芳胺類藥物的分析_第1頁
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文檔簡介

芳胺類藥物的分析第1頁/共108頁第七章芳香胺類藥物的分析TheAnalysisofAromaticAminesDrugs第2頁/共108頁主要內(nèi)容芳胺類藥物1苯乙胺類藥物2苯丙胺類藥物3第3頁/共108頁基本要求掌握對氨基苯甲酸酯類藥物和酰胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物以及結(jié)構(gòu)與分析方法的關(guān)系,芳胺類藥物的重氮化-偶合反應(yīng)、與三氯化鐵反應(yīng)、與重金屬離子反應(yīng),芳胺類藥物的亞硝酸鈉滴定法。熟悉芳胺類藥物的非水滴定法與分光光度法;苯乙胺類藥物的非水滴定法與溴量法;苯丙胺類藥物的非水滴定法、HPLC法。了解本類藥物的其它分析項(xiàng)目與方法。第4頁/共108頁芳香胺類藥物的分析7-17-1-1對氨基苯甲酸酯類(芳伯氨基未被取代)7-1-2酰胺類(芳伯氨基被?;?7-27-3芳胺類藥物苯乙胺類藥物苯丙胺藥物第5頁/共108頁結(jié)構(gòu)及代表物:通式典型藥物的結(jié)構(gòu):(均為鹽酸鹽)苯佐卡因普魯卡因丁卡因R1HH(CH2)3CH3R2

C2H5

CH3CH2N(C2H5)2

CH3CH2N(C2H5)27-1-1芳胺類--對氨基苯甲酸酯類第6頁/共108頁對氨基苯甲酸酯類的性質(zhì)1)芳伯氨基:重氮化-偶合;易氧化變色;與芳醛縮合成Stiff堿(但鹽酸丁卡因無此反應(yīng))2)水解:分子結(jié)構(gòu)中酯鍵或酰胺鍵均易受光線、熱、堿而水解,除鹽酸丁卡因的水解產(chǎn)物為BABA外,余者的水解產(chǎn)物均為PABA.第7頁/共108頁對氨基苯甲酸酯類的性質(zhì)3)弱堿性:除苯佐卡因外,脂烴胺側(cè)鏈為叔胺氮原子具有弱堿性,能與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應(yīng),非水溶劑中能用標(biāo)準(zhǔn)酸溶液滴定第8頁/共108頁對氨基苯甲酸酯類的性質(zhì)4)其它特性:本類藥物因苯環(huán)上具有芳伯氨基或同時(shí)具有脂烴胺側(cè)鏈,其游離堿為堿性油狀液體或低熔點(diǎn)固體,難溶于水,可溶于有機(jī)溶劑。其鹽酸鹽均為白色結(jié)晶性粉末,具有一定的熔點(diǎn),易溶于水和乙醇,難溶于有機(jī)溶劑。第9頁/共108頁7-1-2芳胺類--酰胺類藥物結(jié)構(gòu)通式:第10頁/共108頁酰胺類典型代表物a)對乙酰氨基酚b)醋氨苯砜c)鹽酸利多卡因(10個(gè)H2O)d)鹽酸布比卡因R1-OH-H-HR2-CH3-CH3R3-H-H-CH3-CH3R4-H-H-CH3-CH3OO第11頁/共108頁酰胺類藥物的主要性質(zhì)1)水解后顯芳伯氨基特性:芳酰氨基在酸性溶液水解—a較c、d易水解2)水解產(chǎn)物易酯化:ab水解產(chǎn)生HAc,HAc與乙醇在硫酸中生成醋酸乙酯香味3)酚羥基的特性:a與FeCl3呈藍(lán)紫色,可與b、c區(qū)別4)水解速度與分子結(jié)構(gòu)有關(guān):對乙酰氨基酚>貝諾酯>利多卡因、布比卡因貝諾酯第12頁/共108頁酰胺類藥物的主要性質(zhì)4)弱堿性:c、d側(cè)鏈?zhǔn)灏房膳c生物堿沉淀劑反應(yīng),可與a、b區(qū)別5)與重金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng):c、d側(cè)鏈上酰氨基的N在水溶液中與銅離子或鈷離子絡(luò)合成有色配位化合物沉淀,此沉淀可溶于氯仿后呈色6)UVorIR第13頁/共108頁7-1-3芳胺類藥物的鑒別

