3藥物代謝動(dòng)力學(xué)3h

3藥物代謝動(dòng)力學(xué)3h第一頁(yè)，共99頁(yè)。藥效學(xué)主要內(nèi)容

藥物的基本作用

藥物的劑量效應(yīng)關(guān)系

藥物的作用機(jī)制

藥物與受體西山校區(qū)藥理教研室第二頁(yè)，共99頁(yè)。第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

Pharmacokinetics

第三頁(yè)，共99頁(yè)。目標(biāo)要求

掌握藥物的體內(nèi)過(guò)程及其有關(guān)影響因素。

熟悉藥動(dòng)學(xué)各參數(shù)及其意義。

了解藥物消除動(dòng)力學(xué)的類型及其特點(diǎn)第四頁(yè)，共99頁(yè)。主要內(nèi)容體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過(guò)程機(jī)體對(duì)藥物的處置過(guò)程吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)第五頁(yè)，共99頁(yè)。第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程吸收分布代謝（生物轉(zhuǎn)化）排泄第六頁(yè)，共99頁(yè)。一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主要方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)其他：易化擴(kuò)散、胞飲、膜孔濾過(guò)等第七頁(yè)，共99頁(yè)。（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)

1、定義：

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物依賴生物膜兩側(cè)的濃度差，從細(xì)胞膜高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。其轉(zhuǎn)運(yùn)的作用力來(lái)自于細(xì)胞膜兩側(cè)的濃度梯度。臨床上大多數(shù)藥物采用被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式。第八頁(yè)，共99頁(yè)。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（下山轉(zhuǎn)運(yùn)）第九頁(yè)，共99頁(yè)。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)為：①藥物從高濃度低濃度②不消耗能量③不需要載體，無(wú)競(jìng)爭(zhēng)抑制和飽和現(xiàn)象。第十頁(yè)，共99頁(yè)。影響因素：

分子量小→相對(duì)易轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性高→相對(duì)易轉(zhuǎn)運(yùn)解離度低→相對(duì)易轉(zhuǎn)運(yùn)

分子型藥物極性小，易通過(guò)細(xì)胞膜；離子型藥物極性大，不易通過(guò)細(xì)胞膜。

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)

：第十一頁(yè)，共99頁(yè)。大多數(shù)藥物為有機(jī)弱酸性或弱堿性物質(zhì)，在體內(nèi)有不同程度地解離。體液PH值可以影響藥物的解離度，從而影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度。體液PH值對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度的影響第十二頁(yè)，共99頁(yè)。酸性藥

(Acidicdrug):HAH++A

堿性藥

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)離子型：形成離子障（iontrapping）分子型：極性低，容易通過(guò)細(xì)胞膜H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+第十三頁(yè)，共99頁(yè)。Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-lg[A

][HA]酸性藥pH和pKa決定藥物分子解離度:HA

H++A

[A

][HA]10pH-pKa==[離子型

][非離子型]-lgKa=-lg[H+

]-lg[A

][HA]Tips:1、不同藥物具有其固定的pka值。PH值相同時(shí)，酸性藥物的PKa越小，解離度越高。2、當(dāng)體液的pH值以數(shù)學(xué)值微小增減時(shí)，酸性藥物解離度以指數(shù)值發(fā)生相應(yīng)巨大變化。pH越大，解離度越高。3、酸性藥物在堿性環(huán)境中解離度高，離子型多；在酸性環(huán)境中解離度低，分子型多。第十四頁(yè)，共99頁(yè)。堿性藥pH和pKa決定藥物分子解離度Ka=

