胃癌的維持治療的評價

維持胃癌：新生活換個老問題？對晚期癌癥患者進行維持治療的興趣迅速增長。維持治療是一種有用的策略，可以增強誘導治療的效果，從而延長生存期，并以較低的毒性保留生活質(zhì)量（QoL）。維護也代表了研究新型藥物的合適環(huán)境。一線化療后維持治療的價值已在許多實體瘤中得到了很好的確立,例如結(jié)直腸癌，肺癌，乳腺癌和卵巢癌，其中大量采用了這種治療。迄今為止，對于晚期胃癌（GC）的一線化療后的維持治療尚無確定的作用。這篇綜述總結(jié)了有關(guān)高級GC探索細胞毒性別的維持策略的最新知識，生物制劑和免疫治療。我們還將嚴格審查新問題，以優(yōu)化用于維持治療的隨機臨床試驗，并建議臨床考慮以指導針對這種情況的日常臨床實踐中的個性化方法。lo介紹胃癌（GC）是第五大最常見的癌癥，也是與癌癥有關(guān)的死亡的第三大主要原因，2018年約有100萬新病例和780,000例死亡（Bravetai,,2018）。由于缺乏有效的基于人群的篩查計劃，西方國家大多數(shù)GC的診斷都處于晚期階段。即使對于可切除的置逼，手術(shù)后五年內(nèi)的腫瘤復發(fā)率仍然很高（40-60%）（Cunnin沖am等，2006：Songun等，2010）。在晚期疾病中，在一線單克隆抗體（例如曲妥珠單抗）中的HER-2陽性GC和雷莫昔單抗中的聯(lián)合化學迂法在二線治療中，以及在隨后的適合患者的治療方案中，已證明可提高生存率。當在不同的治療方案下使用所有治療選擇時，它們顯示出一定程度的改善生活質(zhì)量（QoL）和與腫瘤相關(guān)的癥狀（Warner■狀、2010）（Wagner等，2006）。然而，晚期GC的5年生存率仍然很低（＜5%）,這顯然是未滿足的需求（Faivre等，1998；Siegel等，20這）?；阢Q/氟喀咤的全身治療是一線治療的基礎(chǔ)。Wagner等人的薈萃分析。證實至少兩種藥物的聯(lián)合化療優(yōu)于單一化療（Warneretale,2017）。由于它們具有良好的毒性，一線治療方案首選含奧沙利鉗或順鉗的雙藥治療方案,而不是三藥治療方案，這種方案應(yīng)適合表現(xiàn)良好的患者，尤其是局部晚期疾病的患者。此外，如美國臨床腫瘤學會最近所定義的那樣，三藥療法對生存的益處價值在臨床上幾乎沒有意義（Ellis等，2014）。與大腸癌相反,在大腸癌中,患者需要接受長達六個月的前期治療，因此尚不清楚胃癌一線化療的最佳持續(xù)時間。在絕大多數(shù)的一線臨床試驗中，直到疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性之前都進行化學療法，到目前為止，尚無隨機試驗探索一線治療的理想持續(xù)時間。但是，由于累積毒性或功能狀態(tài)惡化，大多數(shù)患者不能接受超過6-8個周期的聯(lián)合治療（相當于4到6個月的治療）。此外，二線治療的效果和耐受性不如一線方案，近40%的診斷為晚期GC的患者有資格進行二線治療（Catalan。等，2008）。因此，?線治療療效的鞏固和腫瘤進展的延遲具有至關(guān)重要的臨床意義。維持治療是指對一線治療后有反應(yīng)或疾病穩(wěn)定的患者在疾病進展之前使用額外的治療方法。此外，這是一種有用的策略，可能有助于增強誘導治療的效果，延長生存期并在累積毒性有限的情況下保持生活質(zhì)量（QoL）。維持療法也代表了一種有趣的環(huán)境，可以通過兩種不同的方法來研究新型藥物。一線化療后維持治療對多種實體瘦的療效已得到公認例如大腸癌，肺癌，乳腺癌和卵巢癌（Chibaudel等，2009;Simkens等，2015:Paz-Ares等，2013:Burger等，2011;Schilskv等，2011）。在“換藥維持〃中，在標準的??線治療后立即用不同的藥物治療患者，直至疾病進展。該策略的基本原理是，盡早施用具有不同作用機理的活性，無交叉耐藥性的二線藥物可能會延長一線治療和無進展期的獲益，從而延緩臨床惡化和腫瘤的發(fā)生。相關(guān)癥狀?；蛘?，“持續(xù)維持”是一種無效的策略，包括給予一線聯(lián)合用藥方案中毒性較小的藥物，直至疾病進展，同時保留其毒性可能隨時間累積的所有其他化合物。與轉(zhuǎn)換策略有關(guān)的主要問題之一是，理論上也對用作維持劑的藥劑產(chǎn)生了次生抗藥性，從而影響了整體存活率。