重氮化-偶合反應(yīng)原理:略。如(1)苯佐卡因、(2)鹽酸普魯卡因、(3)鹽酸普魯卡因胺、(4)對乙酰氨基酚、(5)醋氨苯砜、(6)鹽酸丁卡因(1)(2)(3)在HCl中直接與NaNO2重氮化(4)(5)在HCl或H2SO4中加熱水解后與NaNO2重氮化

(6)雖不具有芳伯氨基,但其分子中芳仲胺在酸性環(huán)境中與NaNO2反應(yīng)生成N-亞硝基化合物的乳白色沉淀,可與(12)(3)(4)(5)區(qū)別第14頁/共108頁鑒別(4)有酚羥基,可直接與Fe3+生成藍(lán)紫色配位化合物與FeCl3反應(yīng)與重金屬離子反應(yīng)鹽酸利多卡因Cu2+Na2CO3藍(lán)紫色CHCl3黃色Co2+H+.T.S沉淀(細(xì)小亮綠色)(1)(2)(6)無此反應(yīng)第15頁/共108頁鑒別(與重金屬離子的反應(yīng))羥肟酸鐵鹽反應(yīng)(芳酰胺結(jié)構(gòu))(3)與Hg2+反應(yīng)鹽酸利多卡因鹽酸普魯卡因30%雙氧水緩緩加熱至沸羥肟酸FeCl3羥肟酸鐵(紫紅色暗棕色棕黑色)Hg(NO3)2稀HNO3加熱至沸Hg(NO3)2稀HNO3加熱至沸黃色紅色或黃色(橙黃色)第16頁/共108頁鑒別—水解產(chǎn)物反應(yīng)鹽酸普魯卡因0.1g溶解白色沉淀油狀(普魯卡因)二乙氨基乙醇(使?jié)駶櫦t色石蕊試紙變藍(lán)色)加熱油狀物消失白色沉淀沉淀溶解苯佐卡因0.1g加氫氧化鈉試液5ml煮沸即有乙醇生成,加碘試液,加熱有黃色沉淀生成并發(fā)生碘仿的臭味H2O2ml10%NaOH1ml加熱冷卻鹽酸酸化過量鹽酸加熱(對氨基苯甲酸鈉)第17頁/共108頁鑒別—制備衍生物測熔點(diǎn)測m.p

鹽酸丁卡因溶于醋酸鈉后,加硫氰酸銨溶液即析出結(jié)晶性白色沉淀,此沉淀洗凈干燥測m.p為131oC。鹽酸布比卡因與三硝基苯酚反應(yīng)生成的衍生物,熔點(diǎn)為194oC。三硝基酚利多卡因(難溶于水的黃色沉淀)的熔點(diǎn)位228~232oC。第18頁/共108頁鑒別—UV-IR見P164圖7-1見P165圖7-2酸鹽普魯卡因與鹽酸普魯卡因胺的區(qū)別酯鍵被酰胺化第19頁/共108頁7.1.3含量測定一、亞硝酸鈉法二、非水溶液滴定法三、UV四、比色法五、鹽酸普魯卡因胺的快速熒光測定六、HPLC第20頁/共108頁原理:定量重氮化Ar-NHCOR+H2OAr-NH2