[H+][B][BH+]pKa=-lg[H+]-lg[B][BH+]:BH+H++B

[BH+

][B]10pKa-pH==[離子型

][非離子型]pKa=pH-lg[B][BH+]Tips:堿性藥物在酸性環(huán)境中解離度高，離子型多；在堿性環(huán)境中解離度低，分子型多。第十五頁(yè)，共99頁(yè)。酸性藥在堿性環(huán)境中解離度高，離子型多；在酸性環(huán)境中解離度低，分子型多。堿性藥在酸性環(huán)境中解離度高，離子型多；在堿性環(huán)境中解離度低，分子型多。酸性藥在堿性環(huán)境中解離度高，轉(zhuǎn)運(yùn)速度慢在酸性環(huán)境中解離度低，轉(zhuǎn)運(yùn)速度快堿性藥在酸性環(huán)境中解離度高，轉(zhuǎn)運(yùn)速度慢在堿性環(huán)境中解離度低，轉(zhuǎn)運(yùn)速度快規(guī)律：“酸酸堿堿易轉(zhuǎn)運(yùn)酸堿堿酸難轉(zhuǎn)運(yùn)”解離度對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響：解離度低的藥物→相對(duì)易轉(zhuǎn)運(yùn)

第十六頁(yè)，共99頁(yè)。臨床意義：通過(guò)改變體液PH值可改變藥物的吸收和排泄速度，對(duì)于促進(jìn)藥物吸收和藥物中毒的搶救具有重要意義。例如：巴比妥類藥物為弱酸性藥物。原尿是弱酸性的，弱酸性的藥物在原尿中解離度非常低，大部分以原形存在，很容易被腎小管重吸收回體內(nèi)，延長(zhǎng)其作用時(shí)間。堿化尿液可以增加其解離度，減少重吸收。

靜脈注射弱堿性的NaHCO3迅速堿化尿液，加速巴比妥類藥物排泄，為中毒搶救措施之一。第十七頁(yè)，共99頁(yè)。（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

(Activetransport)

是指藥物從濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。如小腸吸收氨基酸、葡萄糖及Na+、K+等

甲狀腺腺泡細(xì)胞的聚碘。第十八頁(yè)，共99頁(yè)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（上山轉(zhuǎn)運(yùn)）特點(diǎn)：①逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)②需要載體；③消耗能量；④具有飽和性和競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。第十九頁(yè)，共99頁(yè)。二、藥物的體內(nèi)過(guò)程吸收分布排泄

轉(zhuǎn)運(yùn)代謝（生物轉(zhuǎn)化）

轉(zhuǎn)化第二十頁(yè)，共99頁(yè)。（一）藥物的吸收(Absorption)概念指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程意義藥物吸收的快慢和多少，直接影響藥物效應(yīng)產(chǎn)生的快慢和強(qiáng)弱。第二十一頁(yè)，共99頁(yè)。思考：常用給藥途徑：靜脈給藥、氣霧吸入、舌下含服、直腸、肌內(nèi)注射、皮下注射、口服給藥、皮膚給藥。哪種給藥方式?jīng)]有吸收過(guò)程？靜脈給藥直接入血，沒(méi)有吸收過(guò)程。第二十二頁(yè)，共99頁(yè)。吸收速度：靜脈＞吸入＞舌下＞肌內(nèi)注射＞皮下注射＞直腸給藥＞口服＞皮膚吸收速度減慢第二十三頁(yè)，共99頁(yè)。吸收部位及特點(diǎn)1、口服給藥：(Oralingestion)

藥物經(jīng)胃腸道吸收后經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，最后進(jìn)入體循環(huán)。第二十四頁(yè)，共99頁(yè)。

首關(guān)消除：

藥物在吸收過(guò)程中部分被肝臟和腸道的某些酶滅活代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，藥效降低。小腸吸收藥物藥物經(jīng)肝門(mén)靜脈入肝臟藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)下腔靜脈第二十五頁(yè)，共99頁(yè)?？紤]到首關(guān)消除的存在，臨床上規(guī)定的給藥劑量已經(jīng)追加了可能被首關(guān)消除掉的一部分。不同藥物首關(guān)消除的量是不同的，但首關(guān)消除較多的藥物不宜口服給藥，如硝酸甘油口服后90%被首關(guān)消除。硝酸甘油通常采用舌下給藥的方式，起效快，無(wú)首關(guān)消除。

第二十六頁(yè)，共99頁(yè)。舌下含服可避免首關(guān)消除，粘膜血管豐富，吸收也較迅速，但因吸收面積較小，給藥量有限，適用于脂溶性較高、用量較小的藥物。2、舌下給藥第二十七頁(yè)，共99頁(yè)。心絞痛的病人舌下含服硝酸甘油第二十八頁(yè)，共99頁(yè)。