根據(jù)NSCLC數(shù)據(jù)，對于僅獲得穩(wěn)定疾病而接受誘導治療的患者，轉(zhuǎn)用維持治療似乎會獲得更多益處（Ciuleanu等，2009；Cappuzzo等人，2010空），即使是在GC中―也可能對此特定亞組考慮使用，以更好地緩解癥狀并防止癥狀發(fā)展。?患者的偏愛9o結(jié)論在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中，全身治療的目的首先是緩解癥狀，保持良好的QoL并延長OS。在西方國家，GC的誘導治療大約持續(xù)6個月，只有40%的患者適合在疾病進展時接受二線治療。維持治療，無論是連續(xù)策略還是轉(zhuǎn)換策略，都可能在不因嚴重副作用而影響QoL的情況下保持臨床獲益。維持策略也可能代表測試新藥的有效環(huán)境。標準化學治迂藥物，靶向藥物和新的免疫痙法藥物在維持迨痙方面的潛在作用正在產(chǎn)生令人鼓舞的結(jié)果。但是，在等待正在進行的不同試驗的結(jié)論性結(jié)果時，應(yīng)考慮一些注意事項。首先，即使維護在臨床研究中顯示出顯著的臨床益處，最佳策略仍不清楚。在開始維持治療之前，需要進行全面的臨床評估，包括殘留毒性，營養(yǎng)狀況和QoL評估，因為它可以幫助選擇從維持治療中受益最大的患者?；颊哌€應(yīng)基于對風險/收益分析的仔細評估，通過詳盡的信息積極參與決策過程。其次，個性化治療應(yīng)考慮腫瘤的分子特征。應(yīng)該做更多的努力來前瞻性地驗證分子分類，并將分子和免疫標記結(jié)合到臨床試驗的設(shè)計和分層中。競爭利益聲明作者報告沒有興趣聲明。參考Al-Batran等人，2020年S.-E.fi'JAl-Batran,E.Moorahrend,C.Maintz,曲妥珠單抗治療人表皮生長受體2陽性胃或胃食管交界性轉(zhuǎn)移性腺癌的臨床實踐觀察腫瘤學家，25(2020),第ell81-ell87頁查看Scopus中的記錄谷歌學術(shù)匿名，2021年阿農(nóng)(2021)可在：httDS：//clinicaltrials.ROv/ct2/show/NCT0395014：lc谷歌學術(shù)匿名，2021年b阿農(nóng)(2021)可在：https:〃/ct2/show/NCT03889626。谷歌學術(shù)Aprile等人，2015年G.阿普里萊，等乂。大腸癌的維持療法：在保持敵人視線的同時向下移動火炮臨床大腸癌(2015)谷歌學術(shù)Ban女等人，2010年YJ邦,E.范Cutsem,A.Feyereislova,HC涌,L.沉,A.澤木,F.Lordick,A.大津,Y.大室,T.佐藤，G?阿普里萊,E.庫利科夫,J.希爾,M.Lahle,J.Ruschoff,YK康曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單純化療聯(lián)合治療HER2陽性晚期胃癌或胃食管連接癌(ToGA)：一項3期，開放標簽，隨機對照試驗柳葉刀,376(2010),第687-697文章下載PDF查看Scopus中的記錄谷歌學術(shù)Bang等人，2012年Y.J砰，Y.-W.金，H.-Ko楊，等。D2胃切除術(shù)(CLASSIC)后用于胃癌的輔助卡培他濱和奧沙利粕：3期開放標簽，隨機對照試驗柳葉刀，379(一月9813)(2012),第315-321文章下載PDF查看Scopus中的記錄谷歌學術(shù)Bang等人，2017aYJ爆炸，RU許，KW利，等。一線治療(GOLD)后進展的晚期胃癌患者，奧拉帕利聯(lián)合紫杉醇：一項雙盲，隨機，安慰劑對照的3期臨床試驗柳葉刀Oncol。,18(12)(2017),第1637年-1651年文章下我PDF杳看Scopus中的記錄谷歌學術(shù)Bang等人，2017bYJ邦，JY卓，YH金，JW金，M.迪巴托洛梅奧，JA阿耶尼，等依必利瑪單藥序貫治療與最佳支持治療對無法切除的局部晚期/轉(zhuǎn)移性胃或胃食管連接癌的療效臨床癌癥研究。,23(2017),第5671-5678杳看Scopus中的記錄谷歌學術(shù)Bonelli等人，2019年P(guān).博內(nèi)利，A.博雷利,FMTuccillo,L.Bonagurio,R.帕拉亞，F(xiàn)MBuonaguro胃癌的精準醫(yī)學世界J.胃腸道。Oncol。，11(10月10日)(2019),第804-829交叉引用查看Scopus中的記錄谷歌學術(shù)布瑞(Bray)等人，2018年FB布雷,J.Ferlay,—Soerjomataram,RL西格爾,LA托雷，A.