Ar-N2+Cl-

H+▲NaNO2HCl-萘酚亞硝酸鈉滴定法第21頁/共108頁亞硝酸鈉滴定法測定條件:重氮化反應(yīng)的速度受多種反應(yīng)條件的影響且亞硝酸鈉及重氮鹽不夠穩(wěn)定A)溶液的酸度:酸的種類及酸的濃度均影響該反應(yīng)的速度—?dú)滗逅嶂凶羁斓鋬r(jià)格較高,常加過量HCl(芳胺:鹽酸=1:2.5~6mol)即可:加速反應(yīng),增強(qiáng)重氮鹽穩(wěn)定性,防止生成偶氮氨基化合物;但酸度不宜過高,否則芳伯胺的游離受阻反而影響該反應(yīng)的速度,且使亞硝酸分解。第22頁/共108頁亞硝酸鈉法B)溴化鉀的作用:在HCl存在下加適量KBr(2g)加快重氮化反應(yīng)速度,因?yàn)镵Br+HCl=HBr+KCl,HBr+HNO2=NOBr+H2O使被測溶液中NO+濃度增大,從而加快重氮化反應(yīng)第23頁/共108頁亞硝酸鈉法C)滴定時(shí)溫度:.常在室溫(10~30℃)下滴定,溫度高重氮化反應(yīng)快,但過高時(shí)NaNO2逸失,并可使重氮鹽分解;低溫下反應(yīng)太慢;并將滴管尖端插入液面下滴定(液面下2/3),防止HNO3的揮發(fā)和分解,因?yàn)樵摲磻?yīng)為分子反應(yīng),反應(yīng)較慢。第24頁/共108頁亞硝酸鈉法D)滴定速度:因該反應(yīng)為分子反應(yīng),滴定時(shí)不宜過快,應(yīng)緩緩滴加亞硝酸鈉且不斷攪拌,尤其近終點(diǎn)的最后一滴時(shí),要攪拌1~5分鐘方能確定終點(diǎn),但我國藥典采用快速滴定法。E)電極的活化:鉑電極的靈敏度直接影響測定結(jié)果,需滴定前活化第25頁/共108頁亞硝酸鈉法指示終點(diǎn)的方法:電位法(USP)、內(nèi)指示劑(重氮鹽為無色者)、永停法、外指示劑(碘化鉀-淀粉糊劑或試紙)等方法適用范圍:苯佐卡因、鹽酸普魯卡因及片劑、鹽酸普魯卡因胺及其片劑和注射液、醋氨苯砜及其注射液(經(jīng)水解后)(ChP2000年)第26頁/共108頁非水溶液滴定法原理:丁卡因、利多卡因妥卡因其側(cè)鏈烴胺的叔胺氮及布比卡因側(cè)鏈哌啶環(huán)上的叔胺氮具有弱堿性,用冰醋酸溶解分別以結(jié)晶紫、萘酚苯甲醇做指示劑,用HClO4(0.1mol/L)滴定至終點(diǎn)第27頁/共108頁注意事項(xiàng)滴定前加Hg(Ac)2除去鹵酸鹽的干擾丁卡因在冰醋酸中堿性較弱,加適量醋酐使其堿性增強(qiáng),使終點(diǎn)(藍(lán)色)明顯(滴定突躍敏銳)利多卡因測定時(shí)無需加醋酐,終點(diǎn)顯綠色布比卡因終點(diǎn)指示劑不同于丁卡因和利多卡因,終點(diǎn)顯綠色第28頁/共108頁UV法1、對乙酰氨基酚的測定對乙酰氨基酚在0.4%NaOH中最大吸收波長為257±1nm處測A由E%1cm

