特殊人群抗病毒治療及藥物進(jìn)展日照

一、特殊人群抗病毒治療二、抗病毒藥物研究進(jìn)展目前一頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)慢性HBV攜帶者非活動性HBsAg攜帶者代償期肝硬化患者失代償期肝硬化患者HBV相關(guān)肝衰竭HBV感染的原發(fā)性肝癌特殊人群的抗病毒治療HBV相關(guān)肝移植育齡期慢性乙型肝炎接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療兒童慢性乙型肝炎合并HCV或HIV合并腎臟疾病合并自身免疫性甲狀腺疾病目前二頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)慢性乙型肝炎自然史HBeAg+HBeAg–ALT治療？Beobachten治療治療HBeAg+HBVDNAInactive-CarrierStatusHBeAg–chronicHBV

HBeAg+

chronicHepatitisB免疫耐受期免疫活動期免疫控制期免疫逃逸期監(jiān)測目前三頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)免疫耐受期新西蘭埃德加內(nèi)（EdGane）等進(jìn)行了一項隨機(jī)對照、雙盲的臨床研究，對該人群的抗病毒療效進(jìn)行評估。

126例免疫耐受期CHB患者，隨機(jī)接受替諾福韋或替諾福韋聯(lián)合恩曲他濱治療192周，結(jié)果顯示，192周時，兩組HBVDNA<400copies/ml發(fā)生率分別為55%和76%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率僅分別為5%和0%。

該研究表明，免疫耐受期CHB患者的抗病毒療效仍欠佳，而對該人群患者進(jìn)行抗病毒治療是否能降低長期肝硬化、肝癌發(fā)生率，仍有待進(jìn)一步研究目前四頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)慢性HBV攜帶者：暫不需抗病毒治療,定期隨訪。對年齡>40歲，

特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正?；蜉p度升高，也

強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療。非活動性HBsAg攜帶者：一般不需抗病毒治療，定期隨訪。

慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版EASL2012

慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者目前五頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)9.1.1PEG-IFN方案可用于代償良好的肝硬化患者，效果與CHB患者類似[A1]。推薦應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，并密切監(jiān)測，以避免并及早診斷肝臟失代償9.1.2NA類藥物中首選TDF或ETV[A1]9.1.4即使NA類藥物治療獲得病毒學(xué)緩解，仍有必要監(jiān)測HCC[A1]9.1代償性肝硬化患者的治療目前六頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)應(yīng)由肝病?？菩〗M治療失代償性肝硬化，其抗病毒方案較為復(fù)雜，

且患者可能正在等待肝移植手術(shù)[A1]9.2.2所有HBsAg陽性失代償性肝硬化患者，無論HBVDNA水平如何都

應(yīng)開展抗病毒治療[A1]失代償性肝硬化是PEG-IFN的禁忌癥[A1]9.2.4TDF和ETV是首選用藥[A1]，應(yīng)立即開始治療，無需等待HBVDNA檢測結(jié)果9.2.5肌酐清除率較低（<50ml/min）時，應(yīng)調(diào)整NA類藥物劑量[A1]

9.2.6NA類藥物治療失代償性肝硬化患者，需終生用藥[B1]

9.2.7即使達(dá)到病毒學(xué)緩解，仍有必要監(jiān)測HCC

[A1](APASL2015)9.2失代償性肝硬化患者的治療目前七頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)肝硬化患者的準(zhǔn)種復(fù)雜度顯著高于

