青光眼的藥物治療1

青光眼的藥物治療1第1頁/共83頁青光眼的治療方法藥物治療激光手術(shù)手術(shù)治療第2頁/共83頁青光眼藥物治療的進(jìn)展藥物劑型的改良開發(fā)新的抗青光眼藥物第3頁/共83頁傳統(tǒng)的青光眼藥物⑴縮瞳劑:0.5～2%的Pilocarpine眼液和眼膏⑵β－腎上腺能受體阻滯劑：

0.5%Timolol、0.5%Betagan、

0.25%Betopic、1～2%Mikelan(3)腎上腺能受體激動(dòng)劑：

1%左旋腎上腺素，0.1%Propine(4)全身碳酸酐酶抑制劑：醋氮酰胺(5)高滲劑：50％甘油鹽水、甘露醇第4頁/共83頁新的抗青光眼藥物1.a2－腎上腺素能受體激動(dòng)劑(0.2%Aphagan,Allergan)2.前列腺素衍生物∶0.005%Xalatan(Pfizer)，0.03%Lumigan，(Allergan)，0.0015%，0.004%Travatan(Alcon)，Rescular(MSD)3.局部碳酸酐酶抑制劑∶2%Trusopt,1%Azopt4.合劑∶Xalacom(Pfizer)，Cosopt第5頁/共83頁治療青光眼的主要藥物及其作用機(jī)制藥物分類作用機(jī)制主要品種局部用縮瞳藥通過縮瞳促進(jìn)房水流出匹羅卡品、卡巴膽堿局部用?腎上腺素受體阻滯劑減少房水生成噻嗎洛爾、倍他洛爾、卡替洛爾左布諾洛爾和美替洛爾局部用α腎上腺素受體激動(dòng)劑促進(jìn)房水流出和減少房水生成腎上腺素、地匹福林、阿可樂定溴莫尼定口服碳酸酐酶抑制劑減少房水生成乙酰唑胺、醋甲唑胺、二氯磺胺局部用碳酸酐酶抑制劑減少房水生成多佐胺、布林佐胺局部用前列腺素衍生物通過影響葡萄膜鞏膜通道促進(jìn)房水流出拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列胺第6頁/共83頁新型抗青光眼藥物的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用第7頁/共83頁前列腺素?cái)M似物的作用機(jī)制通過角膜酶將前體藥物水解成為具有活性的“游離酸”游離酸與睫狀體的FP受體結(jié)合以產(chǎn)生作用激活FP受體上調(diào)MMPs以降解葡萄膜鞏膜旁路的細(xì)胞外蛋白（如膠原）結(jié)果：葡萄膜鞏膜通路濾過增加，眼壓降低前列腺素?cái)M似物可能同時(shí)增加小梁網(wǎng)濾過第8頁/共83頁前列腺素衍生物作用機(jī)制第9頁/共83頁前列腺素衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)LatanoprostIsopropylUnoprostonePGF2

isopropylesterOHOHOHONHBimatoprostCF3OHOHOOHOOTravoprostOHOHOHOOOHOHOOOOHOHOHOO第10頁/共83頁前列腺素衍生物的受體結(jié)合力比較注:表格中數(shù)字越小,表示受體的結(jié)合力越高第11頁/共83頁前列腺素衍生物:一線抗青光眼藥良好降壓效果(20～35%)；一次劑量，使用方便；局部耐受性好；眼全身副作用少。第12頁/共83頁前列腺素衍生物的適應(yīng)癥開角型青光眼高眼壓癥慢性閉角型青光眼第13頁/共83頁Xalatan和Timolol降壓效果比較第14頁/共83頁Xalatan和Timolol降壓效果比較第15頁/共83頁Xalatan組Timolol組用藥前后眼壓變化分組基線期1周2周4周8周Xalatan25.8±1.615.9±3.716.4±3.816.2±3.815.6±3.7Timolol24.7±2.217.5±3.116.6±2.318±1.917.9±1.8單位:mmHgt檢驗(yàn)：各個(gè)時(shí)期的眼壓比較差異無顯著性意義，P>0.05