=可測定其原料、片劑、注射液、栓劑及膠囊劑的含量(P172)2、片劑溶出度的測定3、唾液中的對乙酰氨基酚含量測定

A=86.20C+0.294Ac.100第29頁/共108頁比色法重氮化-偶合反應(yīng)生成偶氮染料,如鹽酸利多卡因利用芳伯氨基的重氮化偶合生成橙紅色偶氮染料,于可見光區(qū)測A,但專屬性低,且干擾多,如磺胺類、對氨基酚類、氨基苯甲酸類均能干擾改進(jìn)為:鹽酸普魯卡因在水溶液中與1,2-萘醌-4-磺酸鈉溶液反應(yīng),生成棕紅色化合物,測A482nm適用范圍:鹽酸普魯卡因及制劑、普魯卡因青霉素及注射劑(腎上腺素青霉素焦亞硫酸鈉硝酸苯汞及氯甲酚均不干擾)第30頁/共108頁鹽酸普魯卡因胺的快速熒光測定原理:在pH7.5的緩沖溶液中,利用該類藥物結(jié)構(gòu)中的芳伯氨基于熒胺反應(yīng)生成熒光物質(zhì)ex400nm與ex485nm處測熒光強(qiáng)度。特點(diǎn):在0.04~1.0g/ml范圍內(nèi)呈線性關(guān)系(r=0.999),至少在2h內(nèi)穩(wěn)定,準(zhǔn)確度高,重現(xiàn)性好,總回收率達(dá)99.8%,標(biāo)準(zhǔn)偏差為±1.10%(n=5),較重氮化法靈敏、簡便。應(yīng)用:普魯卡因胺及其制劑第31頁/共108頁高效液相色譜法鹽酸普魯卡因注射液的測定以苯甲酸為內(nèi)標(biāo)物鹽酸普魯卡因注射液中普魯卡因及其降解產(chǎn)物對氨基苯甲酸,無需分離提取,方法準(zhǔn)確。此法適用于鹽酸普魯卡因溶液的穩(wěn)定性考察。對乙酰氨基酚急性中毒的血藥濃度檢測第32頁/共108頁特殊雜質(zhì)的檢查對乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì)檢查鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查鹽酸氯普魯卡因注射液中有關(guān)物質(zhì)及光解產(chǎn)物的檢查鹽酸羅哌卡因的對映體純度檢查第33頁/共108頁對乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì)檢查對乙酰氨基酚的合成:本品以對硝基氯苯為原料,水解制得對硝基酚,經(jīng)還原得對氨基酚,再乙酰化得對乙酰氨基酚;或以酚為原料,經(jīng)亞硝化及還原反應(yīng)得氨基酚,再乙?;帽酒?。第34頁/共108頁對乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì)檢查項(xiàng)目⑴生產(chǎn)過程中可能引入酸性雜質(zhì)及本品水解產(chǎn)生醋酸,須查其酸度;⑵本品易溶于乙醇而生產(chǎn)過程中使用的的還原劑鐵粉不溶于乙醇,中間體對氨基酚的有色氧化產(chǎn)物,使供試品乙醇溶液的顏色橙紅色或棕色深于對照品乙醇溶液,通過檢查乙醇溶液的澄清度與顏色借以檢查其雜質(zhì);第35頁/共108頁對乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì)檢查⑶有關(guān)物質(zhì)即對氨基酚、對氯乙酰苯胺、o-乙酰基對乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌、醌亞胺,以對氯乙酰苯胺為對照品,用薄層色譜法檢查有關(guān)物質(zhì);(4)由于乙?;煌耆蛸A存不當(dāng)水解產(chǎn)生對氨基酚,使本品帶色且有毒性,須嚴(yán)加控制第36頁/共108頁對乙酰氨基酚中對氨基酚的檢查方法原理—利用對氨基酚在堿性條件下與亞硝基鐵氰化鈉試液(Na2[Fe(CN)5NO]與Na2CO3各1.0g,加水溶解成100ml)作用生成藍(lán)色配位化合物,與對照液比較進(jìn)行限量檢查。第37頁/共108頁對乙酰氨基酚中對氨基酚的檢查檢查法供試品1.0g對乙酰氨基酚對照品1.0g加對氨基酚50ug加甲醇溶液(1→2)20ml溶解后,加堿性亞硝基鐵氰化鈉試液1ml搖勻,放置30min,如顯色,供試液的顏色與對照品液比較,不得更深(0.005%)第38頁/共108頁結(jié)構(gòu)與典型藥物:結(jié)構(gòu)通式R1-CH-CH-NH-R2