慢性HBV攜帶者和慢性乙肝患者LC：乙肝肝硬化患者ASC：慢性HBV攜帶者CHB:慢性乙型肝炎患者HBV準(zhǔn)種復(fù)雜度(核苷酸水平)HBV準(zhǔn)種復(fù)雜度(氨基酸水平)準(zhǔn)種復(fù)雜度準(zhǔn)種復(fù)雜度張欣欣.中華傳染病雜志2011年12月第29卷第12期.Articleinpress.目前八頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)LangeCMet.alHepatology,2009,50(6)∶2001-2006選擇快速抑制、高耐藥屏障的核苷（酸類似物）2012EASL指南推薦恩替卡韋或替諾福韋治療A1。我國指南推薦患者可選恩替卡韋（III），Ldt（II），也可以選用拉米夫定（II），但必要時應(yīng)當(dāng)考慮聯(lián)合阿德福韋酯（III）治療。LangeCM等ETV治療肝硬化,16例患者中5例出現(xiàn)乳酸酸中毒且MELD評分均>20分,提示對于MELD評分>20的肝硬化患者應(yīng)慎用ETV干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，禁忌（AASLD、EASL）需要注意的問題：耐藥、監(jiān)測腎功能、肌酸激酶與乳酸酸中毒情況.

失代償期慢乙肝肝硬化目前九頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)HBV相關(guān)肝衰竭

一、分類：急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭二、HBsAg陽性或HBVDNA陽性：盡早使用核苷（酸）類似物抗病毒治療（III）。

1.對于早、中期HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者,如果HBVDNA陽性即可考慮抗病毒治療;2.晚期慢加急性、慢性肝衰竭，往往需要進(jìn)行肝臟移植,

只要HBsAg或HBVDNA陽性就應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療(Ⅲ)三、藥物：LAM、ETV與LdT等抑制病毒作用迅速的核苷(酸)類似物對于NAs停藥后肝炎復(fù)發(fā)導(dǎo)致的慢加急性肝衰竭,可使用原抗病毒藥物或更換其他NAs

(Ⅲ)。目前十頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌HBV相關(guān)HCC患者抗病毒治療應(yīng)綜合患者ALT、HBVDNA、肝硬化

代償情況以及腎功能等因素決定治療方案?？共《局委熓走x為IFN，IFN-α既抗病毒、抗腫瘤，可延遲腫瘤復(fù)

發(fā)，延長患者的中位生存期(I)。不能耐受患者選擇NALAM、ADV、ETV與LdT等核苷（酸）類似物(I)目前十一頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009

620例患者M(jìn)eta分析病毒性肝炎肝細(xì)胞癌患者2年病死率比較（29.6%﹠45.0%）P<0.001目前十二頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)原發(fā)性肝癌患者BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009

620例患者M(jìn)eta分析病毒性肝炎肝硬化患者P=0.013腫瘤復(fù)發(fā)率比較（57.9%﹠65.8%）目前十三頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)原發(fā)性肝癌患者對于肝功能穩(wěn)定，接受肝動脈灌注化療的患者，為防止化療導(dǎo)致HBVDNA的激活進(jìn)而損傷肝功能，應(yīng)在化療開始前給予核苷（酸）類似物預(yù)防性治療晚期肝癌、門靜脈主要分支栓塞、無IFN-α禁忌證的患者，給予動脈灌注化療聯(lián)合IFN-α治療可使患者受益，延長患者的生存期(II)目前十四頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)肝移植前選擇高耐藥屏障的NA治療。拉米夫定和（或）阿德福韋聯(lián)合HBIg可以減少移植物再感染，感染率<

10%【1】

。恩替卡韋不聯(lián)合HBIg預(yù)防也能有效而安全的阻斷HBV復(fù)燃（EASL）。

最好術(shù)前1~3個月開始服用NAs；術(shù)中無肝期給予HBIG；術(shù)后長期使用NAs和小劑量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU至每月應(yīng)用800U)(II)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔(II-1)。1.TerraultNetal。LiverTranspl,2005,HBV相關(guān)肝移植目前十五頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)需終身抗病毒；HBsAg陰性接受抗HBc陽性供肝時，也應(yīng)接受長期LAM或乙肝免疫球蛋白預(yù)防治療（III）。目前十六頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)妊娠期慢乙肝的處理

