糖尿病血管疾病并發(fā)癥

一、概述

（一）Ⅱ型糖尿病與胰島素抵抗

絕大多數(shù)糖尿病患者為Ⅱ型糖尿?。?0％以上）

，發(fā)生于中老年，涉及胰島素介導的葡萄糖代謝障礙（胰島素抵抗）或合并胰島β細胞分泌胰島素功能缺陷。目前一頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點（二）糖尿病與代謝異常綜合征

胰島素抵抗通常先于Ⅱ型糖尿病出現(xiàn)，而且常伴有其他危險因素—血脂異常，高血壓和促凝因子激活，即代謝異常綜合征。代謝異常綜合征多伴有空腹血糖降低。因此，目前糖尿病診斷的空腹血糖閾值已經(jīng)從140mg/dl降到126mg/dl。目前二頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點胰島素抵抗加速動脈粥樣硬化臨床糖尿病高胰島素血癥葡萄糖耐受降低高甘油三脂血癥與高密度脂蛋白膽固醇降低原發(fā)性高血壓目前三頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點高胰島素血癥腎小管重吸收鈉交感神經(jīng)胰島素抵抗脂肪酸β氧化乙酰CoA

膽固醇合成高血糖可誘導線粒體產(chǎn)生過多超氧陰離子,

促進脂質過氧化，增加一氧化氮（NO）與超氧陰離子作用生成OONO，同時降低NO，使載脂蛋白糖化(如ApoE)，LDL清除障礙。目前四頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點（四）糖尿病血管病變密切相關的并發(fā)癥

冠心病(患病危險性提高2～4倍)中風(危險性提高4～10倍)外周血管病(危險性提高7～10倍)腎病視網(wǎng)膜病神經(jīng)疾病和心肌病目前五頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點（五）糖尿病并發(fā)動脈粥樣硬化的概況（糖尿病患者的死因有80%是動脈粥樣硬化癥）—75%由于冠狀動脈粥樣硬化癥—25%由于腦血管或外周血管疾病糖尿病并發(fā)癥的住院治療患者中75%以上是因為動脈粥樣硬化癥目前，診斷患有Ⅱ型糖尿病的患者中超過50%患有冠心病目前六頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點（六）糖尿病并發(fā)腎病的概況

未治療的2型糖尿病病人，有明顯蛋白尿者高達20～40％，其中20％的病人將在二十年內發(fā)展成晚期腎病。糖尿病腎病以腎小球基底膜的增厚為特點,最終進展為腎小球硬化及腎功能喪失。目前七頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點二、糖尿病血管病變發(fā)生的可能機制血漿蛋白和動脈血管壁蛋白的糖基化和進一步糖基化形成的非酶晚期糖基化終產(chǎn)物(Advancedglycationendproducts，AGEs)糖基氧化和氧化作用產(chǎn)生活性氧簇（Reactiveoxygenspecies，ROS）促凝血狀態(tài)胰島素抵抗和高胰島素血癥激素、生長因子和細胞因子促進的血管平滑肌細胞增生和泡沫細胞形成目前八頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點（一）晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的作用

動脈粥樣硬化的主要臨床表現(xiàn)為冠心病。約70%的2型糖尿病人死于冠心病，傳統(tǒng)的危險因素包括高脂血癥，高血壓，吸煙，肥胖，缺乏鍛煉和陽性家族史，這些危險因素在糖尿病人中有一定的升高。但糖尿病特異性的危險因素應該是除此以外的一些因素。

目前九頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點

上世紀，幾項前瞻性研究顯示高血糖本身就很明顯的預示著冠心病。在新診斷的2型糖尿病病人中，糖化血紅蛋白高達三倍者，十年后心血管發(fā)病增長了三倍。最近發(fā)現(xiàn)，心梗和冠狀動脈疾病的發(fā)生率與餐后高血糖水平相關。目前認為，餐后高血糖致病的主要途徑是誘導產(chǎn)生AGEs。

目前十頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點AGEs的形成AGEs形成于梅拉德氏反應(Maillard

reaction)。Maillard

reaction是為了記念法國化學家Louis

Camille

Maillard在1912年發(fā)現(xiàn)氨基酸與糖共加熱變褐色的反應而命名。該反應為糖分子或乙醛中的酮基與蛋白質中的氨基之間的非酶促反應。目前十一頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點AGEs形成過程目前十二頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點

2.AGEs參與糖尿病血管損傷的證據(jù)

2型糖尿病腎病腎動脈切片，免疫組化顯示腎動脈壁中有AGEs沉積（棕色）目前十三頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點EricJ.Topol,etal.

