抗生素專題知識講座

抗生素專題知識講座抗生素專題知識講座第1頁抗感染藥品一、定義：用于治療病原性微生物（細(xì)菌/真菌/病毒/

寄生蟲等）引發(fā)感染疾病藥品。二、分類：細(xì)菌：β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類真菌：咪康唑、酮康唑病毒：阿昔洛韋寄生蟲：青蒿素、阿苯達(dá)唑1、按病原性微生物抗生素專題知識講座第2頁2、依據(jù)起源天然：大蒜中大蒜素黃連中黃連素海洋魚中魚素人工合成：微生物發(fā)酵半合成——阿莫西林等全合成——氯霉素、喹諾酮類動植物提取抗生素專題知識講座第3頁三、抗感染藥品在醫(yī)藥及工業(yè)領(lǐng)域中地位1、感染疾病、心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病是影響人類健康三大疾病2、感染藥品臨床應(yīng)用術(shù)后預(yù)防感染疾病治療基礎(chǔ)疾病引發(fā)合并感染抗生素專題知識講座第4頁4、藥品研發(fā)及市場份額

91—00年全球上市新藥441個其中抗感染藥103個，占23%；心血管68個，占15%；抗腫瘤及輔助藥57個，占13%；神經(jīng)、精神系統(tǒng)54個；消化系統(tǒng)30個?？股貙ｎ}知識講座第5頁1、抗生素（Antibiotics）是指由各種微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生，或用化學(xué)方法合成，在小劑量情況下對各種病原微生物有強(qiáng)烈殺滅、抑制作用，對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重毒性。

2、特點：由生物體產(chǎn)生或人工合成低濃度有機(jī)物質(zhì)對他種生物體有抑制作用3、名稱演變：抗生素——抗菌素——抗生素

60-70年80年后抗生素專題知識講座第6頁4、作用抗菌：真菌、細(xì)菌抗腫瘤：博來霉素治療皮膚癌抗寄生蟲：巴龍霉素（氨基糖甙類）治療阿米巴痢疾心腦血管疾病：兩性霉素B含有降膽固醇作用他汀類美伐他汀——桔青霉菌中產(chǎn)生刺激植物生長：赤霉素抗生素專題知識講座第7頁5、分類按抗生素抗菌譜----適合臨床用藥按抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu) β-內(nèi)酰胺抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素四環(huán)素類抗生素氨基糖甙類抗生素氯霉素類抗生素專題知識講座第8頁作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁干擾蛋白質(zhì)合成作用機(jī)制

干擾核酸復(fù)制作用細(xì)菌細(xì)胞膜氨基糖苷類/四環(huán)素類多烯類、多粘菌素利福霉素/博來霉素β-內(nèi)酰胺類抗生素專題知識講座第9頁11.1β-內(nèi)酰胺類抗生素(β-LactamAntibiotics)

11.1.1

-內(nèi)酰胺抗生素分類基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)：分子中含有由四個原子組成β-內(nèi)酰胺環(huán)★是該類抗生素發(fā)揮生物活性必需基團(tuán)★和細(xì)菌作用時，內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔靡种萍?xì)菌生長?！镆颚?內(nèi)酰胺由四個原子組成，分子張力較大，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)造成失活?？股貙ｎ}知識講座第10頁-內(nèi)酰胺抗生素結(jié)構(gòu)特點抗生素專題知識講座第11頁抗生素專題知識講座第12頁分類：經(jīng)典結(jié)構(gòu)藥品青霉素類(Penicillins)頭孢菌素(Cephalosporins)抗生素專題知識講座第13頁二者結(jié)構(gòu)特征及性質(zhì)比較均含COOH，酸性、與堿可成鹽均含內(nèi)酰胺環(huán)，張力大、易水解C6氨基側(cè)鏈R改變，活性不一樣五元氫化噻唑環(huán)抗菌譜窄六元個別氫化噻嗪環(huán)C7氨基側(cè)鏈及C3R改變，活性不一樣、藥代不一樣抗菌譜廣抗生素專題知識講座第14頁非經(jīng)典結(jié)構(gòu)藥品碳青霉烯(Carbapenem)青霉烯(Penem)單環(huán)β-內(nèi)酰胺(Monobactam)氧青霉烷(Oxypenam)亞胺培南（泰能）克拉維酸氨曲南抗生素專題知識講座第15頁抗生素專題知識講座第16頁β-內(nèi)酰胺抗生素耐藥性及耐藥機(jī)制抗生素專題知識講座第17頁β-內(nèi)酰胺環(huán)水解開環(huán)抗生素專題知識講座第18頁過敏反應(yīng)β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏原有外源性和內(nèi)源性外源性過敏原主要來自β-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時帶入殘留量蛋白多肽類雜質(zhì)；內(nèi)源性過敏原可能來自于生產(chǎn)、貯存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)本身聚合，生成包含青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物高分子聚合物。青霉素在臨床使用時，對一些病人易引發(fā)過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時會造成死亡。