13.5.2對于需要抗病毒治療的慢性HBV感染孕婦，TDF作為B類藥物，推薦用于孕早期至孕晚期[B1]13.5.3若HBVDNA>6-7log10IU/mL，為了降低MCT風(fēng)險，推薦孕婦在孕28-32周開始TDF或LdT治療至產(chǎn)后1-3個月[B2]13.5.4在母體進(jìn)行NA類藥物治療期間，不推薦母乳喂養(yǎng)[B2]

(APASL2015)目前十七頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)應(yīng)盡可能在妊娠前完成抗病毒治療（在孕前6個月）（III）意外妊娠患者的抗病毒治療：抗病毒治療期間意外妊娠的患者，根據(jù)患者所應(yīng)用的抗病毒藥物而采取不同的處理措施

IFN抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠。

LAM、Ldt:患者充分溝通下，繼續(xù)應(yīng)用ADV、ETV抗病毒治療的患者,可考慮

換用LAM或Ldt繼續(xù)抗病毒治療(Ⅱ)。

妊娠患者目前十八頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)妊娠期慢乙肝發(fā)作如何處理？

妊娠期婦女即使有慢乙肝活動，絕大多數(shù)表現(xiàn)較輕，

一般不進(jìn)行抗病毒治療（III)。通常情況下，不對孕婦進(jìn)行全程的抗病毒治療，以盡

量減少胎兒對治療藥物的暴露。少數(shù)妊娠期發(fā)生肝功能惡化甚至肝功能衰竭的患者，為

了防止病情進(jìn)一步惡化和提高肝功能衰竭孕婦的搶救成

功率，則需進(jìn)行抗病毒治療。

目前十九頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)

妊娠中出現(xiàn)乙型肝炎發(fā)作者，視病情程度決定是否

給予抗病毒治療，在充分告知風(fēng)險、權(quán)衡利弊，患者

簽署知情同意書的情況下，可以使用拉米夫定、替比

夫定或替諾福韋治療（III）。

妊娠期抗HBV藥物如何選擇？2010中國指南2008AASLD目前二十頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)何時停藥？妊娠結(jié)束后沒有必要繼續(xù)長期進(jìn)行抗病毒治療。因在妊娠結(jié)束后的數(shù)月，由于皮質(zhì)醇水平的快速下降，有些人可出現(xiàn)類似撤除皮質(zhì)醇后ALT的升高，因此，為了安全，LAM或Ldt并不立即停止，最好維持治療2-3個月，并在停止治療后進(jìn)行隨訪。

對于慢性乙型肝炎患者，在分娩結(jié)束后，按照CHB的抗病毒處理原則進(jìn)行。目前二十一頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)如何減少垂直傳播

1、對HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，縮短分娩時間，保證胎盤完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會。2、新生兒12小時內(nèi)注射HBIG，不同部位接種乙型肝炎疫苗（降低HBsAg的陽性率87-95%），間隔1和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗。

3、妊娠期5個月后HBIG接種，WHO和我國衛(wèi)生部都未建議HBIG接種預(yù)防母嬰傳播。4、(再次妊娠）若前次妊娠末引起圍產(chǎn)期傳播，則對高病毒載量者

（HBVDNA＞107copien/ml）給予抗病毒治療。若前次妊娠發(fā)生圍產(chǎn)期傳播，則本次妊娠圍產(chǎn)期傳播風(fēng)險較高，無論病毒載量如何,均強(qiáng)烈建議給予抗病毒治療。

目前二十二頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)5、國際上大部分產(chǎn)科指南不推薦應(yīng)用剖宮產(chǎn)來預(yù)防圍產(chǎn)期HBV母嬰傳播。

6、高病毒載量（>10^6-7IU/ml）妊娠婦女，在妊娠后3個月可以服LAM、LDT或TDF是安全的，對于由于阻斷母嬰垂直傳播用藥的患者應(yīng)當(dāng)在