ReceptorforAGE(RAGE)MediatesNeointimalFormationinResponsetoArterialInjury.Circulation.

2003;107(17):2238-2243

A片正常鼠頸動脈切片；內膜及中層無明顯AGEs沉積（免疫組化）B片為糖尿病鼠頸動脈切片；內膜及中層有明顯AGEs沉積（褐色）

AB目前十四頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點A片:非糖尿病腎切片；腎小球血管中無AGEs沉積（免疫組化）B片:糖尿病患者腎切片；腎小球血管中有明顯AGEs沉積（棕色）

AB目前十五頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點

糖尿病腎組織切片,腎小球血管及腎小球內新月體有明顯AGEs沉積（免疫組化，深棕色為陽性信號）目前十六頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點3.AGEs致大血管損傷的基本機制1)大分子交聯(lián)物AGEs在動脈壁內的沉積,降低脈管的彈性2)AGEs滅活內皮源性NO血管擴張缺陷

BucalaR,TraceyKJ,CeramiA.Advancedglycosylationproductsquenchnitricoxideandmediatedefectiveendothelium-dependentvasodilatationinexperimentaldiabetes.JClinInvest1991;87:432-8.

目前十七頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點

3)AGEs修飾LDLLDL清除

正常ApoB、E可與LDL受體和LDL受體相關蛋白結合，糖化ApoB、E不能結合LDL受體

BucalaR,MitchellR,ArnoldK,etal.IdentificationofthemajorsiteofapolipoproteinBmodificationbyadvancedglycosylationendproductsblockinguptakebythelowdensitylipoproteinreceptor.JBiolChem1995;270:10828-32.

目前十八頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點

4)AGEs作用于RAGE

NF-kB激活

表達ICAM-1MCP-1PAI-1組織因子VEGF

VCAM-1

Jean-LucWautier,AnnMarieSchmidt.ProteinGlycationAFirmLinktoEndothelialCellDysfunction.

CirculationResearch.2004;95（3）:233VlassaraH,FuhH,DonnellyT,etal.Advancedglycationendproductspromoteadhesionmolecule(VCAM-1,ICAM-1)expressionandatheromaformationinnormalrabbits.MolMed1995;1:447-56.

目前十九頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點

5)AGEs與RAGE交互作用血管緊張素II誘導的平滑肌細胞增殖

ShawSS,SchmidtAM,BanesAK,etal.S100B-RAGE-mediatedaugmentationofangiotensinII-inducedactivationofJAK2invascularsmoothmusclecellsisdependentonPLD2.Diabetes2003;52:2381-8.

目前二十頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點

4.AGEs致腎損傷的基本機制

1)

AGEs的直接作用2）刺激結締組織生長因子和轉化生長因子?1

表達，促進結締組織增生，致腎纖維化

CaiLi*andLuCaidaggerddagger

AdvancedGlycationEnd-ProductsInduceConnectiveTissueGrowthFactor-MediatedRenalFibrosisPredominantlythroughTransformingGrowthFactor?-IndependentPathway.

AmericanJournalofPathology.2004;165（6）:2033-2043目前二十一頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點Wister大鼠,分為尾靜脈注射PBS、RSA（100mg/kg）和AGE-RSA（100mg/kg）6周，腎小球中纖維結合素（FN）和4型膠原表達的變化。目前二十二頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點腎小球中轉化生長因子?1（TGF-?1）和結締組織生長因子（CTGF）表達的變化。目前二十三頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點

3)刺激血管緊張素-II增加，加速腎間質纖維化

JenniferL.Faulkner*,LisaM.Szcykalski*,FredyneSpringer,

etal.OriginofInterstitialFibroblastsinanAcceleratedModelofAngiotensinII-InducedRenalFibrosis.AmericanJournalofPathology.2005;167:1193-1205.

4）誘導細胞凋亡和VEGF表達

5）刺激腎小球系膜細胞中單核細胞化學趨化因子-1(MCP-1)表達，促進MCP-1在間質細胞中分泌，導致糖尿病腎病的啟動

YamagishiS,etal.

Advancedglycationendproduct-inducedapoptosisandoverexpressionofvascularendothelialgrowthfactorandmonocytechemoattractantprotein-1inhuman-culturedmesangialcells.JBiolChem2002;277:20309-15.

目前二十四頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點（二）活性氧簇（ROS）的作用

在促進糖尿病血管病變及糖尿病腎病中，AGEs與ROS互為因果，加速糖尿病并發(fā)癥的進展。

AGE-RAGE能誘導ROS生成，ROS又能介導AGEs的有害影響。1.ROS可上調RAGEmRNA的水平，正反饋地加強AGE的作用。2.ROS通過有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑的核因子-κ

B(NF-κ

B)的激活,增加微血管內皮細胞中VEGF基因的轉錄,促血管平滑肌和結締組織增生，促進動脈硬化及腎單位的纖維化。目前二十五頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點YvesGorin,KarenBlock,JamesHernandez,etal.