使用前應(yīng)進(jìn)行皮試抗生素專題知識講座第19頁11.1.2青霉素類抗生素A：6-位?；鶄?cè)鏈B：6-氨基青霉烷酸抗生素專題知識講座第20頁青霉素類結(jié)構(gòu)組成6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）四氫噻唑環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)6-酰胺側(cè)鏈抗生素專題知識講座第21頁11.1.2.1天然青霉素起源：霉菌屬青霉菌發(fā)酵液中提取天然青霉素有7種G、V、N、K、X、F等構(gòu)型：2S，5R，6R24561抗生素專題知識講座第22頁青霉素Benzylpenicillin化學(xué)名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸((2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid)。青霉素G(PenicillinG)?？股貙ｎ}知識講座第23頁P(yáng)enicillins性質(zhì)Penicillins類化合物母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個環(huán)張力都比較大結(jié)構(gòu)中β-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子孤對電子不能共軛，易受到親核性或親電性試劑進(jìn)攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂抗生素專題知識講座第24頁青霉素化學(xué)性質(zhì)及特點堿性條件下

NHOSHOOHHNHONHOSHOOHHNHHOOH-CO2NHOSOHHNHHOHgCl2NHOCHOCOOHSHNH2OH-

or

EnzymePenicillonic

AcidPenilloic

AcidPenilloaldehyde+PenicillamineOH+

orEnzymePenicilloicacidHgCl2OH--CO2抗生素專題知識講座第25頁對稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排對羰基親核反應(yīng)分解重排PH=4青霉二酸青霉醛青霉胺-CO2抗生素專題知識講座第26頁對強(qiáng)酸不穩(wěn)定，重排PH=2orHgCl2青霉酸+青霉醛酸△青霉醛aβ-環(huán)開裂,-CO2aHOOCbbβ-內(nèi)酰胺環(huán)對水、光、熱、酸、堿、酶、醇、胺不穩(wěn)定，β-環(huán)開裂、活性降低或消失抗生素專題知識講座第27頁遇胺醇不穩(wěn)定抗生素專題知識講座第28頁11.1.2.1半合成青霉素(semi-syntheticpenicilinanalogues)天然青霉素中青霉素V能夠口服，不易被胃酸破壞。說明含有耐酸性質(zhì)，雖其抗菌活性低于青霉素G,但其耐酸性質(zhì)值得注視。它結(jié)構(gòu)與青霉素G差異是6位酰胺基上是苯氧甲基，為吸電子基團(tuán)，可降低羥基上電子密度，從而阻止了側(cè)鏈羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)移，增加了對酸穩(wěn)定性，依據(jù)同系物原理設(shè)計合成了在酰胺基α位引入O、N、X等電負(fù)性原子衍生物。抗生素專題知識講座第29頁1、耐酸青霉素結(jié)構(gòu)特點：天然青霉素V對酸穩(wěn)定因C6側(cè)鏈含吸電子基團(tuán)-O-降低側(cè)鏈羰基上氧電子密度，不能對內(nèi)酰胺進(jìn)攻。R青霉素V★R構(gòu)型★氨芐西林阿莫西林R構(gòu)型抗生素專題知識講座第30頁2、耐酶青霉素結(jié)構(gòu)特點及設(shè)計原理發(fā)覺青霉素類似物側(cè)鏈含三苯甲基，對青霉素酶穩(wěn)定★大家構(gòu)想是三苯甲基有較大空間位阻，阻止化合物與酶活性中心結(jié)合★又因空間妨礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間單鍵旋轉(zhuǎn)，而降低分子與酶活性中心作用適應(yīng)性★加之R基比較靠近β-內(nèi)酰胺環(huán)，也可能有保護(hù)作用苯唑西林C-6側(cè)鏈含大基團(tuán),空間位阻作用。苯唑西林,氯唑西林等（P265）(OxacillinSodium)抗生素專題知識講座第31頁苯唑西林系列抗生素專題知識講座第32頁⑶半合成廣譜青霉素青霉素N氨芐西林阿莫西林羧芐西林磺芐西林抗生素專題知識講座第33頁阿莫西林Amoxicillin化學(xué)名為(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物((2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-[(R)-(-)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacidtrihydrate)。又名羥氨芐青霉素。抗生素專題知識講座第34頁半合成青霉素經(jīng)典藥品側(cè)鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個手性碳原子，臨床用其右旋體，其構(gòu)型為R-構(gòu)型共含4個手性C★抗生素專題知識講座第35頁阿莫西林氨基側(cè)鏈引發(fā)聚合反應(yīng)抗生素專題知識講座第36頁青霉素構(gòu)效關(guān)系6-位-H被-OCH3取代增加對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性R基不一樣影響活性、抗菌譜、穩(wěn)定性、腸道吸收3個手性中心構(gòu)型是必須基團(tuán)3位二甲基為非活性基團(tuán)抗生素專題知識講座第37頁11.1.2.4半合成青霉素衍生物合成方法6-氨基青霉烷酸抗生素專題知識講座第38頁1.酰氯法：2.酸酐法