分娩后3個月內(nèi)停藥，停藥后應(yīng)密切監(jiān)測B1。

7、母乳喂養(yǎng)抗病毒治療時哺乳的安全性還不清楚，可以放棄哺乳。

新生兒出生后12小時內(nèi)接種乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，母親未服用抗病毒藥物，可母乳喂養(yǎng)（2010中國慢乙肝防治指南）。

哺乳期抗HBV治療的婦女，建議不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，EASL也強(qiáng)調(diào)NA安全性尚不清楚，未明確推薦是否可以哺乳。

EASL2012

如何減少垂直傳播

目前二十三頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)妊娠相關(guān)HBV感染男性抗病毒治療患者生育下一代問題：IFN，停藥6個月NAs，目前尚無證據(jù)表明NAs治療對精子以及胎兒的不良影

響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育下一代。(III)

2010慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識目前二十四頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療的患者常規(guī)篩查HBsAg，若為陽性，治療前2-4周開始服用NAs。預(yù)防用藥應(yīng)選擇抑制HBVDNA作用迅速的藥物,如LAM、LdT與ETV;HBsAg陰性、HBcAb陽性的患者，應(yīng)用利妥昔單抗也可激

活HBV。故只要HBcAb陽性，在應(yīng)用利妥昔單抗前即應(yīng)接受

預(yù)防性抗病毒治療HBsAg陰性、抗HBc陽性患者，在給予長期或大劑量

免疫抑制劑或細(xì)胞毒物治療時，應(yīng)密切監(jiān)測HBV-DNA

和HBsAg，若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)則應(yīng)及時加用抗病毒治療（III)。目前二十五頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療的患者化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時間：（1）基線HBVDNA＜2000IU/mL者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個月(III)；（2）基線HBV-DNA水平較高（＞2000IU/mL）者，持續(xù)治療，最好達(dá)到慢乙肝患者同樣的停藥標(biāo)準(zhǔn)(III)。（3）對于預(yù)期療程≤12個月的患者，可以選用LAM(I)或Ldt(III)。預(yù)期療程更長者，優(yōu)先選用ETV或TDF(III)。（4）干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用(II-3)。目前二十六頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)13.9.3失代償性肝硬化患兒–參照成人患者[A1]13.9.4患兒伴中度-重度活動性肝炎或呈顯著纖維化時，無論ALT水平如何，都應(yīng)考慮治療[A1]13.9.5慢性HBV感染患兒重度再激活時，無論HBVDNA水平如何，應(yīng)立即開始治療[A1]13.9慢性HBV感染兒童目前二十七頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)13.9.6在兒科年齡段，ALT水平的ULN尚未明確13.9.7對于HBeAg陽性伴血清ALT水平升高（>1xULN）的患兒，推薦為期12個月的觀察期[C1]13.9.8對于HBeAg陰性的患兒，在第1年應(yīng)每3個月檢測ALT和HBVDNA水平，以排除HBeAg陰性肝炎的可能，隨后若處于低水平復(fù)制期，可每3個月檢測ALT，每6-12個月檢測HBVDNA

[B1]13.9.9對于肝硬化前期慢性HBV感染患兒，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療：參見成人患者[B1]13.9慢性HBV感染兒童目前二十八頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)13.9.12對于有HCC家族史的患兒，由于其發(fā)生HCC的風(fēng)險上升，即使出現(xiàn)輕度組織改變，也應(yīng)考慮進(jìn)行治療[B2]13.9.13非侵入性方法用于兒科患者檢測的數(shù)據(jù)非常有限，無法取代肝活檢對兒童或青少年患者臨床治療的決策作用[C2]13.9.14美國FDA批準(zhǔn)：IFN-alfa、LAM、ADV、ETV、TDF用于兒童患者。IFN-alfa可用于12個月以上的患兒，LAM可用于3歲以上患兒，ADV和TDF可用于12歲以上患兒，ETV可用于16歲以上患者[A1]13.9慢性HBV感染兒童LAM耐藥換用TDF（>12歲）換用IFN（<12歲）ADV耐藥若ADV治療前為NA初治患者，則換用ETV（>16歲）或TDF（>12歲）；ETV（>16歲）是此類合并高病毒血癥患者的首選用藥表14慢性HBV感染兒童患者的耐藥管理目前二十九頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)合并慢性腎臟疾病慢性乙型肝炎合并腎臟疾病患者的抗病毒治療主要包括兩種情況：HBV相關(guān)腎臟損害，主要為HBV相關(guān)腎小球腎炎（hepatitisBvirusassociatedglomerulonephritis，HBV-AG）的抗病毒治療問題；合并其他腎病，主要為慢性腎功能不全、腎移植患者的抗病毒治療問題。13.6.1ETV或LdT可作為慢性HBV感染者伴腎功能不全或腎臟替代治療