杰馬爾2018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)：GLOBOCAN對185個國家/地區(qū)的36種癌癥的全球發(fā)病率和死亡率進行估算CACancerJ.Clin.,68(2018),第394-424交叉引用查看Scopus中的記錄谷歌學術(shù)Burger等人，2011年羅伯特A漢堡，馬克F.布雷迪，邁克爾A?布克曼，基尼F.弗萊明，布拉德利J.僧，MS海倫黃，羅伯特S.曼內(nèi)爾，霍華德D.Homesley,MD杰邦里?福勒，本杰明E.格里爾，MD馬修Boente,邁克爾J.Birrer,等＞1。對于婦科腫瘤學組。貝伐單抗在卵巢癌的主要治療中的應(yīng)用N.EngLJ.Medo,365(2011),第2473-2483交叉引用查看Scopus中的記錄谷歌學術(shù)癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)，2014年癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)胃腺癌的綜合分子表征自然，513(2014),第202-209谷歌學術(shù)卜波佐(Cappuzzo)等人，2010年F.Cappuzzo,T.Ciuleanu,L.斯捷利馬赫，箓?cè)?。厄洛替尼作為晚期非小細胞肺癌的維持治療：一項多中心，隨機，安慰劑對照的3期研究柳葉刀Oncol。，11(6)(2010),第521-529文章卜,載PDF杏看Scopus中的記錄谷歌學術(shù)卡塔拉諾(Catalano)等人，2008年V.卡塔拉諾，F(xiàn).格拉齊亞諾,D.桑蒂尼，S.D'Emidio,AMBALDELLI,D.羅西，B.Vincenzi,P.希奧爾達尼,P.Alessandroni,E.種皮，G.Tonini,G.Catralano晚期胃癌患者的二線化療：誰可能受益？br?癌癥雜志,99(2008),第1402?1407交叉引用查看Scopus中的記錄谷歌學術(shù)Chibaudel等人，2008年:B.Chibaudel,F.Maindrault-格貝爾,G.Liedo,不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌可以停止化療嗎？GERCOROPTIMOX2研究J.CIinoOncol>>,27(2008),第5727?5733谷歌學術(shù)Chibaudel等人，20094三B.Chibaudel,F.Maindrault-格貝爾,G.Liedo,L.Mineur,T.安德烈,M.Bennamoun,等乂。不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌可以停止化療嗎？GERCOROPTIMOX2研究J.CIinoOncolo,27(2009),第5727-5733查看Scopus中的記錄谷歌學術(shù)蔡等人，2015C.蔡氏，T.Beehuat,Y.山田，SY鼠李糖，WP庸，WS翁，K.譚，M.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單臂歲)卡培他濱作為XELOXX6第Z周期后的維持治療 義F系列卡培他濱（A組）64ArmAPFSPFS中位數(shù)11.4個月vs7.1個月(p<0.001)vs觀察（B組）222BOS中位數(shù)23.0個月與臂14.7個月相比(p<0.001)卡培他濱+奧沙利銷+/-第二紫杉醇X2-6周期后維持階段，卡培他濱 隨機卜培他濱（armA）vs觀察（手臂B）30ArmA30臂PFSPFS中位值11個月vs7個月（p<0.05）OS中位數(shù)17.0個月對比B11個月(p<0.05)在一線基于氟尿嗑咤的第二化學療法后4到6個月階段，進行UFT維持 隨機UFT（A臂）vs觀察（B臂）29ArmAPFSPFS中位數(shù)3.2個月與3.6個月（p=0.752）學習規(guī)劃藥品患者主要終..