抗生素專題知識講座第39頁3.DCC法4.固相酶法用含有催化活性酶，將其固定在一定空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與6-APA直接縮合，此法工藝簡單，收率高。但確保酶催化活性是關(guān)鍵問題

抗生素專題知識講座第40頁11.1.3頭孢菌素類(Cephalosporins)A：6-位?；鶄?cè)鏈B：7-氨基頭孢烷酸抗生素專題知識講座第41頁結(jié)構(gòu)特點抗生素專題知識講座第42頁頭孢菌素是從青霉菌近源頭孢菌屬(Cephalosporium)真菌中分離出含有-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻嗪環(huán)抗生素，天然頭孢菌素有三種化合物，即頭孢菌素C、N和P。頭孢菌素P抗菌活性中等，但耐藥性強(qiáng)。頭孢菌素N抗菌活性較低，而頭孢菌素C抗菌譜廣、毒性較小。但因為抗菌活性與其半合成頭孢菌素活性無法比擬，所以在臨床上幾乎沒有應(yīng)用?？股貙ｎ}知識講座第43頁抗生素專題知識講座第44頁頭孢菌素穩(wěn)定性抗生素專題知識講座第45頁頭孢菌素類抗生素結(jié)構(gòu)改造Ⅰ.7位酰胺基取代基是抗菌譜決定基團(tuán)，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可擴(kuò)充抗菌譜并可提升抗菌活性。β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性Ⅱ.7位氫原子以甲氧基取代可增加β-內(nèi)酰胺環(huán)穩(wěn)定性。Ⅲ.環(huán)中S原子可影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提升抗菌活性。Ⅳ.3位取代基即可提升抗菌活性，又能影響藥品代謝動力學(xué)性質(zhì)。抗生素專題知識講座第46頁7-ACA制備亞硝酰氯法:抗生素專題知識講座第47頁硅酯法:抗生素專題知識講座第48頁青霉素擴(kuò)環(huán)法：抗生素專題知識講座第49頁頭孢氨芐(Cefalexin)構(gòu)型：6R，7R；7位側(cè)鏈為R構(gòu)型作用：一代頭孢，G+；口服效果好意義：C-3位取代基改變，得到好藥品結(jié)構(gòu)：★抗生素專題知識講座第50頁頭孢噻肟(CefotaximeSodium)結(jié)構(gòu)HH抗生素專題知識講座第51頁順式OCH3，增加了對酶穩(wěn)定性2-氨基噻唑增加了與PBP結(jié)合，抗菌活性提升故耐酶、廣譜順式活性＞反式40-100倍，光照構(gòu)型轉(zhuǎn)換，故注射時應(yīng)避光、快速滴注C-7側(cè)鏈抗生素專題知識講座第52頁半合成頭孢菌素分類第四代3位含有帶正電荷季銨基團(tuán)，增加了藥品對細(xì)胞膜穿透力和抗菌活性。第二代