的一線治療方案。應(yīng)根據(jù)Cr清除率進(jìn)行劑量調(diào)整[A1]13.6.2PEG-IFN應(yīng)避免用于腎移植患者[A1]目前三十頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)二、抗病毒藥物研究進(jìn)展目前三十一頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)32HBV生命周期中治療HBV新方案針對的靶點(diǎn)目前三十二頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)治療CHB的在研藥物治療靶點(diǎn)機(jī)制名稱作用機(jī)制臨床研究分期新型核苷酸類似物TenofovirAlafenamideAGX-1009BesifovirLagociclovirvalactateDNA多聚酶抑制劑IIIIIIIIII免疫調(diào)控因子

Pegylated-LambdaTLR-7agonist具有免疫調(diào)控和抗病毒效應(yīng)的細(xì)胞因子IIIII病毒進(jìn)入

抑制劑MyrcludexBCyclosporinsOxysterols針對NTCP受體抑制病毒感染IIa臨床前臨床前裝配效應(yīng)物HAPPhenylpropenamideIsothiafludineNVR-1221影響病毒衣殼穩(wěn)定性，抑制HBV復(fù)制I臨床前IIIHBsAg釋放抑制劑REP9AC抑制HBsAgSVPs釋放，促進(jìn)免疫應(yīng)答的恢復(fù)IIRNA干擾/RNAi基因沉默ARC-520反義寡核苷酸ISIS-HBVRXALN-HBVTKM-HBVNUCB1000RNA分子抑制基因表達(dá)和新生病毒顆粒釋放III****臨床前臨床前臨床前治療性疫苗

TarmogenTransgene誘導(dǎo)、激活CD4+和CD8+T細(xì)胞應(yīng)答

IIIIcccDNA降解/沉默干擾素-αLymphotoxin-β受體上調(diào)APOBEC3A和APOBEC3B，導(dǎo)致cccDNA降解II抑制性T淋巴細(xì)胞PD-L1阻斷

阻斷抑制信號和/或激活共刺激信號IIa目前三十三頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)針對病毒的靶點(diǎn)病毒進(jìn)入抑制劑針對NTCP受體，抑制病毒感染裝配效應(yīng)物影響病毒衣殼穩(wěn)定性，抑制HBV復(fù)制RNA干擾RNA分子用于抑制基因表達(dá)和新生病毒顆粒釋放新型核苷（酸）類似物DNA多聚酶抑制劑HBsAg釋放抑制劑cccDNA降解抑制HBsAgSVPs的釋放并促進(jìn)免疫應(yīng)答的恢復(fù)上調(diào)APOBEC3A和APOBEC3B導(dǎo)致cccDNA降解目前三十四頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)新型核苷酸類似物目前三十五頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)替諾福韋艾拉酚胺富馬酸（TAF）

核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）替諾福韋富馬酸脂替諾福韋替諾福韋艾拉酚胺淋巴樣細(xì)胞/