一人數(shù)29臂B點結(jié)果OS中位數(shù)14.2個月與14.2個月（p=0.983）免疫療法57irPFS中位數(shù)(2.92vs4.9第二Arm個月；HR,1.44；80%依匹莫單抗x4劑后依匹瑟由階段，伊匹木單抗（AAirPFS；P=0.097)莫單抗維持性vsBSC魯廣臂）vsBSC（B臂）隨機57B操作系統(tǒng)中位數(shù)：12.7個臂月和12.1個月ORR6.7%(95%Q,2.5-13.9%)標槍：Avelumab作為一第一ORR和DCR56.7%線化療后的開關(guān)維持階段Avelumab90劑量限PFS中位數(shù)為2.8個月制毒性(95%CI,2.3-4.1)OS的中位數(shù)為11.1個月(95%。，)HER-2陽性GC的靶向治療30OS中位數(shù)16.5vs20.0個曲妥珠單抗vs曲妥珠單前瞻曲妥珠單抗（AArm月(HR0.71P=0.169)抗+單周期化療6周期性觀后基于曲妥珠單抗的一察研臂）VS曲妥珠單抗+單一化學療法A48臂作業(yè)系統(tǒng)PFS中位數(shù)7.9與11.0個線化療 究B月相比(HR1.06,P=0.892)BSC：最佳護理標準；DCR：疾病控制率；GC：胃癌；PFS：無進展生存期；irPFS：免疫相關(guān)的無進展生存期：ORR：總體響應(yīng)率。表2。正在進行的評估維持治療在HER2陰性晚期胃癌中的試驗。研究名稱階段研究干預NCT標識符MATEO試用IIS-1與一線多藥化療的延續(xù)NCT02128243阿瑪尼三級雷米單抗+紫杉醉與一線藥物的延續(xù)NCT02934464,曼陀羅II雷戈非尼VS安慰劑NCT03627728阿帕替尼加S-1作為HER-2陰性GC的維持療法II阿帕替尼+S1NCT03950141阿帕替尼加卡培他濱與在高級氣相色譜儀中的觀察三級阿帕替尼+卡培他濱VS安短劑NCT03889626平臺II監(jiān)視vsR培他濱vsDurvalumabNCT02678182賈夫林?胃100三級AvelumabNCT02625610平行303II帕米帕尼VS安慰劑NCT03427814GC：胃癌。2o化療維持。氟尿嗜咤盡管在誘導期4-6個月或相關(guān)毒性后，通常將含氟尿口密咤的臨床常用一線聯(lián)合治療頻頻縮小為僅使用氟尿喘噬，但5-氟尿嗒噬在GC中作為維持療法的作用尚未得到臨床評估。5-FU似乎也是一種積極且耐受性良好的維持治療方案，也適用于表現(xiàn)狀態(tài)（PS）受損的老年患者。2015年，一項意大利前瞻性單臂研究評估了FOLFOX-4方案的療效和安全性，然后采用亞葉酸鈣/5氟尿喀咤（LV/5-FU）作為維持化療的38例年齡之75歲的晚期GC受損患者PS（PS22且由老年科醫(yī)生進行老年評估）。38個患者中有32個（84.2%）以中位八個周期（1-26個周期）給藥進入維持期。值得注意的是，有14例患者在維持期間PS有所改善，其中12例也達到PR（部分緩解）。被認為是研究的主要終點的6個月疾病控制率（DCR）為47.3%（95%CI30.9-64.1）,而中位數(shù)PFS和中位OS分別為5.9個月（95%。4.768）和9.6個月（95%CI8.1-11.7）。安全性是可以接受的，僅報告了輕度毒性（等級2級）。作者得出的結(jié)論是，鑒于序列F0LF0X43LV/5-FU的良好毒性特征以及有希望的6個月DCR,即使對于老年人，這種方法也可能是合理的（Petrioli等人，2015）。為了提高耐受性和患者便利性，已開發(fā)了三種靜脈內(nèi)5-FU替代口服氟喀咤,包括比1（替加氟-尿嗑咤），卡培他濱和S-1。作為口服片劑，它們對于潛在的長期治療（例如維持治療）具有實用優(yōu)勢。o卡培他濱卡培他濱是一種口服的氟嗑咤，其活化涉及三個需要特定酶的步驟：酯酹，脫氨酶和磷酸化酶（Miwa等，1998）。根據(jù)川期研究，卡培他濱在佐劑和轉(zhuǎn)移性環(huán)境中均證明其在胃癌中具有活性并具有可接受的耐受性（Cunningham等，2010；Bang等，2012）。關(guān)于其在維護環(huán)境中的使用，大多數(shù)證據(jù)是從亞洲國家進行的研究中推斷出來的。在中國人群中進行的第一個連續(xù)的前瞻性研究系列研究了在高級GC中奧沙利鉗加卡培他濱（XELOX）的6個一線周期后卡培他濱作為維持治療的作用（Qiuetal。，2014）。64例患者接受卡培他濱作為維持治療，而222例患者未接受任何維持治療。研究表明，卡培他濱的維持延長了PFS（11.4個月對7.1個月，p<0.001）和OS（23.0個月對14.7個月，p<0.001）,而接受其他療法的患者百分比沒有兩組之間的差異顯著（35.9%vs37.4%）。