R1R2R3HXCH3H腎上腺素(甲)同上–CH(CH3)HHCl鹽酸異丙腎上腺素(乙)同上HH重酒石酸去甲腎上腺素(丙)同上HHHCl鹽酸多巴胺(?。?/p>

-CH3HHCl鹽酸去氧腎上腺素(戊)其中甲乙丁苯環(huán)3,4位都有2個(gè)鄰位酚羥基,與兒茶酚類似,均屬于兒茶酚胺類藥物CH(OH)COOHCH(OH)COOH7-2苯乙胺類藥物的分析OHR3HO第39頁/共108頁鹽酸麻黃堿(左旋體)鹽酸麻黃堿(左旋體)-33°~35.5°鹽酸偽麻黃堿(右旋體)+60.0°~62.5°苯烴胺類(芳烴胺)具有苯烴胺結(jié)構(gòu)N原子在側(cè)鏈上堿性較一般生物堿強(qiáng)易與酸成鹽,水溶液(1200)pH10.8側(cè)鏈上具有不對稱碳原子第40頁/共108頁苯乙胺類結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1)烴氨基側(cè)鏈為仲氨氮:弱堿性2)鄰苯二酚(苯酚)結(jié)構(gòu)(鹽酸克侖特羅除外):具酚羥基特性,可與重金屬離子呈色,在空氣中、光、熱易氧化、色漸深,在堿中更易變色3)多數(shù)藥物具有手性碳原子:具旋光性4)苯環(huán)上的取代基各其特性:UVIR第41頁/共108頁藥物三氯化鐵甲醛-硫酸腎上腺素0.1mol/LHCl中翠綠加氨試液顯紫色至紫紅色紅色重酒石酸去甲翠綠色,加碳酸氫鈉淡紅色試液顯藍(lán)色至紅色鹽酸去氧紫色玫瑰紅→紅橙→深棕紅鹽酸異丙深綠色滴加新制5%碳酸鈉棕→暗紫顯藍(lán)紫→紅色鹽酸多巴胺墨綠色滴加1%氨溶液呈紫紅色鑒別--與三氯化鐵、甲醛-硫酸反應(yīng)第42頁/共108頁本類藥物多數(shù)具有酚羥基,易被碘、過氧化氫、鐵氰化鉀等氧化劑氧化呈色如:腎上腺素腎上腺素紅棕色多聚體鑒別—氧化反應(yīng)鹽酸異丙腎上腺素

I2或H2O2H+或中性放置硫代硫酸鈉I2偏酸性異丙腎上腺素紅淡紅色(I2棕色褪去)第43頁/共108頁重酒石酸去甲腎上腺素(甲)

腎上腺素(乙)

異丙腎上腺素(丙)pH3.56的重酒石酸氫鉀飽和溶液中加碘試液放置5min加硫代硫酸鈉甲無色或僅為微紅或淡紫,乙、丙顯紅棕或紫色pH6.5緩沖溶液中均被氧化產(chǎn)生紅色,無法區(qū)別上述三種藥物第44頁/共108頁紫外特征吸收藥物溶劑濃度(mg/ml)λnm(nm)吸收度(A)重酒石酸間羥胺水0.10272鹽酸異丙腎上腺素水0.052800.50鹽酸多巴胺0.5%硫酸0.03280鹽酸芬氟拉明0.1mol/L鹽酸0.25263,270鹽酸苯乙雙胍水0.012340.60鹽酸克倫特羅0.1mol/L鹽酸0.03243,296硫酸沙丁胺醇水0.08274鹽酸偽麻黃堿水0.50251,257,263紅外特征吸收:上述藥物還可采用紅外吸收光譜進(jìn)行鑒別。第45頁/共108頁鑒別—與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)重酒石酸間羥胺(分子中具脂肪伯氨基)加水溶解后,加亞硝基鐵氰化鈉試液、丙酮數(shù)滴與碳酸氫鈉少許,加熱即顯示紅紫色。此反應(yīng)為脂肪族伯胺的專屬反應(yīng)且所用丙酮中不含有甲醛。第46頁/共108頁與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)(Rimini反應(yīng))脂肪族伯胺的專屬反應(yīng)第47頁/共108頁雙縮脲反應(yīng)鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿分子結(jié)構(gòu)中具有氨基醇結(jié)構(gòu),可顯雙縮脲特征反應(yīng)ChP鑒別鹽酸偽麻黃堿:取本品10mg加水1ml溶解后加硫酸銅試液2滴與20%的氫氧化鈉液1ml,即顯藍(lán)紫色,加乙醚1ml,振搖放置,乙醚層顯紫紅色,水層顯藍(lán)色.第48頁/共108頁雙縮脲(NH3CONHCONH3)是兩個(gè)分子脲經(jīng)180℃左右加熱,放出一個(gè)分子氨后得到的產(chǎn)物。在強(qiáng)堿性溶液中,雙縮脲與CuSO4形成紫色絡(luò)合物,稱為雙縮脲反應(yīng)。凡具有兩個(gè)酰胺基或兩個(gè)直接連接的肽鍵,或能過一個(gè)中間碳原子相連的肽鍵,這類化合物都有雙縮脲反應(yīng)第49頁/共108頁鹽酸麻黃堿的鑒別鹽酸麻黃堿10mg加水1ml溶解加CuSO42d加20%NaOH1ml溶液顯示藍(lán)紫色加乙醚1ml振搖、放置醚層顯示紫紅色水層顯示藍(lán)色第50頁/共108頁苯乙胺類藥物的雜質(zhì)檢查