ZOC第16頁/共83頁曲伏前列素的療效研究:概述

交叉研究顯示平均眼壓下降幅度可達(dá)到9mmHg(33%)美國為期12個(gè)月的有效性研究中,平均眼壓下降為6.6-8.1mmHg其它國家為期9個(gè)月的有效性研究中,平均眼壓下降可達(dá)到9mmHg(33%) 療效比

0.005%拉坦前列素更好或相同

療效明顯優(yōu)于0.5%噻嗎心安(每日兩次)

協(xié)同治療被證實(shí)同樣有效第17頁/共83頁*p<0.0007平均眼壓(mmHg)研究隨訪(月)*******Travoprost

(n=197)Timolol

(n=195)在10AM時(shí)的平均眼壓

美國12個(gè)月關(guān)鍵性研究Latanoprost(n=193)蘇為坦:可降低IOP達(dá)9mmHg(美國)

NetlandPAet,etal.AmJOphthalmol.2001;132:472-484.第18頁/共83頁蘇為坦?:平穩(wěn)持續(xù)的降壓效果(9mmHg)長達(dá)3年以上平均眼壓下降(mmHg)Goldbergstudy隨訪研究蘇為坦TM關(guān)鍵性試驗(yàn)（n=49)病人9am測量的眼壓值，9pm滴眼液第19頁/共83頁曲伏前列素:有效控制眼壓波動(dòng)在正常范圍3.6mmHg第20頁/共83頁曲伏前列素:有效控制日間眼壓被動(dòng)DranceSM.ArchOphth,1963;70:302-311DranceSM.ArchOphth,1960;64:494-501

AlconDataonFile第21頁/共83頁曲伏前列素:良好的眼部及全身安全性

眼部不良反應(yīng)

所有前列腺素共有的眼部充血,但是是無痛性的多數(shù)患者的眼部充血為輕度,且隨治療的進(jìn)展而減低

因充血退出研究的患者少于3%

睫毛改變的發(fā)生率較低

虹膜顏色的改變亦較少發(fā)生

全身不良反應(yīng)

未報(bào)告黃斑囊樣水腫的病例

未報(bào)告視野惡化的病例

未觀察到角膜厚度及角膜內(nèi)皮發(fā)生變化

未發(fā)現(xiàn)患者血液生化學(xué)指標(biāo)的改變第22頁/共83頁α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑

0.2%Alphagan成份:0.2%酒石酸溴莫尼定作用部位:興奮眼部2受體降眼壓機(jī)理：

減少房水產(chǎn)生

增加房水經(jīng)葡萄膜鞏膜外流第23頁/共83頁第24頁/共83頁0.2%Alphagan安全性評(píng)價(jià)1.全身---對血壓、心率無影響2.局部---對瞳孔無影響3.部分病人出現(xiàn)嗜睡,口干4.無明顯局部不良反應(yīng)第25頁/共83頁局部碳酸酐酶抑制劑1996-Trusopt:2%Dorzolamide(多佐胺)1998-Azopt(派立明?):1%Brinzolamide(布林佐胺)1999-Cosopt:多佐胺+噻嗎心安

第26頁/共83頁派立明?---適應(yīng)癥開角型青光眼和高眼壓癥可作為對?受體阻滯劑無效或有使用禁忌的患者的單獨(dú)治療用藥或者作為?受體阻滯劑的協(xié)同治療藥物第27頁/共83頁派立明?單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的降眼壓效果三個(gè)月后的結(jié)果

每天給藥兩次和每天給藥三次,臨床療效相當(dāng),統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果無顯著性差異第28頁/共83頁派立明?聯(lián)合用藥可再降低眼壓約20%三個(gè)月后的結(jié)果