有趣的是，至變量分析表明維持治療是獨立的預后因素,維持治療未觀察到其他毒性。后續(xù)的一項中國開放式II期研究在紫杉醇加卡培他濱一線聯(lián)合化療后聯(lián)合或不聯(lián)合奧沙利錮對卡培他濱作為維持治療進行了測試。72名晚期GC患者接受了以卡培他濱為基礎(chǔ)的一線化療2-6個周期。對治療的最初反應(yīng)后，將60名患者隨機分配為不接受任何治療或卡培他濱，直到疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。據(jù)報道，與對照組相比，卡培他濱組的PFS和OS均有改善（PFS：11個月vs7個月，p<0.05；OS：17.0個月vs11.0個月，p<0.05）o與治療有關(guān)的毒性反應(yīng)的發(fā)生率通常是輕度的。常見不良事件（AEs）是白細胞減少癥,惡心/嘔吐和神經(jīng)病,在K培他濱維持組和對照組之間的AEs之間無顯著差異（Lu等人，2015年）。2.3o尿嗜咤和替加氟（UFT）UFT是5-FU的口服前藥,由鰲加蟹和尿喀吃藥物的摩爾比為1：4組成。Tegafur在肝臟中代謝并轉(zhuǎn)化為5-FU,而尿喀咤抑制二氫嗜咤脫氫酸（DPD）（一種負責5FU加工的關(guān)鍵旺醒2,從而抑制其降解并導致更高的腫瘤內(nèi)5-FU水平（Unemi和Takeda,1981）。在一項中國的隨機II期臨床試驗中對UFT進行了研究，作為一線基于氟尿啼咤的化療（表柔比星，順笆和5-氟尿喀咤-ECF,表柔比星,奧沙利伯和5-氟尿喀咤-EOF,5-氟尿嗑咤，奧沙利鉗）作為維持治療的應(yīng)答患者-膽里人和XELOX）。由于報告的陰性結(jié)果，中期分析（計劃的120例患者中有58例）結(jié)束后，該試驗己關(guān)閉。UFT組的中位PFS為3.2個月，而對照組的中位PFS為3.6個月（p=0.752）,而兩個組的中位OS為14.2個月（p=0.983）。然而，UFT顯示出可接受的安全性，血液毒性和腹瀉是最常見的不良事件（Li等人，2017年））。（>S-1S-1是替加氟的組合，和兩個5-FU調(diào)節(jié)劑，即DPD抑制劑吉莫斯特（5-氯-2,4-二羥基毗咤[CDHP]）和氧嗪酸鉀分別為1,：,以1:1的摩爾比：0.4其支持物增強了5-FU的抗癌活性并降低了其胃腸道副作用（Shirasaka等，1996）。MATEO試驗是一項正在進行的開放標簽，多中心，II期隨機性非劣效性研究，旨在研究S-1作為維持治療與一線柏/氟喀咤類一線化療的持續(xù)治療相比的作用（HaaR等人。，2017）。這種比較優(yōu)于觀察組（未經(jīng)治療），因為轉(zhuǎn)移性食管胃癌的常規(guī)治療通常要進行到腫瘤進展或出現(xiàn)不可接受的毒性之前。實驗組內(nèi)的患者接受口服S-1里二皿，劑量為30mg/m2,每天兩次，連續(xù)14天，然后休息7天。研究的主要終點是。S,而次要終點包括PFS,安全性和生活質(zhì)量。結(jié)果尚不可用。3。HER?2陰性晚期胃癌的靶向藥物盡管是一種復雜且非常不同的疾病，但GC最近已通過“可消耗的”分子途徑加入了不斷增長的實體癌組。此外，得益于下一代測序（NGS）和微陣列技術(shù)，以及癌癥基因組圖譜和亞洲癌癥研究小組的分類，GC已成為精密醫(yī)學領(lǐng)域的一個有前途的領(lǐng)域（Bonelli等，2019）。除HER2外，許多分子途徑也被認為與GC的腫瘤發(fā)生和疾病發(fā)展有關(guān)，包括調(diào)節(jié)腫瘤血管生成和DNA損傷修復的途徑。但是，到目前為止，批準用于HER-2陰性GC的唯一靶向藥物是ramucirumab,這是一種靶向人依G1的單克隆抗體血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）單獨或與紫杉醇聯(lián)用在二線治療中均顯示出療效（Fuchs等人，2014；Wilke等人，2014）。在一線治療中，留莫昔單抗與順粕和氟喀咤聯(lián)用時,在RAINFALL川期試驗中未能證明具有生存獲益，盡管與單純化療相比，嶼中位數(shù)略有統(tǒng)計學上的顯著增加（5.7vs5.4個月；HR）0.753,95%CI0.607,0.935;p=0.01）（Fuchs等，2019）?；谝痪€治療后盡早使用非交叉抗藥性可以擴大獲益的假設(shè)，有人提出將雷莫昔單抗作為維持治療的選擇。