FDA對(duì)原料藥廠(chǎng)檢查流程

FDA對(duì)原料藥廠(chǎng)檢查流程一、概述“FDA”是美國(guó)食品藥物管理局(FoodandDrugAdministration)的英文縮寫(xiě)，它是國(guó)際醫(yī)療審核權(quán)威機(jī)構(gòu)，由美國(guó)國(guó)會(huì)即聯(lián)邦政府授權(quán)，專(zhuān)門(mén)從事食品與藥品管理的最高執(zhí)法機(jī)關(guān)。FDA是一個(gè)由醫(yī)生、律師、微生物學(xué)家、藥理學(xué)家、化學(xué)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家等專(zhuān)業(yè)人事組成的致力于保護(hù)、促進(jìn)和提高國(guó)民健康的政府衛(wèi)生管制的監(jiān)控機(jī)構(gòu)。就原料藥而言，F(xiàn)DA檢查目的是為了保證從國(guó)外進(jìn)口的原料藥的質(zhì)量充分符合USP的要求，美國(guó)政府規(guī)定外國(guó)的藥物生產(chǎn)商向美國(guó)出口藥物產(chǎn)品，除了要對(duì)該產(chǎn)品的樣品進(jìn)行質(zhì)量檢查之外，還要對(duì)藥物制造企業(yè)的相關(guān)設(shè)施進(jìn)行檢查才能做出批準(zhǔn)與否的決定，F(xiàn)DA現(xiàn)場(chǎng)檢查由此而生。FDA檢查主要分為三類(lèi)：一是批準(zhǔn)前的現(xiàn)場(chǎng)檢查(Pre—approvalInspection)，即我們通常說(shuō)的“FDA檢查”，對(duì)新藥和仿制藥品的生產(chǎn)采取的檢查行動(dòng)；二是定期檢查（Biennial）,對(duì)批準(zhǔn)后的藥品進(jìn)行定期的合規(guī)性檢查，通常兩年進(jìn)行一次；三是基于投訴、召回或不良反應(yīng)FDA臨時(shí)決定進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的檢查或監(jiān)督。FDA檢查的依據(jù)起源于是美國(guó)國(guó)會(huì)1938年頒發(fā)的聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（?？s寫(xiě)為FFDCA，F(xiàn)DCA，或FD&C），該法案賦予美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）監(jiān)督監(jiān)管食品安全、藥品、及化妝品的權(quán)力。關(guān)于藥品方面，主要是受“食品、藥物及化妝品法案”第501款(a)(2)(b)的管制，即所有藥物的制造、加工和包裝，均要嚴(yán)格符合cGMP的要求。GMP制度在聯(lián)邦法規(guī)(code0fFederalRegulations)中的第210和第211條款中有具體規(guī)定。不過(guò)，自發(fā)布以來(lái)的GMP主要是為制劑藥而制定的。在它的前言中說(shuō)明：雖然它不是用于原料藥，但有許多實(shí)例說(shuō)明對(duì)原料藥的GMP要求是與第211條款中所制定的要求很近似。因此，F(xiàn)DA就采用第2ll條款作為規(guī)范來(lái)對(duì)原料藥廠(chǎng)進(jìn)行檢查。在這點(diǎn)上，F(xiàn)DA對(duì)原料藥與制劑藥的要求都是一樣的嚴(yán)格，沒(méi)有區(qū)別。1997年9月，國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH：InternationalConference0fHarmonization)公布了專(zhuān)為原料藥制定的GMP草案，更切合原料藥的生產(chǎn)實(shí)際。2001年8月，美國(guó)健康人類(lèi)服務(wù)部食品藥物管理局藥物評(píng)價(jià)研究中心和生物制品評(píng)價(jià)研究中心與國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議聯(lián)合發(fā)布了用于活性藥物成分(原料藥)生產(chǎn)的GMP指南：GuidanceforIndustryQ7A—GoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredients)，即Q7AGMP。此后，F(xiàn)DA宣布以這個(gè)指南文件為原料藥生產(chǎn)的GMP統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，并以此對(duì)原料藥廠(chǎng)進(jìn)行符合性檢查。二．FDA檢查流程FDA檢查通常由一位檢查官和一位藥物審查化學(xué)家或微生物學(xué)家到藥廠(chǎng)進(jìn)行4—5日的檢查，F(xiàn)DA到藥廠(chǎng)后，會(huì)和工廠(chǎng)人員先進(jìn)行一個(gè)簡(jiǎn)短的見(jiàn)面會(huì)，在見(jiàn)面會(huì)上FDA會(huì)首先說(shuō)明一下檢查的背景及檢查安排，藥廠(chǎng)由負(fù)責(zé)人向?qū)Ψ浇榻B所有出席會(huì)議人員，出席人員一般包括總經(jīng)理、質(zhì)量授權(quán)人及各部門(mén)的負(fù)責(zé)人，然后由藥廠(chǎng)對(duì)工廠(chǎng)進(jìn)行一個(gè)簡(jiǎn)要的介紹，讓檢查官對(duì)工廠(chǎng)有一個(gè)初步的了解。檢查主要分為兩塊：現(xiàn)場(chǎng)視察與文件檢查。