派立明?與05%噻嗎心安協(xié)同治療(均為每天給藥兩次),繼續(xù)降眼壓幅度平均為3.6-5.3mmHg，與初始值相比具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并明顯優(yōu)于安慰劑組。第29頁/共83頁派立明和貝特舒

聯(lián)合用藥前后眼壓結(jié)果

用藥時(shí)間眼壓值分布用藥前后眼壓隨機(jī)化配對設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)

x±s差值分布(d±s）t值P值用藥前25.31±4.69

用藥后2周18.86±4.316.45±3.566.78<0.001

用藥后4周18.23±4.287.09±4.416.01<0.001

用藥后6周17.98±3.647.33±3.517.82<0.001

用藥后8周16.74±3.028.58±2.9410.92<0.001

ZOC第30頁/共83頁用藥前后眼壓變化曲線第31頁/共83頁青光眼治療的一些新概念青光眼治療的策略青光眼治療的目標(biāo)降低眼壓治療的重要性“靶眼壓”的概念控制眼壓波動(dòng)的重要性如何篩選合適的一線和二線藥物角膜厚度對眼壓測量的影響治療方案與個(gè)體化治療臨床醫(yī)生易忽視的問題第32頁/共83頁一.青光眼治療的策略

1.控制眼壓

2.視神經(jīng)損害的防護(hù)第33頁/共83頁二.青光眼治療的目標(biāo)1.眼壓控制在安全水平2.視功能好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定第34頁/共83頁三.青光眼降低眼壓治療的重要性高眼壓是發(fā)生青光眼的最重要危險(xiǎn)因子降眼壓是目前唯一經(jīng)實(shí)踐證明能有效的控制青光眼性損害和保護(hù)視野的手段第35頁/共83頁

試驗(yàn) 結(jié)果CIGHS 積極的治療可降低疾病進(jìn)展的速度EMGT 較低的眼壓可減少或延緩早期青光眼的進(jìn)展AGIS 晚期青光眼患者需要較低的眼壓OHTS 降低眼壓可延緩或阻止青光眼的發(fā)生CNTG 降低眼壓可減少正常眼壓性青光眼的進(jìn)展降低眼壓與視功能保護(hù)的一些重要研究結(jié)果第36頁/共83頁

CIGHS，EMGT，

AGIS，OHTS ，CNTG等的研究結(jié)論眼壓是唯一一個(gè)已知的，也是唯一一個(gè)可以被有效控制的危險(xiǎn)因素，每降低1mmHg眼壓，可以減少最多達(dá)10％的視野喪失早期采取積極治療的患者能夠保持較好的視功能降低眼壓能有利于改善其它我們還不能控制的因素晝夜眼壓的大幅波動(dòng)也是視野喪失的危險(xiǎn)因素降低IOP能夠保護(hù)視神經(jīng)第37頁/共83頁平均眼壓與視野損失

進(jìn)展期青光眼干預(yù)性研究(AGIS)7586只眼隨訪6年或6年以上眼壓的高低與視野損失呈正相關(guān)在6年的隨訪中，每次隨訪眼壓均低于18mmHg者，視野損失發(fā)生很少或無進(jìn)展在6年的隨訪中，有28%的隨訪眼壓>18mmHg者具有較大的危險(xiǎn)發(fā)生具有臨床顯著意義的視野損失進(jìn)展.VanVedlhuisen,etal,AJO130,429-440October2000第38頁/共83頁AGIS7

眼壓持續(xù)低于18mmHg與視野的穩(wěn)定性呈正相關(guān)隨訪時(shí)間(年)543210-101234567100%隨訪75-99%隨訪50-74%隨訪0-49%隨訪視野缺損平均分值的變化眼壓小于18mmHg的隨訪者的百分比AGISInvestigators,2000,Am.J.Ophthalmol.,130,429-44020.2mmHg16.9mmHg14.7mmHg12.3mmHg平均眼壓第39頁/共83頁Dr.DuBinerCCOS報(bào)告總結(jié)

更低的眼壓可減緩青光眼的發(fā)作

更低的眼壓可減緩青光眼的進(jìn)展

平穩(wěn)的眼壓可減少青光眼的損害

靶眼壓應(yīng)根據(jù)每個(gè)患者的具體情況和治療需要進(jìn)行設(shè)定.