最終目標是維持更好的生活質(zhì)量，從而使因一線治療后臨床狀況迅速惡化而無法參加二線治療的患者康復。目前正在進行的川期ARMANI研究（NCT02934464）將幫助我們確定，使用雷莫西單抗（每2周8mg/kg）和紫杉醇的早期換藥維持方法是否比繼續(xù)進行HER-的一線化療更好。2例一線鈉/氟喀噬一線療法（F0LF0X4,mFOLFOX6和XELOX）后未進展的陰性GC陰性晚期患者。ARMANI試驗的主要終點是無進展生存期，而總生存期，治療失敗時間，總緩解率，緩解持續(xù)時間，接受二線治療的患者百分比，安全性和生活質(zhì)量已得到改善。建立為次要端點。還，DiBartolomeoetalo>2019）oR%orafenib是多種細胞內(nèi)酪釜:酸激酶的小抑制劑分子,包括血管生成相關(guān)途徑（VEGFR1和2）,基質(zhì)因子（PDGFR。）和致癌驅(qū)動因子（例如BRAF,RET,KIT）（Wilhelm笠、2011）。建議作為交換機維護的附加代理。在INTEGRATEII期研究中，雷戈非尼顯示預處理患者的PFS優(yōu)于安慰劑[2.6比0.9個月（HR0.40；；P<0.001）]（Pavlakis等，2016）。鑒于這些令人鼓舞的證據(jù)，并且在等待第三階段INTEGRATEII試驗的結(jié)果時，已經(jīng)在維護環(huán)境中設(shè)計了a-MANTRA試驗，該試驗正在進行中。a-MANTRA（NCT03627728）是一項隨機II期研究，評估了轉(zhuǎn)移性GC患者首次使用瑞格非尼（第1天至21天，每4周每天160mg,每4周）與安慰劑（1：1比例）的維持率，線伯加氟嚏咤為基礎(chǔ)的方案（最多6個周期的順伯和5-氟尿嗪咤或卡培他浜，最多12個周期的也里占最多XELOX8個周期）。隨機分配與疾病或死亡進展之間的時間間隔（PFS1）是公認的主要終點，而OS和PFS2-從二線治療開始到PD或死亡計算-安全性和耐受性，反應(yīng)率，QoL和生物標志物評估是商定的次要端點。除了雷莫西單抗和雷戈非尼的獨特分子靶標外，在試驗設(shè)計方面還可以觀察到?些差異，例如誘導期的持續(xù)時間（a-MANTRA中較長）和對照組的選擇。阿帕替尼,另一種多激酶抑制劑主要針對VEGFR2,最近獲得了加速批準作為單一療法在亞洲國家二線治療方案III期臨床試驗表明在大量預處理晚期患者GC顯著OS改善后（Li等人。年，2016年）。亞洲國家正在進行兩項測試阿帕替尼維持性的試驗。II期單臂試驗（NCT03950141）（Anon。，2021a）正在研究化療4個周期的阿帕替尼（250mgqd）和S-l（40-60mgbiddl-14）的組食。此外，已設(shè)計了一項III期臨床試驗，以評估阿帕替尼和卡培他濱聯(lián)合作為筑尿喀咤和伯類一線化療后維持治療的療效和耐受性（6周為3周方案或12周為2周方案）（NCT03889626）（Anon。，2021b）。在這兩個試驗中，PFS是主要終點。以及在許多其他腫瘤中，靶向DNA損傷修亞途徑最近已被確定為針對GC的有前途的選擇，尤其是聚ADP-核糖聚合酶（PARP）o在第二行中，奧拉帕尼與紫杉醇聯(lián)合在3期GOLD試驗中進行了測試。該試驗在總體患者人群中（OS8.8比6.9個月；HR0.79[97.5%CI0.63-1-00]：p=0026）或ATM陰性人群（OS改善）的主要終點正式為陰性。12Vsi0個月；HR0.73[97.5%Cl0.40-1.34]：p=0-25）o免疫組織化學檢測ATM陰性患者（IHC）的預后與治療無關(guān)。但是，紫杉醇聯(lián)合奧拉帕尼在總?cè)巳褐校?4%和16%）和ATM陰性患者（38%和16%）的應(yīng)答率趨于更高，這表明奧拉帕尼應(yīng)在涉及替代藥物的其他研究中進一步研究?；瘜W療法組合（即鉗化合物）和分子異質(zhì)性較低的群體（Ban日等人，20"a:Liu等人，2018）。GC的一個子集顯示出伯敏感性和基因組不穩(wěn)定性，這是與同源重組缺陷（HRD）相關(guān)的獨特表型特征。PARP12種酶參與DNA損傷修復，其抑制作用對HRD細胞具有細胞毒性。Pamiparib（以前稱為BGB-290）是一種能夠穿過血腦屏障的選擇性PARP1/2抑制劑，該抑制劑在早期臨床研究中顯示出有效的DNA-PARP捕獲能力，并顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。