肝細(xì)胞血漿腸道TFVTFVTFV-MPTFV-DPTDF/TFVTDFTFVTDFTAFTAFCathepsinA

CES1TAFTAF改善了在血漿中的穩(wěn)定性:提高了活性成分（TFV-DP）向肝細(xì)胞的輸送減少了使用劑量;降低了系統(tǒng)性TFV暴露劑量AgarwalKetal.AASLD2013MurakamiEetal.HepDART2013CES1=羧酸酯酶1;DP=雙磷酸;MP=單磷酸.目前三十六頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)“超級”替諾福韋每天一次口服單藥治療HIV25mgTAF與300mg替諾福韋的抗病毒活性相當(dāng)，但系統(tǒng)暴露量降低至8%較替諾福韋的腎毒性更低

并且有利于HBV+HIV共感染的病人AgarwalKetal.AASLD2013替諾福韋艾拉酚胺富馬酸（TAF）

核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）目前三十七頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)2項臨床3期、隨機(jī)分組、雙盲研究首要終點(diǎn)（非劣效性邊際為10%）48周，HBVDNA<29IU/mL次要終點(diǎn)骨密度腎臟指標(biāo)TAF25mgTDF300mg2:1隨機(jī)分組開放標(biāo)簽TAF96周144周

（3年）研究1

HBeAg+N=864研究2

HBeAg-N=390GS-US-320-0108–CNCT01940341GS-US-320-0110–CNCT01940471TAF臨床III期研究目前三十八頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)Besifovir（LB80380）無環(huán)核苷膦酸酯有效治療初治和LAM耐藥患者亞洲多中心臨床II期研究：Besifovir90mg、150mg治療48周，與0.5mgETV相比顯示為非劣效性未出現(xiàn)耐藥突變或腎毒性Besifovir組需要補(bǔ)充口服左旋肉堿（besifovir唯一明顯的副作用就是血漿中左旋肉堿水平的下降，需要及時補(bǔ)充肉堿）LaiCLetal.Gut2013目前三十九頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)作用HBV復(fù)制周期其他靶位藥物目前四十頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)發(fā)現(xiàn)HBV的功能性受體（NTCP）北京國家生命科學(xué)研究所的科研人員（NIBS）發(fā)現(xiàn)了一種乙肝病毒（HBV）感染的功能性受體開啟了未來高通量藥物篩選之門也揭示了治療HBV感染及其相關(guān)疾病的一個重要的新靶點(diǎn)Yan,Huan,etal.eLifeSciences1（2012）抑制HBV感染前-S1區(qū)的受體結(jié)合位點(diǎn)能夠特異性的與鈉-牛磺膽酸鹽共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP）發(fā)生相互作用，這是一種主要表達(dá)在肝臟的多功能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白.

024024（μM）Myr-47/WTbMyr-47/N9KbHBeAg（%）目前四十一頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)cccDNAAAAAAAMyrcludexB源自HBV包膜的化學(xué)合成脂肽，在細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境中阻斷病毒感染（HepaRG&PTH,PHH）MyrcludexB：源自HBV前S1區(qū)的?；嚯?，在體外阻斷HBV感染–進(jìn)入抑制劑目前四十二頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)NTCP的正常功能是輸入膽鹽HBV是否利用

此項特性進(jìn)入肝細(xì)胞？

Myristolyted前S1區(qū)多肽peptide

抑制?；悄懰猁}輸入

hNTCP轉(zhuǎn)染的HepG2細(xì)胞

若干種膽鹽可抑制前S1區(qū)多肽的結(jié)合

抑制HBV感染hNTCP轉(zhuǎn)染Huh7細(xì)胞?；悄懰猁}、?；敲撗跄懰猁}和?；蛆Z(去氧)膽酸鹽

在MyrBatto（500μm）存在的情況下，多有底物都對l

前S-區(qū)結(jié)合產(chǎn)生重要影響

MyrB阻斷NTC介導(dǎo)的膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)及抑制HBV感染NiYetal.Gastroenterology2014,TongSetal.Gastroenterology2014目前四十三頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)369肝臟組織學(xué)-1h3d2d1d5d多肽應(yīng)用于皮下1215感染后的血樣周注入