對G+抗菌效能與第一代相近或較低，對G-作用較為優(yōu)異。主要特點為：抗酶性能強(qiáng)，抗菌譜廣。第三代

對G+抗菌效能普遍低于第一代(個別品種相近)，對G-作用較第二代更為優(yōu)越。第一代對G-β-內(nèi)酰胺酶抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性?？股貙ｎ}知識講座第53頁11.1.4非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素和酶抑制劑(Nonclassicalβ–LactamAntibioticsandβ–LactamaseInhibitors)β-內(nèi)酰胺類抗生素療效降低原因80%因產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶8%因靶蛋白親和力改變12%因外膜通透障礙文件：中國臨床藥理學(xué)雜志.1998；14（1）：53抗生素專題知識講座第54頁β-內(nèi)酰胺類抗生素療效降低原因★產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，滅活β-內(nèi)酰胺類抗生素★改變細(xì)菌細(xì)胞外膜通透性，使抗生素?zé)o法進(jìn)入菌體發(fā)揮抗菌作用★改變靶位蛋白，使抗生素?zé)o法與之結(jié)合或降低抗生素對靶位蛋白親協(xié)力而降低抗菌作用★流出泵機(jī)制：將菌體內(nèi)抗生素泵出而產(chǎn)生耐藥抗生素專題知識講座第55頁克拉維酸鉀/棒酸(ClavulanicAcid)構(gòu)型：2R；5R；3Z式;和異噁唑環(huán)并合性質(zhì)：易吸潮、不穩(wěn)定、分解變色作用：與酶中活性基團(tuán)不可逆結(jié)合，到達(dá)抑酶作用；本身無抗菌活性。是第一個用于臨床β-內(nèi)酰胺酶抑制劑15432結(jié)構(gòu)乙烯基醚結(jié)構(gòu)存在使β-內(nèi)酰胺環(huán)更不穩(wěn)定抗生素專題知識講座第56頁克拉維酸作用機(jī)制克拉維酸和阿莫西林組成復(fù)方制劑用于治療耐阿莫西林所引發(fā)感染抗生素專題知識講座第57頁舒巴坦(Sulbactam)

（青霉烷砜）舒巴坦(Sulbactam)

（青霉烷砜）口服吸收差他唑巴坦(Tazobactam)抑酶活性及抑酶譜最強(qiáng)抗生素專題知識講座第58頁阿莫西林/克拉維酸：5/1力百汀替卡西林/克拉維酸：15/1特美汀氨芐西林/舒巴坦：2/1優(yōu)立新頭孢哌酮/舒巴坦：1/1舒普深哌拉西林/他唑巴坦：8/1特治星含β—內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)合制劑抗生素專題知識講座第59頁11.1.4.2單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南(Aztreonam)第一個全合成單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素對需氧G-有很強(qiáng)活性（包含綠膿桿菌）對需氧G+和厭氧菌作用較小對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定可透過血腦屏障副反應(yīng)少抗生素專題知識講座第60頁11.2四環(huán)素類抗生素（TetracyclineAntibiotics）四環(huán)素Tetracycline6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫-2-并四苯甲酰胺(6-Methyl-4-(dimethylamino)-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-2-naphthacenecarboxamide?？股貙ｎ}知識講座第61頁抗生素專題知識講座第62頁在四環(huán)素類抗生素結(jié)構(gòu)中都含有酸性酚羥基和烯醇羥基及堿性二甲胺基，該類藥品均為二性化合物，含有三個pKa值，分別為2.8~3.4、7.2~7.8、9.1~9.7。四環(huán)素類抗生素在干燥條件下固體都比較穩(wěn)定，但遇日光可變色。在酸性及堿性條件都不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。

