霧化吸入普米克在小兒哮喘等疾病的應用

霧化吸入普米克在小兒哮喘等疾病的應用第1頁/共62頁2對于哮喘的認識*支氣管因平滑肌痙攣而收縮水腫粘液分泌亢進炎性細胞浸潤氣道高反應

LTD4CysLT1CysLT1=半胱氨酰白三烯1型受體哮喘是一種氣道的慢性炎癥性疾病。慢性炎癥形成后的氣道,其反應性增高;當接觸于各種危險因素時,氣道出現(xiàn)阻塞和氣流受限(由支氣管收縮、粘液栓形成和炎癥加重引起)。*GINAPocketGuideline2002第2頁/共62頁3

制定規(guī)范的個體化長期治療方案★定病情★定劑量★定途徑★糾方法★避誘因★勤宣教第3頁/共62頁4糖皮質(zhì)激素在哮喘長期治療中的應用

1．糖皮質(zhì)激素治療哮喘的主要機制（1）抑制氣道炎癥和降低氣道高反應性

第4頁/共62頁5

（2）有助于其他抗哮喘藥物的療效●增加糖皮質(zhì)激素能促進細胞膜上2受體的表達●增加氣道2受體的密度●提高氣道平滑肌細胞2受體的反應性等，因而能增加2受體的療效。（3）間接舒張支氣管平滑肌作用糖皮質(zhì)激素在哮喘長期治療中的應用第5頁/共62頁6PharmacotherapyRelievermedications?

Short-actinginhaledβ2agonists?

OtherbronchodilatorsControllermedications?

ICS?

LTRA?

Long-actingβ2receptoragonists(LABAs)(onlyincombinationwithICS)?

Sustained-releasetheophylline?

Anti-IgEantibodies?

Cromolynsodium?

Oralsteroids第6頁/共62頁7ICS?

Afirst-linetreatmentforpersistentasthma.?

Reducesthefrequencyandseverityofexacerbations.?

Shouldbeintroducedasinitialmaintenancetreatment(200

μgBDPequivalent)whenthepatienthasinadequateasthmacontrol.?

AtopyandpoorlungfunctionpredictafavorableresponsetoICS.?

Ifcontrolisinadequateonalowdoseafter1–2

months,reasonsforpoorcontrolshouldbeidentified.Ifindicated,anincreasedICSdoseoradditionaltherapywithLTRAsorLABAsshouldbeconsidered.第7頁/共62頁82006--GINA★Inhaledtherapyisthecornerstoneofasthmatreatmentforchildrenofallages.

★Almostallchildrencanbetaughttoeffectivelyuseinhaledtherapy.★Differentagegroupsrequiredifferentinhalersforeffectivetherapy,sothechoiceofinhalermustbeindividualized.第8頁/共62頁9

ChoosinganInhalerDevicefor

ChildrenwithAsthma

AgeGroupPreferredDeviceAlternateDeviceYoungerthanPressurizedmetered-Nebulizerwith4yearsdoseinhalerplusmaskdedicatedspacerwithfacemask4–6yearsPressurizedmetered-NebulizerwithdoseinhalerplusmouthpiecededicatedspacerwithmouthpieceOlderthanDrypowderinhaler,Nebulizerwith6yearsorbreath-actuatedmouthpiecepressurizedmetered-doseinhaler,orpressurizedmetered-doseinhalerwithspacerandmouthpiece2006--GINA第9頁/共62頁10EstimatedEquipotentDailyDosesofInhaledGlucocorticosteroidsforChildren

DrugLowDailyMediumDaily

HighDailyDose(μg)Dose(μg)Dose(μg)BDP100-200＞200-400＞400Budesonide100-200＞200-400＞400Ciclesonide(環(huán)索奈德)80-160＞160-320＞320Flunisolide(氟尼縮松)500-750＞750-1250＞1250Fluticasone100-200＞200-500＞500Mometasomefuroate100-200＞200-400＞400Triamcinoloneacetonide400-800＞800-1200＞1200(氟羥潑尼松龍)2006GINA第10頁/共62頁11Children5yearsandyounger★Treatmentwithinhaledglucocorticosteroidsinchildren5yearsandyoungerwithasthmagenerallyproducessimilarclinicaleffectsasinolderchildren,butdose-responserelationshipshavebeenlesswellstudied.★Theclinicalresponsemaydifferdependingontheinhalerandthechild’sabilitytousetheinhalercorrectly.