2.1現(xiàn)場(chǎng)檢查原則上，F(xiàn)DA檢查官是按照原料藥的生產(chǎn)順序（物流走向），即從原料接受到成品包裝再到放行的順序來(lái)先進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查的，但根據(jù)環(huán)境條件和檢查官個(gè)人的專(zhuān)業(yè)背景、習(xí)慣與判斷方式的不同，也可能先檢查文件再看現(xiàn)場(chǎng)或中間穿插著去檢查現(xiàn)場(chǎng)。檢查官的第一站是倉(cāng)庫(kù)，包括原料、成品及包材倉(cāng)庫(kù)，倉(cāng)庫(kù)的關(guān)注點(diǎn)物料的管理，F(xiàn)DA不僅要求進(jìn)廠(chǎng)的起始物料符合預(yù)先建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行良好的儲(chǔ)存，還需要能夠預(yù)防不同物料或不同批次的物料混淆或產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。檢查官通常會(huì)從以下幾點(diǎn)來(lái)評(píng)估：首先起始物料入庫(kù)前是否有適當(dāng)檢查流程，是否有入庫(kù)臺(tái)帳，不同物料之間是否有物理隔離，倉(cāng)庫(kù)的溫濕度是否有監(jiān)控并能夠達(dá)到物料所要求的存儲(chǔ)溫度，倉(cāng)庫(kù)是否有防蟲(chóng)和防鼠的措施(如窗戶(hù)或風(fēng)扇進(jìn)風(fēng)口是否裝有紗窗，倉(cāng)庫(kù)內(nèi)是否有滅蚊蠅燈，粘鼠板或電貓)，物料容器的標(biāo)后查看相關(guān)的調(diào)查記錄及相應(yīng)的SOP，一方面評(píng)估藥廠(chǎng)的SOP是否合理，另一方面評(píng)估工廠(chǎng)能否夠按照SOP對(duì)質(zhì)量事件進(jìn)行徹底的調(diào)查并采取有效的整改與預(yù)防措施（CAPA）以防止類(lèi)似事件再次發(fā)生。3.3廠(chǎng)房與設(shè)施這部分檢查官會(huì)關(guān)注工廠(chǎng)是否有良好的廠(chǎng)房與設(shè)施維護(hù)計(jì)劃并通過(guò)檢查相關(guān)的記錄來(lái)評(píng)估工廠(chǎng)能否按計(jì)劃對(duì)廠(chǎng)房與設(shè)施進(jìn)行很好的日常維護(hù)，包括儀器的校準(zhǔn)與確認(rèn)、設(shè)備與設(shè)施（水系統(tǒng)與空調(diào)系統(tǒng)、壓縮空氣）的3Q確認(rèn)等。3.4實(shí)驗(yàn)室QC文件檢查通常包括產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)方法確認(rèn)與驗(yàn)證，檢測(cè)記錄、穩(wěn)定性試驗(yàn)方案與相關(guān)記錄以及其它檢查官在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)臨時(shí)需要的文件。四、檢查的關(guān)鍵點(diǎn)對(duì)任何公司來(lái)說(shuō)，通過(guò)FDA驗(yàn)廠(chǎng)最重要的條件是自己要嚴(yán)格執(zhí)行已經(jīng)確立的程序和操作流程以及記錄與數(shù)據(jù)的完整性與真實(shí)性，這兩點(diǎn)最能反映工廠(chǎng)的GMP質(zhì)量管理水平，而質(zhì)量體系正是FDA檢查的核心所在。這就要求記錄的填寫(xiě)一定要規(guī)范可讀，不得隨意篡改記錄，寫(xiě)錯(cuò)更改需要保證原輸入的可讀性，一旦檢查官對(duì)記錄的真實(shí)性產(chǎn)生質(zhì)疑，那對(duì)藥廠(chǎng)會(huì)非常的不利。另外，接待人員回答提問(wèn)要有技巧，不清楚的事情切忌馬上回答或者是使用“我記得、好像”之類(lèi)的詞匯，這樣會(huì)給檢查官留下很不專(zhuān)業(yè)的印象，不確定的可以先查文件，幾個(gè)人商量定下來(lái)之后再回答。五、總結(jié)會(huì)檢查官通常會(huì)留出一天時(shí)間來(lái)做總結(jié)，對(duì)整個(gè)檢查期間的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行匯總，即483表，并現(xiàn)場(chǎng)宣讀483上的每一條發(fā)現(xiàn)，并詢(xún)問(wèn)工廠(chǎng)對(duì)各條發(fā)現(xiàn)是否有異議，如果工廠(chǎng)有需要解釋的地方，可以充分利用好此機(jī)會(huì)。如果FDA檢查官認(rèn)為解釋有理，一般會(huì)對(duì)所提的問(wèn)題進(jìn)行修改或取消。如果對(duì)所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題無(wú)異議，一般工廠(chǎng)代表人或公司總經(jīng)理需要作出表態(tài)表示接受檢查過(guò)程中的發(fā)現(xiàn)，然后雙方在483表格上正式簽字。FDA要求藥廠(chǎng)對(duì)提出的問(wèn)題盡快(一般在兩周到一個(gè)月，根據(jù)情況而定)做出書(shū)面答復(fù)，其中要求提供明確的較詳細(xì)的整改回復(fù)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)遞交到FDA地區(qū)辦公室。FDA檢查官在回國(guó)后根據(jù)藥廠(chǎng)的整改報(bào)告寫(xiě)出一份非常詳細(xì)的檢查報(bào)告送交FDA有關(guān)主管部門(mén)(如新藥評(píng)價(jià)中心，獸用藥評(píng)價(jià)中心等)。六、最后的決定——批準(zhǔn)(或不批準(zhǔn)