Nox4NAD(P)Hoxidasemediateshypertrophyandfibronectinexpressioninthediabetickidney.J.Biol.Chem.2005;10.1074/jbc.M502412200

輔酶II氧化酶產(chǎn)生活性氧介導糖尿病腎病的腎單位肥大和腎單位表達纖維結合素。AtsushiKonishi,ToruAizawa,AmyMohan,etal.HydrogenPeroxideActivatestheGas6-AxlPathwayinVascularSmoothMuscleCells.J.Biol.Chem.2004;Vol.279,Issue27,28766-28770

過氧化氫激活血管平滑肌細胞中VEGF基因的轉錄。3.ROS的其他多作用環(huán)節(jié)目前二十六頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點

AndreaM.Vincent,JamesW.Russell,PhillipLow，etal.OxidativeStressinthePathogenesisofDiabeticNeuropathy.EndocrineReviews2004；25(4):612-628

高糖血癥可致氧化應激，活性氧簇損傷蛋白，降低其生物活性，損害能量代謝、細胞信號轉導、運輸功能等，最終導致細胞死亡。Jean-LucWautier,AnnMarieSchmidt.ProteinGlycationAFirmLinktoEndothelialCellDysfunctionCirculationResearch.2004;95（3）:233.

在內皮細胞，AGEs與RAGE結合誘導細胞粘附分子、組織因子、細胞因子如IL-6和單核細胞趨化蛋白-1等的表達。AGEs通過RAGE充分發(fā)揮其效應是產(chǎn)生活性氧。

目前二十七頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點AntonioCeriello;EnricoMotz.

IsOxidativeStressthePathogenicMechanismUnderlyingInsulinResistance,Diabetes,andCardiovascularDisease?

TheCommonSoilHypothesisRevisited.Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology.2004;24(5):816

氧化應激是導致胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的主要發(fā)病機制？認為胰島素抵抗、糖尿病伴有氧化應激。而活性氧是胰島素抵抗伴有的內皮細胞功能障礙、最終導致明顯的糖尿病和心血管疾病的發(fā)病機制。認為治療心血管疾病的藥物如鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑、血管緊張素1（AT-1）受體阻斷劑等的原因在于藥品均有細胞內抗氧化活性，結果可減少糖尿病的發(fā)病。

目前二十八頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點三、糖尿病血管并發(fā)癥的防治策略

(一)抗糖基化1.作用機理阻斷糖與蛋白等生物大分子功能物質的聯(lián)結。如氨基胍、維生素B6等可試用于糖尿病并發(fā)癥的防治。目前二十九頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點氨基胍的分子結構式

HHNNHHCNNHH目前三十頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點蛋白質糖基化過程

蛋白質、核酸

NNN—HHHHCH—C—HOH—C—OHC=OH—CHO—C—HHO—C—HH—C—OHH—C—OHH—C—OHHO—C—HHO—C—HHO—C—HH—C—OHH—C—OHH—C—OHHO—C—HHHH—C—OHH

解鏈葡萄糖目前三十一頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點氨基胍的抗糖基化、抗交聯(lián)作用目前三十二頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點2.近年的相關研究

Yi-TsenLin*,Yung-ZuTseng*,andKuo-ChuChang*,1

AminoguanidinePreventsFructose-InducedArterialStiffeninginWistarRats:AorticImpedanceAnalysisExperimentalBiologyand

Medicine2004;229（10）:1038-1045

氨基胍防止果糖誘導的Wistar大鼠的動脈硬化:主動脈阻抗分析發(fā)現(xiàn)氨基胍可能通過抑制果糖源性晚期糖基化終產(chǎn)物的形成而防止果糖引起的Wistar大鼠的動脈硬化改變。目前三十三頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點

JosephineM.Forbes1,LouisTeoLoonYee1,VickiThallas1,etal.

AdvancedGlycationEndProductInterventionsReduceDiabetes-AcceleratedAtherosclerosis.

Diabetes2004;53（7）:1813-1823,

抑制晚期糖基化終產(chǎn)物形成減少糖尿病促成的動脈硬化.