★Withuseofaspacerdevice,dailydoses≤400μgofbudesonideorequivalentresultinnear-maximumbenefitsinthemajorityofpatients.

★Useofinhaledglucocorticosteroidsdoesnotinduceremissionofasthmaanditreturnswhentreatmentisstopped.2006--GINA第11頁/共62頁12Children5yearsandyounger★Treatmentwithinhaledglucocorticosteroidsinchildren5yearsandyoungerwithasthmagenerallyproducessimilarclinicaleffectsasinolderchildren,butdose-responserelationshipshavebeenlesswellstudied.★Theclinicalresponsemaydifferdependingontheinhalerandthechild’sabilitytousetheinhalercorrectly.★Withuseofaspacerdevice,dailydoses≤400μgofbudesonideorequivalentresultinnear-maximumbenefitsinthemajorityofpatients.

2006--GINA第12頁/共62頁13普米克?令舒?在呼吸科及兒科應用廣泛美國FDA批準普米克令舒為5歲以下兒童唯一可霧化給藥的吸入型糖皮質(zhì)激素中國SFDA批準的唯一可霧化吸入的糖皮質(zhì)激素第13頁/共62頁14布地奈德－高氣道選擇性的吸入糖皮質(zhì)激素特點：局部抗炎作用強，全身副作用小全身生物利用度低：11％半衰期短：2.8小時肝臟首過代謝率高，藥物在半小時內(nèi)迅速滅活第14頁/共62頁15布地奈德局部抗炎作用強

Miller-Larssonetal,1997布地奈德布地奈德細胞核脂解作用酯化作用布地奈德

復合物

無活性糖皮質(zhì)激素受體細胞膜長鏈脂肪酸第15頁/共62頁16100806040200-200 1 2 3 4 5 6 7 8占原始水平的％BUDFPBDPHydrocortisone大鼠氣管以同位素標記藥物表面灌流后滯留時間比較灌流后時間(小時)(Miller-Larssonetal.1994)布地奈德在氣道實際滯留時間長第16頁/共62頁17布地奈德血漿脂肪組織2502001501005000 12 24 36 486072 8496108布地奈德1mg,b.d.反復用藥后血漿與組織內(nèi)藥量變化首劑后時間(小時)(Thorssonetal.1996,1997)藥物量(mg)布地奈德反復給藥組織中無蓄積第17頁/共62頁18普米克令舒霧化吸入細胞粘附因子血管內(nèi)皮細胞裂隙減少炎癥區(qū)域血管減少收縮微血管局部炎癥、水腫減少霧化吸入普米克令舒有效控制局部氣道炎癥炎癥細胞滾動滲出減少第18頁/共62頁192．糖皮質(zhì)激素的給藥途徑鑒于哮喘是一種氣道的慢性炎癥，且該炎癥在相當長的時間內(nèi)將持續(xù)存在，因此選擇一種安全、適合長期用藥的給藥途徑至關(guān)重要。糖皮質(zhì)激素的吸入療法是哮喘患兒預防性（長期）治療的首選給藥途徑。第19頁/共62頁20

霧化治療(1)－優(yōu)缺點優(yōu)點使用方便，不需要病人的配合不含刺激物(氟里昂)吸入肺部的藥量較高藥物沉積時間長不足治療費用相對較貴有動力要求而攜帶不方便療效受病人和裝置的影響較大第20頁/共62頁21霧化吸入糖皮質(zhì)激素的優(yōu)勢直接進入上、下呼吸道的病變部位減少了全身藥物的用量使用安全可靠霧化吸入糖皮質(zhì)激素迅速發(fā)揮作用副作用小無需特殊吸入技巧德國百瑞吸入療法第21頁/共62頁22