抗生素專題知識講座第63頁四環(huán)素化學(xué)性質(zhì)酸性條件下：

在酸性條件下，四環(huán)素類抗生素C-6上羥基和C-5a上氫發(fā)生消除反應(yīng)，生成無活性橙黃色脫水物(Anhydrotetracycline)。因為C-6上羥基與C-5a上氫恰好處于反式構(gòu)型，在酸性條件下有利于發(fā)生消除反應(yīng)。抗生素專題知識講座第64頁在pH2-6條件下，C-4二甲胺基很易發(fā)生可逆反應(yīng)差向異構(gòu)化，生成差向異構(gòu)體（4-Epitetracycline）。一些陰離子如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根離子存在，可加速這種異構(gòu)化反應(yīng)進(jìn)行。4位差向異構(gòu)化產(chǎn)物在酸性條件也還會深入脫水生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物。四環(huán)素類藥品脫水產(chǎn)物及差向異構(gòu)體抗菌活性均減弱或消失。差向異構(gòu)體活性不但減弱，而且毒性為四環(huán)素2~3倍，主要毒性為可引發(fā)Fanconi綜合征，腎小管在吸收功效受損，產(chǎn)生煩渴、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血鉀、高尿酸血癥和酸中度。四環(huán)素與其4-差向異構(gòu)體在一定條件下以動態(tài)平衡關(guān)系而互存。所以各國藥典都對其含量進(jìn)行不程度控制?？股貙ｎ}知識講座第65頁抗生素專題知識講座第66頁堿性條件下：在堿性條件下，因為OH-作用，C-6上羥基形成氧負(fù)離子，向C-11發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂，生成無活性含有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(isotetracycline)?？股貙ｎ}知識講座第67頁與金屬離子反應(yīng)：四環(huán)素類抗生素藥品分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與各種金屬離子形成不溶性螯合物。與鈣或鎂離子形成不溶性鈣鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物；與鋁離子形成黃色絡(luò)合物?？股貙ｎ}知識講座第68頁半合成四環(huán)素類抗生素鹽酸多西環(huán)素Doxycycline,又名強(qiáng)力霉素，因為脫去6-位羥基，增加四環(huán)素穩(wěn)定性。本品為廣譜抗菌素，比四環(huán)素強(qiáng)10倍，對四環(huán)素耐藥菌有效?？股貙ｎ}知識講座第69頁四環(huán)素類抗生素構(gòu)效關(guān)系1.四環(huán)素類抗生素結(jié)構(gòu)中四環(huán)是生物活性所必須結(jié)構(gòu)，A環(huán)中1-4位取代基是抗菌活性基礎(chǔ)藥效團(tuán)，改變其結(jié)構(gòu)活性消失，僅可在酰胺基上氫進(jìn)行改變理化性質(zhì)前藥修飾。2.C11-C12a位雙酮系統(tǒng)結(jié)構(gòu)反抗菌活性至關(guān)主要?？股貙ｎ}知識講座第70頁3.5-9位取代基為非活性必須基團(tuán)，對其改造可改變其抗菌活性、化學(xué)穩(wěn)定性和藥代動力學(xué)性質(zhì)。4.6位碳能夠硫原子替換，其抗菌作用優(yōu)于多西環(huán)素，并含有長期有效、抗菌譜廣、口服后有較高濃度特點。但其作用機(jī)制與四環(huán)素類不一樣，為干擾細(xì)胞質(zhì)膜功效，因為膜損傷，阻止了底物蓄積，引發(fā)細(xì)胞膜里輔因子喪失，因而6-硫四環(huán)素毒副作用比較大。抗生素專題知識講座第71頁四環(huán)素類抗生素作用機(jī)制和耐藥性四環(huán)素類主要經(jīng)過抑制核糖體蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)菌生長。四環(huán)素類與30S細(xì)菌核糖體亞單位結(jié)合，破壞tRNA和RNA之間密碼子-反密碼子反應(yīng)，因而阻止了氨酰-tRNA與核糖體受體A位點結(jié)合，抑制細(xì)菌生長，所以是廣譜抗生素。因為四環(huán)素長久使用，已發(fā)覺了耐四環(huán)素細(xì)菌。細(xì)菌對四環(huán)素類耐藥性主要是因為抗性造成。原敏感均取得抗性基因后就形成耐藥菌，這種抗性基因存在與質(zhì)粒或易位子中?？股貙ｎ}知識講座第72頁11.3氨基糖苷類抗生素(AminoglycosideAntibiotics)氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌和細(xì)菌所產(chǎn)生含有氨基糖苷結(jié)構(gòu)抗生素，這類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)通常由1，3-二氨基肌醇個別{鏈霉胺（Streptamine）2-脫氧鏈霉胺（2-Deoxystreptamine），放線菌胺（Spectinamine）}與一些特定氨基糖經(jīng)過苷鍵相連而成?？股貙ｎ}知識講座第73頁這類抗生素基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)是：堿性環(huán)己多元醇做為甙元與氨基糖類縮合而成甙類。結(jié)構(gòu)中都有氨基或其它堿性基團(tuán)，故呈堿性，與無機(jī)酸及有機(jī)酸成鹽，臨床用其硫酸鹽?？咕V：G+、G-、霉菌抗菌機(jī)制：干擾蛋白質(zhì)合成臨床常見藥：慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、新霉素、巴龍霉素等抗生素專題知識講座第74頁11.3.1鏈霉素(AminoglycosideAntibiotics).性質(zhì)：1)堿性：三個堿性中心，臨床用H2SO4鹽2)水解：甙鍵。PH=5-7.5穩(wěn)定3)氧化還原性：-CHO基團(tuán)抗生素專題知識講座第75頁.性質(zhì)：1)堿性：三個堿性中心，臨床用H2SO4鹽2)水解：甙鍵。PH=5-7.5穩(wěn)定3)氧化還原性：-CHO基團(tuán)抗生素專題知識講座第76頁副作用：腎毒性、耳毒性耐藥原因：細(xì)菌產(chǎn)磷酸轉(zhuǎn)移酶等鈍化酶作用：抗結(jié)核、尿路等感染[O]鏈霉酸無活性[H]雙氫鏈霉素仍有活性抗生素專題知識講座第77頁11.3.2慶大霉素C及其衍生物(GentamicinanditsDerivatives)抗生素專題知識講座第78頁抗生素專題知識講座第79頁抗生素專題知識講座第80頁氨基糖苷類抗菌機(jī)制抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)生物合成而展現(xiàn)殺菌作用。主要包含五個方面：1.于細(xì)菌核蛋白體30S亞基結(jié)合，使其不能形成30S始動復(fù)合物；2.引發(fā)識別三聯(lián)密碼錯誤：3.抑制70S始動復(fù)合物形成，從而抑制了蛋白質(zhì)合成始動；4.抑制肽鏈延長，并使第1個tRNA自核蛋白體脫落，肽鏈中氨基酸次序排錯，造成錯誤蛋白質(zhì)合成；5.抑制70S復(fù)合物解離，使核蛋白循環(huán)不能繼續(xù)進(jìn)行?？股貙ｎ}知識講座第81頁細(xì)菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥性機(jī)制為經(jīng)過產(chǎn)生滅火酶改變氨基糖苷類結(jié)構(gòu)，使其失去抗菌活性，或經(jīng)過改變細(xì)菌膜通透性而發(fā)生非特異性耐藥。氨基糖苷類抗生素之間有交叉耐藥性。抗生素專題知識講座第82頁11.4大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(MacrolideAntibiotics)大環(huán)內(nèi)酯類開發(fā)歷程