3、注射給藥：靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射靜脈注射(intravenousinjection,iv)可迅速準(zhǔn)確地進(jìn)入體循環(huán)，沒(méi)有吸收過(guò)程。第二十九頁(yè)，共99頁(yè)。肌內(nèi)注射、皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)藥物可經(jīng)毛細(xì)血管壁吸收，吸收完全且速度較快。第三十頁(yè)，共99頁(yè)。由于肌肉組織血流比皮下豐富，因而肌內(nèi)注射吸收更快.局麻時(shí)，常加入縮血管藥物以減少吸收，延長(zhǎng)作用時(shí)間。休克時(shí)，由于外周血管循環(huán)不良，吸收速度大為減慢，一般采用靜脈注射搶救。動(dòng)脈注射可將較濃厚的藥液和血液快速注入動(dòng)脈血管，以達(dá)到快速補(bǔ)充血容量、抗休克、提高冠狀動(dòng)脈灌流量、溶栓和抗腫瘤的目的，對(duì)技術(shù)條件要求較高。第三十一頁(yè)，共99頁(yè)。4、直腸給藥制成栓劑或溶液劑，經(jīng)肛門(mén)塞入或灌腸。藥物經(jīng)直腸粘膜或結(jié)腸粘膜吸收，起效快，無(wú)首關(guān)消除。第三十二頁(yè)，共99頁(yè)。5、吸入給藥(Inhalation)肺泡表面積大，血流量大，藥物進(jìn)入肺泡后可被迅速吸收。吸入給藥也能用于鼻咽部的局部治療。肺泡表面積100-200m2第三十三頁(yè)，共99頁(yè)。6、經(jīng)皮給藥(Transdermal)藥物可通過(guò)皮膚吸收而達(dá)到全身作用。對(duì)于容易經(jīng)皮吸收的藥物如硝酸甘油可制成緩釋貼皮劑預(yù)防心絞痛發(fā)作。

——（吸收作用）更多用于外用局部治療。

——（局部作用）第三十四頁(yè)，共99頁(yè)。影響藥物吸收的其他因素1、藥物的理化性質(zhì) 藥物的分子量小、脂溶性高、解離度小，相對(duì)越容易被吸收；反之則可能難被吸收。辯證：吸收要穿過(guò)脂雙層，所以一般是親脂性藥物易吸收。但體液的主要成分是水，很多酶促反應(yīng)在水溶液中進(jìn)行，藥物必須要有一定的水溶性才能被轉(zhuǎn)運(yùn)。所以吸收好的藥物要極性大到能有一定水溶性，但不能極性太大穿不過(guò)脂雙層。第三十五頁(yè)，共99頁(yè)。第三十六頁(yè)，共99頁(yè)。2、吸收環(huán)境

口服給藥時(shí)，胃的排空、腸蠕動(dòng)的快慢、胃腸內(nèi)容物的多少及性質(zhì)都可影響藥物的吸收。改變吸收環(huán)境的pH可使藥物解離度發(fā)生改變，也能影響藥物的吸收。3、藥物的劑型 藥物的不同劑型其吸收速度不同。口服給藥時(shí)，溶液劑的吸收速度快于片劑和膠囊劑；注射給藥時(shí)，水溶液比混懸劑、油制劑吸收快。

第三十七頁(yè)，共99頁(yè)。藥物能夠發(fā)生作用的前提是：藥物能夠分布到需要發(fā)生作用的部位，達(dá)到足夠的濃度且停留一定的時(shí)間。

第三十八頁(yè)，共99頁(yè)。（二）藥物的分布(Distribution)藥物隨血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過(guò)程。目的：發(fā)揮作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等第三十九頁(yè)，共99頁(yè)。1、藥物與血漿蛋白結(jié)合大多數(shù)藥物入血以后與血漿蛋白發(fā)生結(jié)合。結(jié)合是動(dòng)態(tài)平衡。藥物+藥物游離型結(jié)合型第四十頁(yè)，共99頁(yè)。藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)：①結(jié)合是可逆的動(dòng)態(tài)平衡。②只有游離型可以透出血管壁分布到組織器官產(chǎn)生藥理效應(yīng)。③結(jié)合型藥物不能透出血管壁，暫時(shí)失去藥理活性。④血漿蛋白數(shù)量有限，結(jié)合具有飽和性。第四十一頁(yè)，共99頁(yè)。分布——被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)血管壁血管內(nèi)