普米克－非鹵素類吸入型糖皮質(zhì)激素普米克（布地奈德,budesonide)地塞米松（dexamethasone)HOCH2CH2CH3C=0CH2OHOOCHOHOOHC=0CH2OHOCH3F169第22頁/共62頁23吸入療法的優(yōu)點InhalationTherapy氣流F.i.藥片吸入療法口服藥物第23頁/共62頁24霧化治療(2)－霧化器種類體積大，壽命短有些藥物可被超聲波或加熱破壞(糖皮質(zhì)激素，蛋白質(zhì)類)提供的藥粒直徑較大氣霧密度高，增加氣道阻力部件不易清洗消毒體積小，耐用能霧化各種藥物

(包括糖皮質(zhì)激素)提供的藥粒直徑適宜不增加氣道阻力部件容易清洗消毒超聲霧化器氣動霧化器(噴射式)第24頁/共62頁25糖皮質(zhì)激素特性比較藥物 水溶性 相對親脂性 GSC受體親和力 皮膚變

(mg/ml) [logK’(0)] 大鼠 人肺 白作用周身用氫化可的松 290 2.8 <1 0.13強的松龍 200 2.4 <1 <0.1地塞米松 100 2.6 1* 1 1局部用BDP/BMP 0.1/10 4.9/4.4 2.3/15.3 0.4/13.5 600/450布地奈德 14 3.7 7.8 9.4 980*以地塞米松的強度為1*卞如濂<<呼吸藥理學新論>>2004年五月版第25頁/共62頁26

霧化吸入的地塞米松采用醋酸酯混懸液磷酸鈉注射液水溶性較大與氣道粘膜組織結(jié)合較少氣道內(nèi)滯留時間也短作用力弱*卞如濂《哮喘雜志》1999:5-1;49與糖皮質(zhì)激素受體親和力弱內(nèi)在活性小第26頁/共62頁27氣動霧化器常用類型常規(guī)持續(xù)氣流霧化器呼吸同步霧化器第27頁/共62頁28影響霧化吸入的因素PARINebuliser第28頁/共62頁29霧粒的大小:

—

MassMedianDiameter：MMD=μm

總輸出量:—TotalOutputRate:TOR=mg/min=吸入時間%<5μm

—

小于5微米的霧粒所占的百分比

PARINebuliserPARI噴霧器重要參數(shù)第29頁/共62頁30已經(jīng)提出以下臨床癥狀是與小氣道的作用具有關(guān)聯(lián)性：哮喘急性加重夜間哮喘運動誘發(fā)哮喘小氣道作用的評價

AdaptedfromLaurentFetal.EurRadiol2000;10:1404-1410;TeelGSetal.Radiographics1996;16:27-41.第30頁/共62頁31末梢氣道（<２mm）

2/3外周氣道第31頁/共62頁32小氣道的其他變化-----空氣滯留

AdaptedfromLaurentFetal.EurRadiol2000;10:1404-1410;TeelGSetal.Radiographics1996;16:27-41.CT掃描可看見輕微變薄區(qū)域的小氣道阻塞CT掃描發(fā)現(xiàn)哮喘患者在肺中葉出現(xiàn)空氣滯留第32頁/共62頁33化學名商品名英文名(簡稱)劑型二丙酸倍氯米松必可酮BDP氣霧劑丁去炎松普米克BUD氣霧劑(布地奈德)都保干粉劑令舒霧化溶液

丙酸氟替卡松輔舒酮FP氣霧劑氟替卡松舒利迭Seretide干粉劑＋沙美特羅布地奈德信必可Symbicort干粉劑＋福莫特羅目前兒科常用吸入性糖皮質(zhì)激素的種類第33頁/共62頁34

