糖尿病藥物的合理選擇詳解演示文稿

糖尿病藥物的合理選擇詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點（優(yōu)選）糖尿病藥物的合理選擇目前二頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點目前三頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點UKPDS：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與HbA1cHbA1c每降低1%危險降低

(P<.0001)1%糖尿病相關(guān)死亡心肌梗死微血管并發(fā)癥截肢或因為外周動脈疾病死亡21%14%37%43%相對危險N=3642UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.Dataadjustedforage,sex,andethnicgroup,expressedforwhitemenaged50–54yearsatdiagnosisandwithmeandurationofdiabetesof10years.StrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.目前四頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點2型糖尿病綜合控制目標(biāo)檢測指標(biāo)目標(biāo)值血糖*(mmol/L)空腹4.4-7.0非空腹＜10.0HbA1c(%)＜7.0血壓(mmHg)＜140/80TC(mmol/L)＜4.5HDL-C(mmol/L)男性＞1.0女性＞1.3TG(mmol/L)＜1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心?。?.6合并冠心病＜1.8體重指數(shù)(BMI，kg/m2)＜24.0尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性＜2.5(22.0mg/g)女性＜3.5(31.0mg/g)尿白蛋白排泄率＜20μg/min(30.0mg/d)主動有氧運動(分鐘/周)≥150目前五頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點CDS指南強調(diào)控糖目標(biāo)個體化合理控制目標(biāo)（HbA1c<7%）適合大多數(shù)非妊娠成年患者更嚴(yán)格（如<6.5%）的目標(biāo)病程較短、預(yù)期壽命較長、沒有并發(fā)癥、未合并心血管疾病，且不發(fā)生低血糖的患者更寬松的目標(biāo)（如<8.0%）有嚴(yán)重低血糖史、預(yù)期壽命較短、有顯著微血管或大血管并發(fā)癥、嚴(yán)重合并癥、病程較長，難以達到常規(guī)目標(biāo)者、學(xué)齡期兒童、精神病患者。避免出現(xiàn)急性高血糖癥狀或與其相關(guān)的并發(fā)癥目前六頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點糖尿病治療How我們?nèi)绾沃委熖悄虿?？生活質(zhì)量↑死亡率↓減少并發(fā)癥減少危險因素行為改變目前七頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點糖尿病綜合治療——5駕馬車教育運動飲食監(jiān)測藥物目前八頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點二塊基石目前九頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點合“理”治療選擇“科學(xué)”“人文”藥理作用機制循證醫(yī)學(xué)有效性安全性額外心血管保護副作用病人意愿方便性價格（費用效益比）目前十頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.高血糖胰島β細胞胰島素分泌受損胰島α細胞胰高血糖素分泌增多葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙腸促胰素反應(yīng)減低脂解作用增強肌肉組織葡萄糖攝取減少糖尿病發(fā)病機制復(fù)雜未明目前十一頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點糖尿病治療藥物層出不窮12192119292010200419981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素α-糖苷酶抑制劑達美康緩釋片格列美脲胰島素類似物餐時血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑目前十二頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點去安慰劑效應(yīng)后的療效安全性比較

降低HbA1c體重改變低血糖二甲雙胍1.0-1.5%降低無磺脲類1.0-1.5%增加有TZD1.0-1.5%增加無格列奈類0.5-1.5%增加有α-葡萄糖苷酶抑制劑0.5%降低無GLP-1受體激動劑0.8%降低無DPP-4抑制劑0.4-0.9%中性無傳統(tǒng)降糖藥新型降糖藥目前十三頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點目前十四頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點口服降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用原則機制互補覆蓋血糖譜副作用不重疊一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時可聯(lián)用3種藥物，避免聯(lián)用4種及以上藥物目前十五頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點雙胍類藥物藥物:二甲雙胍苯乙雙胍抑制肝血糖輸出次要作用降低糖在胃腸道的吸收提高外周組織的葡萄糖攝取16主要作用次要作用促進抑制抑制餐后血糖吸收肝臟血糖輸出葡萄糖在外周組織的攝取和利用糖原分解氨基酸甘油脂肪酸乳酸二甲雙胍肌肉脂肪糖異生目前十六頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點雙胍類：二甲雙胍?優(yōu)點減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生罕見低血糖安全性高體重增加少對血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS)?缺點乳酸酸中毒胃腸道反應(yīng)達到50%不耐受達到4%禁忌癥：