組織器官第四十二頁(yè)，共99頁(yè)。臨床意義：（1）兩種結(jié)合率高的藥物可競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制，增加血中游離型藥物濃度，造成中毒。第四十三頁(yè)，共99頁(yè)。A藥：99%B藥：98%98%＋競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合可能導(dǎo)致中毒游離型（有效劑量）1%2%加倍第四十四頁(yè)，共99頁(yè)。臨床意義：（2）血漿蛋白濃度過(guò)低的患者（慢性腎炎、尿毒癥等），或老年人血漿蛋白減少，游離型藥物增多，用藥時(shí)應(yīng)適當(dāng)減量，以免引起中毒。第四十五頁(yè)，共99頁(yè)。臨床意義：（3）藥物與血漿蛋白結(jié)合的個(gè)體差異非常大，為藥物藥效學(xué)個(gè)體差異的藥動(dòng)學(xué)根源之一。對(duì)于安全范圍窄的藥物，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)以確保最佳治療效果。如苯妥英鈉、地高辛等。第四十六頁(yè)，共99頁(yè)。2、其他影響分布的因素局部器官血流量：血流豐富的組織分布優(yōu)先藥物與組織的親和力：決定了藥理效應(yīng)的選擇性體液PH值體內(nèi)屏障：血腦屏障、胎盤(pán)屏障等第四十七頁(yè)，共99頁(yè)。

（1）血腦屏障(blood-brainbarrier)

由血-腦、血-腦脊液、腦脊液-腦三種屏障。只有脂溶性高的非解離型物質(zhì)才易通過(guò)，大分子或極性高的藥物較難穿透。故腦脊液中藥物濃度總是低于血漿濃度，這是大腦自我保護(hù)機(jī)制。炎癥使血腦屏障通透性增加。各種屏障對(duì)藥物分布的影響第四十八頁(yè)，共99頁(yè)。延髓

血-腦脊液屏下丘腦

障薄弱易受藥物影響，某些藥物的不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、藥熱）可能與影響此部位的催吐化學(xué)感受區(qū)和體溫調(diào)節(jié)中樞有關(guān)第四十九頁(yè)，共99頁(yè)。（2）胎盤(pán)屏障(placentabarrier)

通透性與一般毛細(xì)血管無(wú)顯著差別，幾乎所有藥物都能穿透胎盤(pán)屏障進(jìn)入胚胎循環(huán)，在妊娠期間應(yīng)禁用對(duì)胎兒發(fā)育有影響的藥物。第五十頁(yè)，共99頁(yè)。（三）藥物的代謝（生物轉(zhuǎn)化）Metabolism,Biotransformation★概念

藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變稱為藥物的生物轉(zhuǎn)化或藥物的代謝。★意義

大多數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后失去藥理活性成為代謝產(chǎn)物排出體外，此為滅活。代謝部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎第五十一頁(yè)，共99頁(yè)。PhaseI藥物結(jié)合藥物無(wú)活性活性或藥物親脂親水排泄氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合代謝步驟和方式第五十二頁(yè)，共99頁(yè)。