應用鏈脲佐菌素誘導的糖尿病apoE基因缺陷小鼠20只，給予AGEs交聯(lián)阻斷劑ALT-711，或AGEs形成抑制劑氨基胍(AG)20周，結果發(fā)現(xiàn)用ALT-711組大鼠動脈硬化斑塊的面積減少30%，用氨基胍組減少40%，且斑塊明顯變薄。糖尿病也伴隨主動脈總膠原尤其是膠原I、III和

IV的積聚，并有纖維化細胞因子-轉換生長因子?和結締組織生長因子及細胞內-平滑肌肌動蛋白增加。在兩糖尿病治療組均可見這些因素減少的變化。目前三十四頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點

MarkusLassila,KweeK.Seah,TerriJ.Allen,etal.AcceleratedNephropathyinDiabeticApolipoproteinE-KnockoutMouse:RoleofAdvancedGlycationEndProducts.JAmSocNephrol2004;15（8）:2125-2138

晚期糖基化終產(chǎn)物的作用—ApoE基因敲除糖尿病小鼠加速腎病的發(fā)病

本研究采用ApoE基因敲除(apoE-KO)鏈脲佐菌素糖尿病小鼠模型。分為陽性對照組、AGEs抑制劑氨基胍(1g/kgperd)治療組或交聯(lián)阻斷劑ALT-711(20mg/kgperd)應用20周。用非糖尿病apoE-KO小鼠作對照。發(fā)現(xiàn)兩治療組膠原及轉化生長因子β1的表達，α-平滑肌肌動蛋白免疫染色、巨噬細胞的滲出和血漿及腎的AGEs表達均被削弱。糖尿病apoE-KO小鼠的腎損害加速，抑制腎內AGEs的積聚則可減輕這些損害。

目前三十五頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點

Kuo-ChuChang1,*,Kwan-LihHsu2,Tsai-FwuChou3,etal.Aminoguanidinepreventsage-relateddeteriorationinleftventricular–arterialcouplinginFisher344rats

BritishJournalofPharmacology2004;142(7):1099-1104

氨基胍防止Fisher344大鼠左心室與動脈銜接處隨年齡發(fā)生的退行性變發(fā)現(xiàn)氨基胍防止大鼠左室動脈聯(lián)合與年齡相關的退化。目前三十六頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點

SubramaniamPennathur,YasuoIdo,JozsefI.Heller,.etalReactiveCarbonylsandPolyunsaturatedFattyAcidsProduceaHydroxylRadical-likeSpecies.J.Biol.Chem.,Vol.280,Issue24,22706-22714,June17,2005

本研究采用高糖所致的氧化應激時羥自由基引起脂肪酸過氧化、蛋白質損傷的靈長類模型，發(fā)現(xiàn)氨基胍能明顯減少體內的脂質過氧化產(chǎn)物和糖基化的蛋白產(chǎn)物。目前三十七頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點(二)抗氧化某些抗氧化酶、還原活性的物質或維生素及活血化淤、消炎類中藥。1999年,國內研究披露,活血化淤藥川芎嗪可增加血管內皮細胞構建型一氧化氮合酶（cNOS）的合成，并有減少糖尿病并發(fā)癥的應用報道。有關中藥方面的研究，目前尚未查到國外的相應報道。目前三十八頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點

川芎嗪是從傘形科藁本屬植物川芎根莖中提取分離的生物堿單體。其化學結構為四甲基吡嗪(tetramethelpyrazine)，現(xiàn)已可人工合成。其化學結構式如下：目前三十九頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點

1.國內外的相關研究

Lucy

B.

Esberg和

Jun

Ren.

TheOxygenRadicalGeneratorPyrogallolImpairsCardiomyocyteContractileFunctionViaaSuperoxideandp38MAPKinase-DependentPathway:ProtectionbyAnisodamineandTetramethylpyrazine.CardiovascularToxicology;2004,

Volume4,

Issue4,

pps.375-384

發(fā)現(xiàn)川芎嗪通過抗氧化具有保護心肌作用。

冉興無，等.

中國循證醫(yī)學雜志2004Vol.4No.6P.393-397

研究認為，TMP對治療糖尿病周圍病變可能有一定療效,但由于尚缺乏高質量的證據(jù)支持,TMP治療DPN的療效還需進行更多高質量的隨機對照試驗才能得出肯定性結論.目前四十頁\總數(shù)四十八頁\編于二十一點曾素耘，樊素璇，蔣小青.川芎嗪對妊娠高血壓綜合征患者臍靜脈內皮細胞粘附分子表達的抑制作用.中華婦產(chǎn)科雜志.

2000;Vol.35No.5P.282-284

研究發(fā)現(xiàn)，應用川芎嗪，可抑制ICAM-1、VCAM-1的升高，對妊高征的防治有一定作用。2.我們的發(fā)現(xiàn)川芎嗪與氨基胍聯(lián)合應用結果：