酮體檢查—紫外分光光度法有關(guān)物質(zhì)檢查—薄層色譜法鹽酸苯乙雙胍的檢查—紙色譜法第51頁/共108頁檢查原理

利用酮體在310nm波長處有最大吸收,而藥物本身在此波長處幾乎沒有吸收,規(guī)定一定濃度溶液在310nm波長處的吸收度限制酮體的量。第52頁/共108頁

藥物

檢查的雜質(zhì)

溶劑樣品濃度(mg/ml)測定波長(nm)

A腎上腺素

腎上腺酮HCl(9→2000)

2.0

310不得過0.05鹽酸去氧腎上腺素

酮體

2.0

310不得大于0.20重酒石酸去甲腎上腺素去甲腎上腺酮

2.0

310不得大于0.05鹽酸異丙腎上腺素

酮體

2.0

310不得大于0.15鹽酸甲氧明

酮胺

1.5

347不得大于0.06紫外分光光度法檢查酮體的條件及要求第53頁/共108頁鹽酸去氧腎上腺素、硫酸沙丁胺醇等藥物

檢查方法:TLC中高低濃度對比法配制兩種濃度對照溶液(二)有關(guān)物質(zhì)檢查第54頁/共108頁TLC法檢查有關(guān)物質(zhì)例:鹽酸去氧腎上腺素、硫酸沙丁胺醇檢查方法:避光操作。取本品,加甲醇制成每1ml含20mg的溶液,作為供試品溶液;精密量取上述溶液適量,加甲醇稀釋成每1ml中含0.10mg的溶液,作為對照溶液。吸取上述兩種溶液各10μl,分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上,以異丙醇-氯仿-濃氨溶液(80:5:15)為展開劑,展開后,晾干,噴以重氮苯磺酸試液使顯色。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn),與對照溶液的主斑點(diǎn)比較,不得更深。

第55頁/共108頁鹽酸苯乙雙胍中有關(guān)雙胍的檢查檢查方法:紙色譜法(PC)分離后,洗脫,照分光光度法于232nm波長處測定吸收度,控制吸收度以控制有關(guān)雙胍的量