多數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，失去活性，并轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物以利于排出體外。特殊：有的前體藥物進(jìn)入機(jī)體后需要經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后才能成為有活性的藥物； 有些藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其代謝產(chǎn)物仍然具有藥理活性；有的藥物不經(jīng)過(guò)代謝，直接以原形排泄.第五十三頁(yè)，共99頁(yè)。肝藥酶非特異性酶，主要指肝臟微粒體酶系統(tǒng)，此酶系統(tǒng)可轉(zhuǎn)化數(shù)百種化合物，是促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，又稱其為肝藥酶。遺傳、年齡、營(yíng)養(yǎng)、機(jī)體狀態(tài)、疾病等都可影響肝藥酶的數(shù)量和活性，從而造成用藥的個(gè)體差異，為藥效個(gè)體差異的另一藥動(dòng)學(xué)根源。第五十四頁(yè)，共99頁(yè)。藥酶誘導(dǎo)劑指凡能增強(qiáng)藥酶活性或增加藥酶合成的藥物。如苯妥英鈉、苯巴比妥和利福平等。藥酶誘導(dǎo)劑可增加肝藥酶的活性和數(shù)量，加速某些藥物和自身的代謝轉(zhuǎn)化。藥酶抑制劑凡能抑制肝藥酶活性或減少肝藥酶生成的藥物。較常見(jiàn)的有氯霉素、異煙肼、西米替丁等。藥酶抑制劑可抑制肝藥酶，使自身或其他藥物代謝減慢，血藥濃度增高，藥效增強(qiáng)，甚至出現(xiàn)毒性。

肝藥酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制第五十五頁(yè)，共99頁(yè)。思考：與藥酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)，為保證治療效果，藥物的劑量應(yīng)如何調(diào)整？

適當(dāng)加大適當(dāng)減小

第五十六頁(yè)，共99頁(yè)。思考：與藥酶抑制劑合用時(shí)，為保證治療效果，藥物的劑量應(yīng)如何調(diào)整？

適當(dāng)加大適當(dāng)減小

第五十七頁(yè)，共99頁(yè)。（四）藥物的排泄（Excretion)

藥物的排泄是指藥物及其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄或分泌器官排出體外的過(guò)程。排泄途徑：腎臟(主要)消化道肺皮膚唾液乳汁等第五十八頁(yè)，共99頁(yè)。1、腎排泄尿液的PH值是主要影響因素。一般酸性藥物在堿性尿中排泄較多，堿性藥物則在酸性尿中易于排出。例如靜滴NaHCO3堿化尿液以減少巴比妥類的重吸收，加速其排泄；用阿司匹林治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)用鹽酸或氯化銨可以酸化尿液，增加阿司匹林重吸收，以延長(zhǎng)阿司匹林的作用時(shí)間等。

主動(dòng)分泌(ActiveSecretion)

被動(dòng)重吸收(Passivereabsorption)

濾過(guò)(Filtration)

規(guī)律：“酸酸堿堿易轉(zhuǎn)運(yùn)酸堿堿酸難轉(zhuǎn)運(yùn)”第五十九頁(yè)，共99頁(yè)。第六十頁(yè)，共99頁(yè)。2.膽汁排泄

概念有些藥物及其代謝產(chǎn)物從膽汁排入腸道，然后隨糞便排出。肝腸循環(huán)(hepato-enteralrecycling)有的藥物在肝細(xì)胞中與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽汁中，隨膽汁排泄到小腸，在腸道內(nèi)又被水解為游離藥物，在腸道又被重新吸收進(jìn)入門(mén)靜脈，形成肝腸循環(huán)，使藥物的作用時(shí)間延長(zhǎng)。第六十一頁(yè)，共99頁(yè)。3.其他途徑排泄消化道排泄乳汁排泄

乳汁偏酸性，pH略低于血漿，某些弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等易自乳汁排出，可對(duì)乳兒產(chǎn)生影響，故哺乳期婦女應(yīng)慎用。汗腺排泄：水、鹽、I-等肺排泄：氣體或揮發(fā)性藥物第六十二頁(yè)，共99頁(yè)。藥效學(xué)：按照一定的作用機(jī)制發(fā)揮藥物作用

藥動(dòng)學(xué)第六十三頁(yè)，共99頁(yè)。第二節(jié)體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過(guò)程時(shí)量關(guān)系曲線藥物消除動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)的重要參數(shù)生物利用度(bioavilability，F(xiàn)）表觀分布容積（Volumeofdistribution，Vd）血漿清除率（plasmaclearance，CL）