“靶眼壓”是指接近閾值水平的眼壓及其穩(wěn)定性.---Goldberg,Madrid,Spain)第40頁/共83頁四.靶眼壓的概念靶眼壓應(yīng)是一個(gè)眼壓范圍，在這個(gè)眼壓范圍里，青光眼性視神經(jīng)病變和視野損害的進(jìn)程將得到控制在整個(gè)治療過程中，靶眼壓應(yīng)不斷得到調(diào)整第41頁/共83頁“靶眼壓”的概念不同青光眼類型不同視功能損害程度不同的病程階段

靶眼壓是可變的，動(dòng)態(tài)的第42頁/共83頁確定靶眼壓的因素診斷時(shí)眼壓水平；視功能損害程度；病人的生活預(yù)期值；視功能損害的危險(xiǎn)因素。第43頁/共83頁臨床上如何確定靶眼壓以基線眼壓為標(biāo)準(zhǔn)（歐美國家）

ＰOAG：早期：降低２０～30％

進(jìn)展期：降低４０％ＮTG：降低３０％

ＯHT：降低２０％第44頁/共83頁臨床上如何確定靶眼壓根據(jù)病程和視功能制定不同的目標(biāo)眼壓

ＰOAG：早期：１4～18mmHg進(jìn)展期：

＜15mmHg

晚期：10～12mmHg第45頁/共83頁在原發(fā)性開角型青光眼（POAG)或高眼壓癥中的靶眼壓

青光眼靶眼壓 早期 17mmHg(35%↓)

進(jìn)展期 12mmHg(50%↓)NTG11mmHg(30%↓)

高眼壓癥20%-30%↓第46頁/共83頁五.晝夜眼壓波動(dòng)在進(jìn)行青光眼的藥物治療時(shí)，必須了解如果知道….眼壓峰值出現(xiàn)時(shí)間眼壓波動(dòng)范圍根據(jù)眼壓波動(dòng)規(guī)律確定治療方案，會(huì)獲得更好的治療效果第47頁/共83頁房水外流晝夜節(jié)律

早晨:最高；下午:輕度下降睡眠期間:早晨值的一半分泌速率：白天2.75μl/min噻嗎心安在白天能持久顯著地抑制房水外流，但在睡眠期間無效第48頁/共83頁眼壓波動(dòng)的一些研究結(jié)論個(gè)體眼壓每日都有波動(dòng),并受到各種因素的影響這種波動(dòng)在青光眼病人中也是不正常的較大幅度的眼壓波動(dòng)是導(dǎo)致青光眼患者病情進(jìn)展和視野損害的重要危險(xiǎn)因素周期性或偶發(fā)性達(dá)到眼壓波動(dòng)峰值的患者，可由于累積性損害導(dǎo)致視野的損失第49頁/共83頁晝夜眼壓波動(dòng)和青光眼性損傷的關(guān)系Capriolli-在AGIS的患者中，眼壓波動(dòng)是導(dǎo)致青光眼進(jìn)展的基本或重要危險(xiǎn)因素.(ICOglaucomasociety2003Chantily,France.AAO2003Anaheim)Lichter-CIGTS研究顯示較大幅度的眼壓波動(dòng)是預(yù)測視野惡化的主要危險(xiǎn)因子之一(sub-specialitydayNewOrleans2004)Hughes-對臨床認(rèn)為眼壓得到控制，但視野損害持續(xù)進(jìn)展的患者進(jìn)行24小時(shí)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)80%的患者具有眼壓的波動(dòng)(JournalofGlaucoma2003:12:232-236)第50頁/共83頁AGIS：眼壓晝夜波動(dòng)與視野喪失晝夜眼壓波動(dòng)與視野缺損呈正相關(guān)平均眼壓和視野進(jìn)展之間沒有相關(guān)性只有排除眼壓波動(dòng)因素后，平均眼壓才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義平均眼壓和眼壓波動(dòng)之間存在微弱相關(guān)性因此，與平均眼壓相比，眼壓波動(dòng)是一種更獨(dú)立更有力的與青光眼視野進(jìn)展有關(guān)的指標(biāo)ASRANI,et.al.2000,LargeDiurnalFluctuationsinIntraocularPressureAreanIndependentRiskFactorinPatientsWithGlaucoma,J.Glaucoma第51頁/共83頁5年內(nèi)疾病進(jìn)展的相對危險(xiǎn)性01234561.005.76晝夜眼壓波動(dòng)范圍3.1mmHg晝夜眼壓波動(dòng)范圍5.4mmHg相對危險(xiǎn)性晝夜眼壓波動(dòng)范圍和青光眼進(jìn)展第52頁/共83頁日間眼壓波動(dòng)與青光眼疾病進(jìn)展