與這些初步結(jié)果相一致，針對高級氣相色譜儀進行了多中心試驗（PARALLEL303-NCT03427814）o在標準的基于它的誘導化療后,將患者按1：1的比例隨機分配，以接受每日兩次兩次60亳克的帕米帕尼或安慰劑。主要終點為PFS,而次要終點包括安全性/耐受性，OS,客觀緩解率和緩解持續(xù)時間（Ciardiello等，2018）。令人驚訝的是，PARALLEL303的協(xié)議已被修改，這可能是由于不清楚的招募和不良的患者招募（主要在口本和口本）。樣本規(guī)模從第三階段縮減到第二階段。4oHER-2陰性晚期胃癌的免疫治療劑最近，免疫檢杳點抑制劑（ICIs）已被引入高級GC的治療設(shè)備中。盡管尚未得到一致驗證，但預測性生物標志物（例如PD-L1表達）可預測免疫應(yīng)答的增強，而PD-L1陰性患者仍可對ICI做出反應(yīng)。根據(jù)癌癥基因組圖譜（TCGA）研究網(wǎng)絡(luò)，高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）和愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）陽性分子亞型分別占所有早期GC的20%和10%。最具免疫原性的GC（CancerGenomeAtlasResearchNetwork,2014;Kimetal。，2018）。它們的生物學特性（例如高的體細胞突變負擔和程序性死亡配體1（PD-L1）的表達增加）將這兩個亞型確定為抗PD1（IQ）治療的最佳候選者。不論MSI處于何種狀態(tài)，超出維持免疫療法效用的基本原理都依賴于增強化療的免疫刺激作用并降低毒性的機會。舊limumab是一種完全的人類抗CTLA-4單克隆抗體,在一項隨機的II期概念驗證研究中以10mg/kg的劑量進行了開關(guān)維持研究，并與最佳護理標準（BSC）進行了比較，包括繼續(xù)進行一線氮嗑以化療。114例患者按L1比例隨機分配至依匹木單抗（57）或BSC（57）。BSC組中的大多數(shù)患者（79%）接受了枳極治療。歸根結(jié)底，該研究并未證明依匹莫單抗與BSC相比，免疫相關(guān)的PFS（irPFS）有所改善（2.92比4.9個月;HR,1.44；；P=0.097）o伊匹木單抗相關(guān)丕良業(yè)t可以管理，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。作者得出的結(jié)論是，盡管尚未達到其主要終點，但依匹英單抗由于該研究的安全性而有資格接受聯(lián)合治療（BanR等人，2017b）。人類抗PD-L1單克隆抗體Avelumab（每2周靜脈注射10mg/kg）首先在單臂IJAVELIN試驗的擴展隊列中的先進GC中進行了測試，該試驗招募了150名無（90）或有（60）一線化療后的疾病進展（Rovielloetalo,2019）o在沒有疾病進展的隊列中，Avelumab被測試為開關(guān)維持劑。除了兩個主要共同終點-在治療的前3周內(nèi)劑量限制性毒性和最佳總體應(yīng)答-PFS,OS和安全性也包括在內(nèi)。不論PD-L1狀態(tài)如何，均招募患者。在維持隊列中，一線化療后腫瘤縮小的總緩解率(ORR)為6.7%。值得注意的是，有2例患者獲得了完全緩解(CR)。疾病控制率為56.7%,中位緩解時間為21.4個月。PFS和OS的中位數(shù)分別為2.8(95%CI,2.3-4.1)和11.1個月(95%CL8.9-13.7).從一線治療開始測量的中位OS為18.7個月(95%CI,15.4-20.6),亞洲患者的OS結(jié)局更好(20.6vs15)。8個月)。對于PD-L1+和PD-L1-亞組,也報告了相似的ORR和PFS,盡管對于具有更長OS和PD-L1+腫瘤的患者觀察到非顯著趨勢。Avelumab還顯示出可接受的安全性：15.3%的患者發(fā)生了免疫相關(guān)的不良事件，包括結(jié)腸炎，自身免疫性肝炎，腎上腺皮質(zhì)功能不全以及?種因自身免疫性肝炎引起的肝衰竭導致的與治療相關(guān)的死亡。鑒于這些令人鼓舞的結(jié)果，已進行了開放標簽的III期試驗JAVELINGastric100研究(NCT02625610),以比較avelumab作為繼續(xù)維持飴類化療或晚期胃癌或胃食管癌患者的一線鉗類化療持續(xù)治療的開關(guān)維持治療交界癌(Moehler等人，2018)。