強(qiáng)效抑制HBV在小鼠內(nèi)的散播和cccDNA的累積

臨床2期探究目前正在開展，治療俄羅斯的HBV和HDV患者（Heptera）-最大劑量（10mg）治療在12周后顯示HBVDNA下降超過1log

-55%達(dá)到ALT復(fù)常

-HBsAg的血清學(xué)水平?jīng)]有明顯改善MyrcludexB可防止體內(nèi)HBV感染Petersen,Dandrietal.NatureBiotech.2008;Volzetal.JHep2013目前四十四頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)治療HBV新藥：ARC-520ARC-520：以siRNA為基礎(chǔ)的治療慢性HBV感染，原理是通過RNA干擾封閉乙肝病毒某些蛋白的表達(dá)，造成病毒無法增殖，然后再利用機(jī)體的免疫系統(tǒng)對剩余病毒進(jìn)行清除美國FDA已批準(zhǔn)繼續(xù)推進(jìn)ARC-520的一項多劑量IIb期臨床研究Heparc-2004。目前，ARC-520正處于II期臨床開發(fā)，該藥每月注射一次，具有功能性治愈乙肝的潛力。RNA干擾/基因沉默目前四十五頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)治療HBV新藥：ARC-520Heparc-2004是一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多劑量IIb期研究。研究設(shè)計：靜脈注射ARC-520，劑量：1mg/kg體重，每月注射一次，共注射3次（n=8）靜脈注射安慰劑，每月注射一次，共注射3次（n=4）0隨訪至少147天3個月12例接受ETV或者TDV的慢性免疫活動期HBV感染者主要目標(biāo)是評估患者經(jīng)3劑ARC-520治療后，乙肝病毒（HBV）水平的下降幅度。臨床II期研究ARC520：HBsAg水平由基線值(2mg/kg)下降的平均幅度為22%，未發(fā)生治療相關(guān)的副作用Billioudetal.EASL2014,Yueneral.AASLD2014目前四十六頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)裝配（核衣殼蛋白）抑制劑衣殼蛋白抑制劑通過干擾核衣殼的穩(wěn)定性和/或阻斷RNA包裝，產(chǎn)生缺乏遺傳信息的空衣殼，從而破壞HBV的生命周期臨床前研究顯示heteroaryldihydropyrimidine(HAP’s：Bay41-4109和GLS4)和phenylpropenamide(AT-61和AT-130)家族的化合物均可抑制HBV復(fù)制

NVR3-778是一種直接的HBV衣殼蛋白抑制劑

臨床1a期研究：在志愿者中未出現(xiàn)不良事件臨床1b期研究正在進(jìn)行中，用于評估劑量相關(guān)安全性、藥代動力學(xué)、抗病毒活性，以及與PEG-IFN聯(lián)合用藥的可行性StrayPNAS2005,FeldAntiviralRes2007,WuJChemother2008,Wang2014AntiviralTherapy,GaneAASLD2014目前四十七頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)HBsAg釋放抑制劑HBsAg有抑制免疫系統(tǒng)反應(yīng)的作用，從而可能導(dǎo)致慢性持續(xù)性HBV感染。REP9AC（HBsAg釋放抑制劑）可作用于與病毒進(jìn)出細(xì)胞相關(guān)的病毒糖蛋白，抑制被感染的肝細(xì)胞釋放HBsAg，使慢性乙肝患者很快產(chǎn)生對HBV感染的免疫控制。在亞臨床研究中顯示，在應(yīng)用該藥物治療2周或4周后，可發(fā)生HBsAg血清學(xué)清除，55%的受試動物獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）。目前REP9AC的療效正在通過臨床試驗(yàn)進(jìn)行評估。Al-MahtabMetal.AASLD2012目前四十八頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)cccDNA降解/沉默/清除目前四十九頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)LtbR激活劑能促進(jìn)cccDNA降解LtbR激活劑通過激活LtbR，不僅能抑制HBV-HepaRG細(xì)胞及HBV-PHH細(xì)胞中HBsAg、HBeAg、HBVDNA的表達(dá)，還可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cccDNA的降解。LtdR激活劑可能是未來抗HBV治療的策略之一。50Luciforaetal.Science2014目前五十頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)cccDNA降解/沉默/清除激活A(yù)POBEC蛋白，誘導(dǎo)cccDNA脫氨基及其后續(xù)降解激活淋巴毒素-β受體(LTβR)上調(diào)APOBEC3B，IFN-alpha上調(diào)APOBEC3A體內(nèi)和體外激活LTβR都顯示，在停止治療后仍能發(fā)揮作用，持續(xù)抑制cccDNA水平鑒于長期活化作用可能導(dǎo)致HCC，因此期待LTβR激動劑的長期人體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)在LTβR激活后使用NA可能在有效療程內(nèi)實(shí)現(xiàn)清除cccDNA庫