AsranietalJGlaucoma2000;9:134-142第53頁/共83頁日間眼壓波動(dòng)的定量評(píng)估休息時(shí)平均眼壓休息時(shí)眼壓范圍休息時(shí)的高眼壓白天休息時(shí)的眼壓范圍每日之間最大的眼壓波動(dòng)工作時(shí)的眼壓**第54頁/共83頁中山眼科中心對晝夜眼壓波動(dòng)的研究結(jié)果大部分正常人和POAG患者眼壓峰值時(shí)間在1：30AM大部分正常人和POAG患者的低谷眼壓時(shí)間在5：30PMPOAG患者白天峰值眼壓在9：00AM,低谷眼壓在5：00PM第55頁/共83頁青光眼藥物治療的重要目標(biāo)控制眼壓在靶眼壓范圍內(nèi)，并根據(jù)視野和視神經(jīng)改變動(dòng)態(tài)調(diào)整靶眼壓范圍控制眼壓晝夜波動(dòng)第56頁/共83頁六.如何篩選合適的一線藥物治療?

美、歐、亞太區(qū)青光眼指南建議：選用療效確切的藥物控制眼內(nèi)壓目前前列腺素已取代β-受體阻滯劑著眼于耐受性、以及對依從性和長期治療有影響的因素從EMEA,CPMP,FDA批準(zhǔn)的一線藥物中選擇藥物7第57頁/共83頁篩選合適的一線藥物治療,確保使用有效，耐受性好，依從性高，能長期使用的藥物除了療效以外，還應(yīng)注重生活質(zhì)量依從性和持續(xù)性醫(yī)療開支對患者來說，生活質(zhì)量是最為重要的一項(xiàng)指標(biāo)，常受以下因素影響藥物的副作用治療的便利程度因疾病進(jìn)展導(dǎo)致的某些功能喪失8第58頁/共83頁選擇合適的二線藥物以獲得

進(jìn)一步降低眼內(nèi)壓的作用著眼于總治療目標(biāo)，包括控制眼內(nèi)壓效果以及耐受性好選用作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合治療EGS推薦使用固定聯(lián)合方案，因?yàn)槠渚哂校禾岣咭缽男院喕o藥方案提高生活質(zhì)量11第59頁/共83頁中國一線抗青光眼藥物的選擇閉角型青光眼：縮瞳劑和局部?－腎上腺能受體阻滯劑開角型青光眼：首選局部?－腎上腺能受體阻滯劑第60頁/共83頁七.角膜厚度對眼壓的影響角膜厚度對眼壓測量結(jié)果的影響正常角膜：561±26μm厚角膜（>588μm）：假性高眼壓！OHT？薄角膜(<510μm):眼壓測量值偏低！NTG？CCT增減50μm，眼壓相應(yīng)校正2.5mmHg

