàn)免疫病理反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。

影響免疫功能的藥物第三十七頁，共42頁。機(jī)體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)：①感應(yīng)期是巨噬細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞處理和識(shí)別抗原階段；②增殖分化期是免疫活性細(xì)胞被抗原激活后分化增殖并產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)的階段；第三十八頁，共42頁。③效應(yīng)期致敏淋巴細(xì)胞或抗體與相應(yīng)靶細(xì)胞或抗原接觸，可產(chǎn)生細(xì)胞免疫或體液免疫效應(yīng)。正常的免疫應(yīng)答反應(yīng)在抗感染、抗腫瘤和抗器官移植排斥方面具有重要意義。藥物通過影響

第三十九頁，共42頁。一、免疫抑制藥共同特點(diǎn)：①缺乏選