哮喘急性發(fā)作治療可接受的輸藥方法可避免或減少全身應用激素不含拋射劑等刺激物劑量使用方便

哮喘的預防治療適用于各級病人適用年齡范圍大可每天一次用藥普米克令舒優(yōu)點：第34頁/共62頁35

地塞米松：臨床霧化的一些問題地塞米松受體親和力弱、內(nèi)在活性小地塞米松是全身性激素，起效慢，需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化，而氣道上皮細胞中含豐富的11?羥基類固醇脫氫酶，使地塞米松迅速失活地塞米松水溶性高，在氣道局部滯留時間短，局部作用弱地塞米松也可被超聲波或加熱破壞，結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，失去藥理作用；地塞米松霧化吸入后，沉積于咽喉部的藥物，經(jīng)吞咽進入血液，對HPA軸有強而持久的抑制作用Barne,etal.Science1995,270:283-288第35頁/共62頁36霧化普米克令舒療效研究36名1-5歲兒童口服激素依賴患者平行、雙盲，安慰劑對照研究霧化吸入布地奈德1mgBid結(jié)論：布地奈德組顯著減少 口服激素的用量1.510.50布地奈德安慰劑強的松龍洗脫期 4 8周第36頁/共62頁37患有持續(xù)性哮喘的嬰幼兒接受每天一次布地奈德混懸液治療的療效

KempJP.1999年齡最小6個月，患有持續(xù)性哮喘，359例噴射霧化吸入布地奈德混懸液（普米克令舒）0.25mg,0.5mg,1.0mg,安慰劑，qd，共12W.結(jié)果與安慰劑組比較：不同劑量的治療組都能顯著改善夜間/日間哮喘癥狀；顯著減少急救藥物的使用；0.5mg,1.0mg能顯著改善FEV1(但兩組間無顯著差異);不良反應,基線值和ACTH刺激后的血漿皮質(zhì)醇濃度在各治療組相似。呼吸道感染，發(fā)熱，頭痛，咽痛發(fā)生率與安慰劑組相似。第37頁/共62頁38在依賴吸入激素治療的持續(xù)性哮喘兒童中使用普米克令舒的療效和安全性

ShapiroG.19984~8歲，178例，美國17個中心；隨機、雙盲、安慰劑對照平行研究，12周；噴射霧化吸入布地奈德混懸液（普米克令舒）0.25mg,0.5mg,1.0mg,安慰劑，Bid;結(jié)果●不同劑量的治療組在改善夜間/日間哮喘癥狀評分方面均顯著高于安慰劑組；●顯著減少急救藥物的使用；●增加晨間PEF;★不良反應發(fā)生率,基線值和ACTH刺激后的血漿皮質(zhì)醇濃度在各治療組及安慰劑組間無顯著差別。第38頁/共62頁39普米克令舒和口服激素在治療兒童哮喘嚴重發(fā)作時的療效比較中的療效Matthews.199946例哮喘嚴重發(fā)作需住院治療兒童；前瞻性，隨機、雙盲研究；噴射霧化吸入普米克令舒2mg/次，q8h;口服強的松龍2mg/kg,qd;在開始治療24h后評估肺功能和哮喘癥狀評分結(jié)論對兒童哮喘嚴重發(fā)作，吸入普米克令舒同口服強的松龍在改善肺功能和緩解哮喘嚴重癥狀方面至少是等效的第39頁/共62頁40吸入糖皮質(zhì)激素能有效降低RSV性毛細支氣管炎今后哮喘發(fā)作的風險率KajosaariM.2000117例RSV性毛細支氣管炎患兒，平均年齡2.6月；隨機分3組：●只接受支氣管擴張劑，吸氧對癥治療；●同上治療外，吸入7天普米克令舒0.5mg，tid;●同上治療外，吸入2月普米克令舒0.5mg，bid;