50年代:紅霉素

80年代:羅紅霉素,阿奇霉素,克拉霉素70年代:螺旋霉素,交沙霉素,琥乙紅霉素抗生素專題知識講座第83頁結(jié)構(gòu)特點為14-16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，酯環(huán)上-OH與一些糖類以甙鍵相連。抗菌譜：多數(shù)G+、少數(shù)G-、支原體、衣原體;與其它抗生素交叉耐藥小抗生素專題知識講座第84頁作用機(jī)理大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于敏感細(xì)胞50S核糖體亞單位，經(jīng)過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA轉(zhuǎn)位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。臨床上細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)生耐藥原因是50S核糖體RNA一個腺嘌呤殘基轉(zhuǎn)錄后甲基化，造成細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯耐藥。因為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)有一定近似性，故交叉耐藥關(guān)系較為親密?？股貙ｎ}知識講座第85頁1、1952年發(fā)覺，第一個大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，由紅色鏈絲菌產(chǎn)生，有三種結(jié)構(gòu)相同組分混合：紅霉素A：活性強(qiáng)B:活性小,毒性大C:活性小于A紅霉素A為活性代表；B及C為雜質(zhì)抗生素專題知識講座第86頁2、性質(zhì)：堿性：含叔按結(jié)構(gòu)，顯弱堿性水解：內(nèi)酯及甙鍵，對酸及堿不穩(wěn)定，PH=7穩(wěn)定脫水環(huán)合：H+下C9=O和C6-OH發(fā)生脫水反應(yīng)3、作用：耐藥金葡菌、溶血性鏈球菌敏感4、缺點：★水溶性差，只能口服

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