第56頁/共108頁苯乙胺類藥物的含量測定原料:非水溶液滴定法、溴量法制劑:比色法、提取容量法、紫外分光光度法、高效液相色譜法第57頁/共108頁非水溶液滴定法原理—基于烴氨基側(cè)鏈上仲氮顯弱堿性,在非水溶液中直接用高氯酸滴定測含量測定條件:(1)冰醋酸為溶劑(2)加Hg(Ac)2消除氫鹵酸的干擾(Why?)(3)結(jié)晶紫為指示劑(僅鹽酸甲氧明用萘酚苯甲醇作指示劑)第58頁/共108頁非水溶液滴定法(4)若堿性較弱則加入醋酐增強(qiáng)堿性測定方法硫酸沙丁胺醇的測定重酒石酸去甲腎上腺素的測定鹽酸克侖特羅的測定第59頁/共108頁幾點(diǎn)說明(1)由于硫酸在冰醋酸中酸性很強(qiáng),只能被滴定至HSO4-(2)由于重酒石酸在冰醋酸中酸性較弱,不干擾高氯酸的滴定和結(jié)晶紫指示劑終點(diǎn)顏色的變化,可不加Hg(Ac)2直接用高氯酸滴定第60頁/共108頁幾點(diǎn)說明(3)由于鹽酸克侖特羅的游離堿的堿性弱,終點(diǎn)突躍不明顯,用電位法指示終點(diǎn)(4)加醋酐時(shí)應(yīng)防止氨基被乙?;?,因?yàn)橐阴;飰A性非常弱不能被滴定致使結(jié)果偏低,低溫下可防止乙?;?,故加冰醋酸溶解樣品后放冷以后再加醋酐(見159表7-7)第61頁/共108頁溴量法原理—重酒石酸間羥胺、鹽酸去氧腎上腺素分子中的苯酚結(jié)構(gòu),在酸性溶液中酚羥基的鄰、對位活潑氫能與過量的溴定量地發(fā)生溴代反應(yīng),再以碘量法測定剩余的溴,根據(jù)所耗的硫代硫酸鈉滴定液的量即可算出含量第62頁/共108頁比色法利用分子中鄰二酚的易氧化性,在一定條件下與弱氧化劑作用顯色,如重酒石酸去甲腎上腺素注射液利用酚羥基與亞鐵離子絡(luò)合顯色,如鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑、鹽酸多巴胺注射液的測定第63頁/共108頁比色法利用分子中芳伯氨基的重氮化-偶合呈色,如鹽酸克侖特羅栓劑的測定。注意:該法所用偶合劑為鹽酸萘基乙二胺,遇亞硝酸也能顯色干擾比色,應(yīng)在重氮化后用氨基磺酸銨將剩余的亞硝酸除去再加偶合劑第64頁/共108頁測定原理注意:由于偶合劑(N-(1-萘基)-乙二胺)與亞硝酸也能顯色干擾測定,所以在重氮化后,應(yīng)加入氨基磺酸銨分解剩余的亞硝酸。第65頁/共108頁例:鹽酸克倫特羅栓(Chp2005)鹽酸克侖特羅栓:具芳伯氨基,可發(fā)生重氮化—偶合反應(yīng)第66頁/共108頁提取酸堿(中和)滴定法原理:基于本類藥物的鹽酸鹽、硫酸鹽可溶于水,而藥物本身為游離堿不溶于水可溶于有機(jī)溶劑,有機(jī)溶劑提取游離堿后;(1)蒸干提取液,殘?jiān)屑又行砸掖既芙?,用?biāo)準(zhǔn)酸液直接滴定(2)或在提取液中加定量過量的標(biāo)準(zhǔn)酸滴定液,蒸去有機(jī)溶劑后,用標(biāo)準(zhǔn)堿液回滴。如:P181硫酸苯丙胺的含量測定第67頁/共108頁例:硫酸苯丙胺→加水溶解→加氫氧化鈉試液8ml→加氯化鈉使飽和→乙醚多次提取→合并乙醚液→精密加硫酸滴定液(0.05mol/L)25ml振搖→低溫蒸去乙醚→放冷至室溫→加甲基紅指示液2滴→用氫氧化鈉(0.1mol/L)滴定。每1ml硫酸滴定液(0.05mol/L)相當(dāng)于18.42mg的C18H26N2·H2SO4。第68頁/共108頁第69頁/共108頁腎上腺素的熒光分光光度法利用腎上腺素分子結(jié)構(gòu)中的鄰苯二酚可被弱氧化劑氧化,生成的腎上腺紅在一定條件下發(fā)生轉(zhuǎn)位,生成具有熒光性的N-甲基-3,5,6-三羥基吲哚(THI),可用熒光分光光度法。本法能測定微量兒茶酚胺類藥物,而不受供試品中兒茶酚胺類磺酸化合物及分解產(chǎn)物的干擾。第70頁/共108頁熒光分光光度法基本原理:腎上腺素含有的鄰苯二酚結(jié)構(gòu),被弱氧化劑氧化,生成腎上腺素紅,發(fā)生轉(zhuǎn)位為N-甲基-3,5,6-三羥基吲哚(THI)。(Tri-Hydroxyl-Indole-)本法還可用于測定微量兒茶酚胺類藥物。第71頁/共108頁

λex410nm、λem520nm處測定熒光強(qiáng)度,對照法定量。第72頁/共108頁HPLC重酒石酸去甲腎上腺素注射液的HPLC測定法血漿中兒茶酚胺類的HPLC-EChD測定法第73頁/共108頁高效液相色譜法高效分離,高靈敏度和高選擇性-可用于制劑常規(guī)分析,臨床藥物監(jiān)測和體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究。例1:重酒石酸去甲腎上腺素注射液分析色譜條件:色譜柱:ODS流動(dòng)相:0.14%庚烷基磺酸鈉溶液-甲醇(65:35),用磷酸調(diào)pH至3.0±0.1,流速:1.0ml/min檢測波長:280nm測定方法:精密量取本品適量(約相當(dāng)于重酒石酸去甲腎上腺素4mg),置25ml量瓶中,加醋酸溶液(1→25)稀釋至刻度,搖勻,取2μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取重酒石酸去甲腎腺素對照品適量,精密稱定,加醋酸溶液(1→25)制成每1ml中含0.16mg的溶液,同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算,即得。第74頁/共108頁