腎功能損害心衰需要藥物治療缺氧狀態(tài)目前十七頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒腎功能不全患者禁用二甲雙胍二甲雙胍血清肌酐水平

男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)

女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2目前十八頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點胰島素增敏劑通過激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPARγ受體來提高胰島素的敏感性改善?細胞功能單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風(fēng)險小對高密度脂蛋白及游離脂肪酸有益噻唑烷二酮增敏劑類目前十九頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點PPAR激動劑基因轉(zhuǎn)錄PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮類(TZD)的作用機制增加對胰島素的反應(yīng)增加葡萄糖攝取降低脂肪酸釋放屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族與RXR合成二聚體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；與脂肪細胞分化及線粒體產(chǎn)生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關(guān)目前二十頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點噻唑烷二酮類：生物效應(yīng)●加速脂肪細胞分化●增加游離脂肪酸的攝取及儲存；提高皮下脂肪的蓄積vs.內(nèi)臟脂肪●降低甘油三酯水平從而減輕胰島素抵抗，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加（GLUT1和GLUT4易位）●

TNF-a表達減少●不增加或輕微增加胰島素分泌，胰島素增敏劑目前二十一頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點可能原因TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留水腫患者慎用心衰NYHA分級Ⅰ和Ⅱ級密切監(jiān)測有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能NYHAⅢ、Ⅳ級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！血管擴張機制不明直接血管活性效應(yīng)毛細血管內(nèi)皮細胞通透性激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運轉(zhuǎn)通道目前二十二頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀(jì)50年代開始用于臨床20世紀(jì)60年代開始用于臨床20世紀(jì)90年代初期用于臨床20世紀(jì)90年代后期開始用于臨床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齊特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰島素促泌劑

瑞格列奈那格列奈目前二十三頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點促分泌劑與SUR1/Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲格列美脲

D860格列齊特那格列奈格列吡脲米格列奈BT目前二十四頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點磺脲類藥物的藥理作用——共性通過胞吐

分泌胰島素去極化KATP

通道關(guān)閉通道打開K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲類Ca2+

內(nèi)流

Ca2+葡萄糖目前二十五頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點胰島素促泌劑：

磺脲類、格列奈類、苯丙氨酸衍生物增加基礎(chǔ)/餐后胰島素水平依靠?細胞功能減少糖化血紅蛋白0.5%-1.5%用量

磺脲類：1—2次/天

格列奈類、苯丙氨酸衍生物：3次/天體重增加、過敏、低血糖目前二十六頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點磺脲類藥物禁忌癥

已知對該藥物有低血糖反應(yīng)

DKA(酮癥酸中毒)

1型糖尿病推薦的劑量范圍

格列美脲：1-4mgQD格列吡嗪控釋片：5-20mgQD格列苯脲：1.25-10mgQD或分次給藥調(diào)整劑量

如有需要每周一次(取決于作用機制)目前二十七頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點不同長效制劑（一天一次）的劑型特點基質(zhì)劑型惰性基質(zhì)親脂基質(zhì)親水基質(zhì)表殼劑型不溶解表層可滲透表層動力滲透系統(tǒng)由動力泵控制的釋放系統(tǒng)藥物恒定釋放藥物可調(diào)節(jié)釋放藥物延遲釋放普通長

效制劑半衰期長；有活性

代謝產(chǎn)物有效血藥濃度

維持時間延長持續(xù)釋放劑型（緩釋或控釋制劑）目前二十八頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點磺脲類藥物（SUs）藥物格列本脲（Diabeta?,賽諾菲-安萬特;國產(chǎn)制劑）格列吡嗪（瑞易寧?XL,輝瑞；國產(chǎn)制劑）格列喹酮（糖適平，雙鶴）格列奇特（達美康，施維雅）格列美脲（亞莫利?,賽諾菲-安萬特）作用機制刺激B細胞，促進胰島素釋放療效HbA1C

下降1.0%–1.5%降低空腹血糖（FPG）和餐后血糖(PPG)給藥方法及劑量口服,每日1～3次餐前服用29目前二十九頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點磺脲類藥物（SUs）適應(yīng)癥2型糖尿病單純飲食和運動治療不能控制者單藥治療聯(lián)合用藥禁忌癥1型糖尿病患者

糖尿病酮癥酸中毒（DKA）

已知對藥物過敏注意事項在腎功能減低、老年人等其他情況下可增加低血糖風(fēng)險，請注意安全性及耐受性低血糖體重增加30目前三十頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點瑞格列奈適應(yīng)癥