定期隨訪2年第40頁/共62頁412年后發(fā)生哮喘的風險率%

對照7天2月第41頁/共62頁42吸入普米克令舒治療急性喉氣管支氣管炎的雙盲對照研究

GoddenCN199787例急性喉氣管支氣管炎患兒，年齡7~116月；隨機分為吸入普米克令舒組或安慰劑組；Q12h給藥；于治療后30min,1h,2h,4h,12h,24h評價癥狀評分和住院時間長短；結(jié)果●吸入普米克令舒組在12h和24h可顯著改善癥狀評分；★接受普米克令舒治療后能減少33%的住院時間。第42頁/共62頁43GoddenCWetalArchDisChild.1997Feb;76(2):155-8

普米克?令舒?有效改善哮吼

(急性喉、氣管支氣管炎)癥狀治療前治療12小時后治療24小時后5.31.89*1.165.153.163.04普米克?令舒?治療組安慰劑組兩組相比*P<0.001**P=0.0050123456**喉炎癥狀評分第43頁/共62頁44JohnsonDWetalNEnglJMed.1998Aug20;339(8):498-503

普米克?令舒?有效降低哮吼(急性喉、氣管支氣管炎)患者的住院率38％*23％**71％普米克?令舒?組肌注地塞米松組安慰劑相比安慰劑組*P=0.001**P<0.00101020304050607080總住院率(％)第44頁/共62頁45布地奈德與氟替卡松全身作用比較總結(jié)世界著名的兒科哮喘專家，丹麥的Pedersen教授和加拿大呼吸專家Obyrne教授，兩位均是GINA委員會成員，他們總結(jié)了近百篇文獻，發(fā)表綜述文章在權(quán)威的“Allergy”雜志，也指出了在安全性方面普米克的優(yōu)勢。這目前在世界上也被公認。在氟替卡松pMDI和布地奈德pMDI基于g對g比較，他們的全身性作用比通常是在3:1左右，即需要3倍的布地奈德才產(chǎn)生與氟替卡松同等的周身性作用。對于干粉劑這一比例在成人似在1.5:1左右，在兒童是1:1左右第45頁/共62頁46吸藥后漱口(洗臉)如有咳嗽可同時加用2受體激動劑避免藥物進入眼睛吸藥前不能抹油性面膏普米克令舒霧化吸入護理的注意事項第46頁/共62頁47普米克令舒的臨床適應癥兒童及成人哮喘急性發(fā)作不能使用其他吸入裝置或用其他吸入裝置使用 吸入激素控制不滿意的口服激素依賴的哮喘患者其它兒童肺部疾病第47頁/共62頁48我們臨床應用體會（1）急性毛細支氣管炎

普米克令舒＋萬托林溶液霧化吸入緩解后q12h吸入1~2周，至出院。有哮喘高危因素者，建議買泵回家繼續(xù)吸入3~6個月，或據(jù)病情更長吸入。（2）急性喉炎，急性喉、氣管、支氣管炎第48頁/共62頁49我們臨床應用體會

★輕度哮喘患兒普米克令舒＋可必特溶液

★中、重度哮喘患兒聯(lián)合靜脈用藥★首發(fā)重度有家族史或個人過敏史既往反復發(fā)作有入PICU史曾用儲物罐輔助治療療效不佳其它方法吸入不配合或不理想

出院后回家繼續(xù)吸入普米克令舒（用法，時間）第49頁/共62頁50我們臨床應用體會

（3）不典型哮喘患兒的實驗性治療（4）下呼吸機患兒（5）各原因所致喉頭水腫患兒第50頁/共62頁51我們臨床應用體會

（6）閉塞性細支氣管炎（7）慢性間質(zhì)性肺疾病患兒第51頁/共62頁52普米克?

令舒?

總結(jié)高效安全的霧化吸入糖皮質(zhì)激素布地奈德的獨特的酯化作用－局部作用強減少全身用激素用量，副作用小霧化吸入普米克令舒臨床適應癥廣泛使用方便，尤其適用于嬰幼兒和老年人第52頁/共