OHT,NTG，高度近視或激光角膜屈光手術(shù)POAG患者應(yīng)常規(guī)作角膜厚度測量！并根據(jù)CCT對靶眼壓進(jìn)行校正第61頁/共83頁八.治療方案與個(gè)體化治療決定治療方案時(shí)應(yīng)考慮的因素治療前眼壓；視功能狀態(tài)（視野、視力）；病人期望值和生活質(zhì)量；治療費(fèi)用和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)；第62頁/共83頁歐洲青光眼協(xié)會(huì)2003年新治療目標(biāo)開始治療時(shí)就應(yīng)采取強(qiáng)有力的措施控制眼內(nèi)壓，以阻止青光眼損傷的進(jìn)一步惡化藥物治療應(yīng)著眼于療效，耐受性以及依從性

“使用藥物最少，不良反應(yīng)最少，療效最佳是治療所追求的一貫?zāi)繕?biāo)。”4第63頁/共83頁EGS推薦的最佳治療方案盡量降低眼部刺激性讓患者了解可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)盡量減少給藥的數(shù)量，濃度以及給藥次數(shù)簡化治療給藥方案教會(huì)患者如何正確地滴用藥物患者應(yīng)具有相應(yīng)知識(shí)并積極參與治療

“由于青光眼是一種長期的、進(jìn)行性的疾病，患者需頻繁局部給藥和定期隨訪，因此治療中患者能否長期合作是治療成功與否的關(guān)鍵?！?2第64頁/共83頁制定青光眼藥物治療方案的一些原則治療前確認(rèn)基礎(chǔ)眼壓水平，評(píng)估視野和視神經(jīng)損害程度確定靶眼壓選擇治療藥物：單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥用最少的藥物來達(dá)到預(yù)期治療效果將全身和局部副作用減到最小教育患者，提高正確患者依從性治療過程中靶眼壓范圍是動(dòng)態(tài)的，應(yīng)不時(shí)重新評(píng)估并修正最佳的治療方案應(yīng)該是根據(jù)病人的眼壓和視功能損害，衡量治療的風(fēng)險(xiǎn)與收益后，制定個(gè)體化的治療方案第65頁/共83頁個(gè)體化的治療方案

根據(jù)每個(gè)青光眼患者的特點(diǎn)制定青光眼藥物治療的方案為每位青光眼患者制定“靶眼壓”，根據(jù)“靶眼壓”來選擇合適的降眼壓藥物作24小時(shí)眼壓測量，掌握患者的眼壓波動(dòng)曲線，據(jù)此制定個(gè)體化用藥方案?。ㄑ蹓悍逯登耙恍r(shí)給藥，降低峰值眼壓，平穩(wěn)控制眼壓和減少眼壓波動(dòng)）醫(yī)生和患者都應(yīng)熟悉治療方案可能存在的利弊，并進(jìn)行充分的評(píng)價(jià)!!第66頁/共83頁最新治療方案

每日用藥一次 非選擇性beta-受體拮抗劑（噻嗎心安） 前列腺素?cái)M似物（如曲伏前列腺素）第67頁/共83頁最新治療方案

無法耐受Beta-受體拮抗劑患者可以使用前列腺素類藥物局部CAI/Alpha受體激動(dòng)劑已使用全身Beta-受體拮抗劑患者可以使用前列腺素類藥物局部CAI/Alpha受體激動(dòng)劑第68頁/共83頁最新治療方案

聯(lián)合用藥（2種藥物）前列腺素類藥（蘇為坦）+beta-受體拮抗劑（噻嗎心安），均qd無法耐受beta-受體拮抗劑者可使用局部CAI藥物（派立明）第69頁/共83頁最新治療方案

聯(lián)合用藥（3種藥物）前列腺素類藥（蘇為坦）+beta-受