血漿半衰期（Half-life,t1/2）

連續(xù)多次給藥的血藥濃度變化

第六十四頁(yè)，共99頁(yè)。一、時(shí)量關(guān)系曲線

潛伏期殘留期血藥濃度第六十五頁(yè)，共99頁(yè)。討論：時(shí)量曲線是藥物吸收、分布與消除之間的相互消長(zhǎng)動(dòng)態(tài)過(guò)程的反映。曲線升段吸收大于消除，反映藥物吸收和分布的快慢。曲線越陡，吸收越快；峰濃度越高，吸收的量越大；曲線降段消除大于吸收，反映藥物消除的快慢。通過(guò)該曲線可以測(cè)得藥物的消除半衰期及速率常數(shù)。第六十六頁(yè)，共99頁(yè)。hrsAUCAreaundercurve曲線下面積AUC與藥物吸收進(jìn)入機(jī)體的藥量成正比，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)份量。計(jì)算方法：面積法、梯形法積分法：AUC=∫C·dt

dtC第六十七頁(yè)，共99頁(yè)。第六十八頁(yè)，共99頁(yè)。二、藥物消除動(dòng)力學(xué)

藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝及排泄是一個(gè)隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。藥物消除過(guò)程中血藥濃度的衰減規(guī)律是藥代動(dòng)力學(xué)研究的重要內(nèi)容。其中，變化的速率是核心問(wèn)題。

藥物在體內(nèi)消除速率通式：

dC/dt=-kCn（n=0或1)第六十九頁(yè)，共99頁(yè)。n=1時(shí)一級(jí)動(dòng)力學(xué)(First

ordereliminationkinetics

)

恒比消除dC/dt=-keC1=-keC（ke：消除速率常數(shù)，即藥物瞬時(shí)消除的百分率）n=0時(shí)零級(jí)動(dòng)力學(xué)(Zeroordereliminationkinetics)恒量消除dC/dt=-kC0=-k第七十頁(yè)，共99頁(yè)。零級(jí)動(dòng)力學(xué)（恒量消除）：

dC/dt=-kdC=-kdt∫C0CtdC=∫0t-k·dtCt-C0=-ktCt=-kt+C0

時(shí)量曲線為直線（C1-C2)=k（t2-t1）

——單位時(shí)間內(nèi)消除恒定的藥量當(dāng)C1=2C2時(shí)

半衰期不恒定第七十一頁(yè)，共99頁(yè)。零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)1.時(shí)量曲線縱坐標(biāo)為普通坐標(biāo)時(shí)為直線。單位時(shí)間內(nèi)藥物按恒定的數(shù)量消除。2.t1/2不恒定，隨藥物濃度的升高而大大延長(zhǎng)，當(dāng)藥物濃度降至機(jī)體最大清除能力以下時(shí)，可轉(zhuǎn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。3.少數(shù)藥物(藥物濃度超過(guò)機(jī)體清除能力時(shí)）以零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除.第七十二頁(yè)，共99頁(yè)。一級(jí)動(dòng)力學(xué)恒比消除：

dC/dt=-kC

血中藥物消除速率（瞬時(shí)消除的藥量）與血藥濃度成正比

dC/C=-kdt∫C0Ct1/C·dC=∫0t-k·dtlnCt-lnC0=-ktlnCt/C0=-ktCt/C0=e-kt單位時(shí)間內(nèi)消除恒定比例的藥量，t1/2恒定Ct=C0·e-ket時(shí)量曲線為曲線Ke消除速率常數(shù)，表示體內(nèi)藥物單位時(shí)間消除的百分率∫1/x·dx=lnx∫a·dx=ax第七十三頁(yè)，共99頁(yè)。一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn)

多數(shù)藥物按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除；單位時(shí)間內(nèi)按恒定的比例消除。t1/2恒定，與藥物濃度無(wú)關(guān)；時(shí)量曲線縱坐標(biāo)為普通坐標(biāo)時(shí)為曲線，為對(duì)數(shù)坐標(biāo)時(shí)為直線。第七十四頁(yè)，共99頁(yè)。

指藥物制劑被吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)分量和相對(duì)速度。

絕對(duì)生物利用度：F=

100%

AUC血管外AUC靜注

不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%三、藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)（一）生物利用度（Bioavailability

，F(xiàn)）

相對(duì)生物利用度：第七十五頁(yè)，共99頁(yè)。同一受試人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制藥公司產(chǎn)品B制藥公司生產(chǎn)的兩批產(chǎn)品√第七十六頁(yè)，共99頁(yè)。