單一療法聯(lián)合其他口服藥治療用法用量藥片規(guī)格：0.5、1、2mg餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始劑量未使用過口服藥：每餐前0.5mg使用過口服藥物：每餐前1-2mg1-2周可見最大藥效目前三十一頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點那格列奈D-苯丙氨酸衍生物刺激?細胞分泌胰島素

迅速

持續(xù)時間短

依賴葡萄糖水平餐時服用控制餐后高血糖及改善血糖控制減少低血糖風(fēng)險目前三十二頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點

α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---目前三十三頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點a糖苷酶抑制劑延遲CHO消化、吸收餐時碳水化合物降低糖化血紅蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃腸脹氣肝酶升高（少見）DKA（酮癥酸中毒）、腸炎、結(jié)腸潰瘍目前三十四頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點拜唐蘋?控糖“消峰去谷”減少血糖波動EurJClinInvest.1994;24Suppl3:40-44.一項隨機雙盲、交叉對照研究，入選OGTT存在單純反應(yīng)性低血糖患者(n=9)，隨機給予拜唐蘋?100mg或安慰劑比較用藥后兩組血糖變化情況OGTT：口服葡萄糖耐量試驗?zāi)壳叭屙揬總數(shù)五十九頁\編于二十一點口服降糖藥無法避免的繼發(fā)失效年度損失（%yr）通過體內(nèi)平衡評估（HOMA-B）基于一項為期6個月、重復(fù)測量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值KahnSEetal.NEngljMed.2006;355;2427-2443目前三十六頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新的治療方法Incretin腸促胰島激素目前三十七頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點腸促胰島激素效應(yīng)Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,

IR-胰島素（mU/l）80604020–10–5601201800******時間（分）腸促胰島激素

作用胰島素效應(yīng)血漿葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010時間（分）5015血漿葡萄糖口服糖負荷（50g/400ml）靜脈葡萄糖輸注雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注900180270血漿葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者目前三十八頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點腸促胰島激素:GLP-1和GIP由遠端消化道L細胞分泌(回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進胰島素釋放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空在動物模型及離體人類胰島中增強細胞增殖和存活由近端消化道K細胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進胰島素釋放在胰島細胞系中增強細胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;

DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.目前三十九頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點GLP-1(DPP-4抑制劑

)的作用機制

活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放

餐前及餐后葡萄糖水平攝食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃腸道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高胰島素(GLP-1&GIP)葡萄糖依賴性的葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用BetacellsAlphacells

外周組織對葡萄的攝取目前四十頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點GLP-1:葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)糖尿病患者

胰島素和胰高糖素水平的作用葡萄糖

胰高糖素當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對胰高糖素的分泌抑制作用即減弱當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對胰島素的分泌刺激作用即減弱*P<0.052型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********注射時間pmol/L2015105060120180240****pmol/L2015105安慰劑GLP-1胰島素2.500000NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744–30目前四十一頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康對照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖負荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright?1986Springer-Verlag.Vilsb?llT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱目前四十二頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點GLP-1在人體中作用當(dāng)攝取食物時。。。?刺激胰島素分泌?抑制胰高血糖素分泌?減緩胃排空?改善胰島素敏感性?減少食物攝取長期影響動物實驗證明：促進?細胞增殖和維持?細胞功能目前四十三頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點腸促胰島激素通過DPP-4酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1GIP釋放無活性GLP-1GIP進餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘目前四十四頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點DPP-4酶抑制劑的特性口服治療內(nèi)源性的GLP-1水平隨進食短暫增加DPP-4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用

胰島素釋放具有血糖依耐性

減少肝糖生成

提高外周組織葡萄糖利用

飽腹感

?細胞的保護/再生/恢復(fù)目前四十五頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑(DPP-4i’s)藥物西格列汀，沙格列汀，阿格列汀，

利格列汀作用機制通過抑制DPP-4，延長腸促胰島素作用增加葡萄糖依賴的胰島素分泌抑制胰高血糖素釋放和肝臟葡萄糖輸出藥效HbA1C

下降0.4%–0.9%降低空腹血糖（FPG）和餐后血糖(PPG)給藥方法及劑量口服，每日一次

進食不影響療效46目前四十六頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點目前四十七頁\總數(shù)五十九頁\編于二十一點小結(jié)糖尿病嚴(yán)重危害人類健康危害治療個體化目前四十八頁\總數(shù)五十九頁\編于