例1:HPLC-EChD法測定血漿中兒茶酚胺類藥物 色譜條件:色譜柱:ODS型鍵合相 流動(dòng)相:離子對試劑 檢測器:電化學(xué)檢測器 供試品溶液的制備:氧化鋁吸附-洗脫第75頁/共108頁衍生化氣相色譜法鹽酸芬氟拉明片中主藥鹽酸氟拉明的測定內(nèi)標(biāo)法:以鹽酸美拉律為內(nèi)標(biāo)物第76頁/共108頁7-3苯丙胺類藥物的分析

第77頁/共108頁7-3苯丙胺類藥物的分析苯丙胺類化合物是一類非法人工合成的興奮劑,它對中樞神經(jīng)和交感神經(jīng)有很強(qiáng)的興奮作用。在我國1996年發(fā)布的被規(guī)定管制的237種麻醉藥品和精神藥品中,有近20種苯丙胺類興奮劑。第78頁/共108頁苯丙胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)和主要性質(zhì)基本結(jié)構(gòu)與典型藥物主要性質(zhì)鑒別試驗(yàn)特殊雜質(zhì)的檢查含量測定第79頁/共108頁基本結(jié)構(gòu)含有苯丙胺的基本結(jié)構(gòu),是一類作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng),能有效地調(diào)節(jié)、控制人體血壓,治療充血性心力衰竭的含羧基的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。第80頁/共108頁第81頁/共108頁馬來酸依那普利(enalaprilmaleate)本品為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑??诜笤隗w內(nèi)水解成依那普利拉(Enalaprilat),后者強(qiáng)烈抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶,降低血管緊張素Ⅱ含量,造成全身血管舒張,引起降壓。對Ⅱ腎型高血壓、Ⅰ腎型高血壓及自發(fā)性高血壓大鼠模型均有明顯降壓作用。第82頁/共108頁鹽酸貝那普利(1)降壓(2)減低心臟負(fù)荷第83頁/共108頁雷米普利第84頁/共108頁西拉普利第85頁/共108頁賴諾普利第86頁/共108頁鹽酸喹那普利第87頁/共108頁主要性質(zhì)1酸堿性本類藥物分子結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)或者兩個(gè)羧基,顯示中等酸性,可用于水溶液體系或醇-水混合溶液體系酸堿滴定法測定含量。同時(shí),本類藥物結(jié)構(gòu)中含有烴氨基側(cè)鏈,其中氮為仲氨氮,故顯示弱堿性,可用于非水滴定法測定含量第88頁/共108頁2脯氨酸衍生物本類藥物大多數(shù)可看成脯氨酸的衍生物,如馬來酸依那普利是苯丁酸酯基通過一丙氨酸再連接到脯氨酸氮原子上,故具有某些氨基酸的性質(zhì)。3光譜學(xué)性質(zhì):具有手性碳原子,有旋光性。4水解特性本類藥物大多數(shù)為藥物前體,在體內(nèi)經(jīng)血漿酯酶水解,生成活性代謝產(chǎn)物。第89頁/共108頁

鑒別反應(yīng)物理與化學(xué)鑒別旋光法光譜法與色譜法第90頁/共108頁特殊雜質(zhì)的檢查馬來酸依那普利中有關(guān)物質(zhì)的檢查第91頁/共108頁含量測定酸堿滴定法HPLC法第92頁/共108頁物理和化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行鑒別熔點(diǎn)測定藥物熔點(diǎn)馬來酸依那普利143-145℃雷米普利105-112℃第93頁/共108頁高錳酸鉀反應(yīng)馬來酸依那普利稀硫酸高錳酸鉀試液紅色消失原料藥,片劑和膠囊劑第94頁/共108頁溴--間苯二酚反應(yīng)馬來酸依那普利加溴水加熱溴水完全消失冷卻加間苯二酚加熱溶液顯示棕紅色第95頁/共108頁旋光法具有手性碳原子,具有旋光性藥物濃度溶劑比旋度備注馬來酸依那普利10甲醇-41°~-43.5°ChP2005依那普利拉10甲醇-53°~-56°USP30-NF25雷米普利10HCl-甲醇+32°~+38°USP30-NF25西拉普利4磷酸-甲醇-383°~-399°BP2005賴諾普利10醋酸鋅-115.3°~-122.5°USP30-NF25鹽酸喹那普利20甲醇+14.4°~+15.4

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