Luciforaetal.Science2014目前五十一頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)針對cccDNA的治療包括干擾素，淋巴毒素β受體（LTβR）激動劑，RNA靶向（RNA干擾和外部引導(dǎo)序列）鋅指核酸酶和磺酰胺類化合物：直接破壞cccDNA，抑制rcDNA轉(zhuǎn)換為cccDNA，以及針對cccDNA的表觀遺傳控制CRISPR：采用針對DNA保守區(qū)域的序列特異性的靶向RNA，引導(dǎo)核酸酶在此位點(diǎn)切割DNA，CRISPR策略有望用于人體基因治療，并有助于針對HBV之類具有穩(wěn)定病毒基因組的病毒感染傳統(tǒng)的抗病毒治療，尤其是新藥的上市，已經(jīng)可以把HBVDNA控制在不可檢測的水平，但是這些患者因?yàn)閏ccDNA存在復(fù)發(fā)的可能，在此基礎(chǔ)上，如果聯(lián)合cccDNA靶向治療，有可能達(dá)到感染肝細(xì)胞的免疫清除。Kennedyetal.Virology2015DrugDiscoveryTodayVolume20,Number5,May2015cccDNA降解/沉默/清除CRISPR:規(guī)律成簇間隔短回文重復(fù)目前五十二頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)針對機(jī)體的免疫學(xué)治療PEG-IFNLambdaIII型干擾素，通過免疫調(diào)控等抑制病毒復(fù)制TLR激動劑通過先天性免疫活化的激活誘導(dǎo)抗病毒反應(yīng)治療性疫苗誘導(dǎo)、激活CD4+和CD8+T細(xì)胞應(yīng)答阻斷PD-1,PDL-1阻斷抑制信號和/或激活共刺激信號目前五十三頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)48周PEG-IFNLambdavsAlfa

治療1年后的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率Peg-IFNLambda180μg（N=80）Peg-IFNAlfa180μg（N=83）14/80（18%）14/83（17%）11/80（14%）25/83（30%）停藥后24周基線ChanHL,etal.EASL2014PEG-IFNLambda對HBV-DNA和qHBsAg表現(xiàn)出更強(qiáng)的早期療效，然而，停藥后24周，Alfa的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高。目前五十四頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)Toll受體（TLR）7激動劑TLR-7是一種在漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（PDC）和B細(xì)胞內(nèi)涵體室內(nèi)的模式識別受體通過先天性免疫活化的激活誘導(dǎo)抗病毒反應(yīng)GS-9620在若干動物模型中顯示為強(qiáng)效的口服TLR-7激動劑GS-9620治療HBV感染的黑猩猩顯示HBVDNA和HBsAg顯著下降在84例患者中顯示良好的安全性和耐受性，在外周血中觀察到顯著的劑量依賴性ISG-15mRNA降低LanfordRetal.Gastroenterology2013;GaneEetal.AASLD2013目前五十五頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)GS-9620治療HBV感染的黑猩猩

顯示HBVDNA和HBsAg顯著下降LanfordR,Gastroenterology2013目前五十六頁\總數(shù)六十四頁\編于十九點(diǎn)