Vd＝A/C=FD/CA體內(nèi)藥物總量C血藥濃度D給藥劑量F生物利用度（二）表觀分布容積（apparentVolumeofdistribution）定義：是藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡時(shí)，按照血藥濃度(C)推算體內(nèi)藥物總量（A）在理論上應(yīng)該占有的體液容積。Vd值與藥物本身理化性質(zhì)，如pKa值以及血漿蛋白結(jié)合率、組織的親和力等有關(guān)。第七十七頁(yè)，共99頁(yè)。血漿3-5L細(xì)胞間液12L細(xì)胞內(nèi)液27LVd的意義AcidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs總體液：42L意義：假想容積1、可通過(guò)血藥濃度估算體內(nèi)藥物總量2、可計(jì)算出達(dá)到某一血藥濃度時(shí)需要的給藥劑量3、可估算藥物的排泄速度。Vd小的藥物排泄快，Vd大的藥物排泄慢Vd≈5L表示藥物大部分分布于血漿Vd≈10~20L表示藥物分布于全身體液Vd>40L表示藥物分布于組織器官Vd>100L表示血藥濃度很低，藥物集中分布至某個(gè)組織器官或大范圍組織內(nèi)第七十八頁(yè)，共99頁(yè)。（三）血漿清除率

（plasmaclearance,CL)是肝腎等組織器官藥物清除率的總和。即單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中藥物被清除干凈。CL主要由機(jī)體清除藥物的主要器官的清除能力決定CL=Vdke（Ke消除速率常數(shù)）=A/AUC單位時(shí)間內(nèi)被清除的藥量：CL·C·dt當(dāng)體內(nèi)藥物全部被清除時(shí)，藥物總量A=∫CL·C·dt=CL·∫C·dt=CL·AUCCL=A/AUC第七十九頁(yè)，共99頁(yè)。（四）血漿半衰期（Half-life,t1/2）概念：血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。反映藥物消除速度的快慢按一級(jí)動(dòng)力學(xué)恒比消除藥物的t1/2是固定的。第八十頁(yè)，共99頁(yè)。1、Ct=C0·e-kt時(shí)量曲線為曲線取自然對(duì)數(shù)：lnCt=lnC0-kt換底：lgCt=lgC0-kt/2.303對(duì)數(shù)濃度的時(shí)量曲線為直線

2、當(dāng)C0/Ct=2，即血藥濃度下降一半時(shí)t1/2

(lg2=0.301)血藥濃度下降一半所需的時(shí)間是恒定的。大多數(shù)藥物按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，具有恒定的t1/2第八十一頁(yè)，共99頁(yè)。藥物血漿半衰期t1/2測(cè)定原理1t12t212(t2-t1)12(t2-t1)第八十二頁(yè)，共99頁(yè)。血漿半衰期的意義：

1、反映機(jī)體清除藥物的能力和快慢程度，是臨床制定用藥間隔和給藥劑量的重要參考；

2、肝腎功能不良者，藥物半衰期將明顯延長(zhǎng)，應(yīng)注意調(diào)整給藥劑量和間隔。

第八十三頁(yè)，共99頁(yè)。3、單次用藥經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期時(shí)間的代謝后，體內(nèi)量幾乎為零（<5%)，可視為已經(jīng)排泄干凈。t1/2數(shù)一次用藥累積消除藥量體存藥量00100%150%234567850%75%25%87.5%12.5%93.75%6.25%96.87%3.13%98.44%1.56%99.22%0.78%99.61%0.39%第八十四頁(yè)，共99頁(yè)。思考：

t1/2=5小時(shí)的藥物，一次用藥后大約多長(zhǎng)時(shí)間后可以從體內(nèi)排出？

5個(gè)t1/2

=25個(gè)小時(shí)

第八十五頁(yè)，共99頁(yè)。4、按照半衰期連續(xù)恒速恒量給藥，經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期后，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。此時(shí)藥物吸收速度與消除速度達(dá)到平衡，血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定在一定水平，這時(shí)的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css），也稱坪值。第八十六頁(yè)，共99頁(yè)。五、連續(xù)多次