在最近的2020年胃腸道癌癥ASCO研討會上，在進行了18個月的隨訪后(數(shù)據(jù)截止日期為2019年9月13日)，我們提出了初步結(jié)果。在805例誘導化療患者中,499例隨機接受avelumab(n=249)或標準化療(n=250)。盡管顯示出臨床活性和良好的安全性，但該試驗未能證明隨機患者和PD-L1+人群均具有OS優(yōu)勢(Moehler等，2020a)。更具體地說，在阿伐單抗組中，誘導后OS的中位數(shù)為10.4個月,而對照組為10.9個月(HR0.91；：p=0.1779)o兩組之間的PFS相似(HR1.04[95%CI0.85-1.28]),以及隨機化后的ORR(13.3%vs14.4%)；相反，使用阿伐單抗治療的12個月反應(yīng)持續(xù)時間明顯更長(62.3%對28.4%)。此外，在隨機分組階段接受無轉(zhuǎn)移部位的avelumab的患者，觀察到生存的潛在益處(n=60：HR0.52[95%Cl0.28-0.98])。最后,由于與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率,Avelumab顯示出比化療更有利的安全性-所有級別/N3級分別為61.3%/12.8%和77.3%/32.8%。5。HER-2陽性晚期胃癌的維持HER2陽性GC患者的最佳維持策略尚不清楚，并且到目前為止，盡管已經(jīng)使用曲妥珠單抗和其他抗HER2藥物直到6個周期后疾病進展,但仍未深入研究抗HER2靶向藥物的作用作為維持背景。在幾項研究中的誘導療法。自2010年ToGA試驗結(jié)果發(fā)表以來，曲妥珠單抗已成為首個被批準用于晚期GC并結(jié)合5-氟尿喀噬/鉗基化療的臨床靶向藥物(Ban女等人，2010年)。德國的一項非介入性HerMES研究收集了不同化療骨架的曲妥珠單抗在HER2陽性晚期GC患者中的有效性安全性數(shù)據(jù)。該研究證實了TOGA試驗的陽性結(jié)果，OS為14.1個月，PFS為7.9個月。與TOGA試驗一樣，即使在本研究中，也使用曲妥珠單抗直至疾病進展，從而僅提供有關(guān)維持期的間接陽性數(shù)據(jù)。每位患者給予曲妥珠單抗周期的中位數(shù)為9.0(范圍為1-27)(He^ewisch-Becker笠人，2012；Al-Batran等人，2020)。Li等。最近發(fā)表了一項前瞻性觀察性研究，該研究比較了單獨使用曲妥珠單抗與將最初的化療衍生的曲妥珠單抗加單藥聯(lián)合治療的效果。盡管化學藥物成癮，但兩組的OS(16.5vs20.0個月，HR0.71P=0,169)和PFS(7.9vs11.0,HRP.06,P=0.892)均無顯著差異。曲妥珠單抗治療可使死亡風險降低29%。兩只手臂的安全性特征也相似。亞組分析顯示，在65歲以上(SD)(HR：0.084,P=0.004)的穩(wěn)定疾病(SD)患者中，單一化學藥物聯(lián)合曲妥珠單抗維持治療的OS獲益，(HR：0.4,P=0.015),無肝轉(zhuǎn)移(HR：0.271,P=0.008)或少于兩個器官發(fā)生距離轉(zhuǎn)移(HR：0.263,P=0.005)(Li等，2020)。一些進一步的II期試驗在HER2陽性GC中探索了與曲妥珠單抗聯(lián)合使用的不同一線方案。在一項單臂II期臨床試驗中，將曲妥珠單抗和貝伐單抗聯(lián)合多西他賽,奧沙利鉗和卡培他濱作為25例晚期HER2陽性GC的一線治療藥物(Meulendijks等，2016)。PFS比TogA試驗中觀察到的PFS長（10.8vs7.6個月），ORR顯著高（74%）,OS為17.9個月。盡管與當前的一線標準相去甚遠，但這種聯(lián)合策略可能為加強該亞組的化學治療和生物治療鋪平了道路。在亞洲國家中，S1已成為晚期GC疾病的標準一線治療方法，對基于S1/鉗的化學療法與曲妥珠單抗聯(lián)合使用已進行了仔細的研究（Koizumi等，2008）。在兩項II期單臂試驗中，曲妥珠單抗加S1和順粕的組合顯示出良好的療效和良好的安全性（Chua等，2015；Kurokawa等，2014）。盡管沒有適當?shù)貙Ｗ⒂诰S護，但這些研究被報告為增強誘導階段功效的潛在策略，并可能對維護階段本身產(chǎn)生影響。盡管不是專門為此設(shè)計的，但TOGA試驗提供了有關(guān)維持療法作用的有用建議。該審判在美國和歐洲國家開始，隨后又加入了日本。在試驗開始時，曲妥珠單抗?直持續(xù)到疾病進