人衛(wèi)藥理學(xué)胰島素及其他降糖藥

DiabetesmellitusDiabetesmellitus,oftensimplyreferredtoasdiabetes,isagroupofmetabolicdiseasesinwhichapersonhashighbloodsugar,eitherbecausethebodydoesnotproduceenoughinsulin,orbecausecellsdonotrespondtotheinsulinthatisproduced.Thishighbloodsugarproducestheclassicalsymptomsofpolyuria(frequenturination),polydipsia(increasedthirst)andpolyphagia(increasedhunger).目前一頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)TypesofdiabetesType1diabetes:resultsfromthebody'sfailuretoproduceinsulin,andpresentlyrequiresthepersontoinjectinsulin.(Alsoreferredtoasinsulin-dependentdiabetesmellitus,IDDMforshort,andjuvenilediabetes.)Type2diabetes:resultsfrominsulinresistance,aconditioninwhichcellsfailtouseinsulinproperly,sometimescombinedwithanabsoluteinsulindeficiency.(Formerlyreferredtoasnon-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDMforshort,andadult-onsetdiabetes.)Gestationaldiabetes:iswhenpregnantwomen,whohaveneverhaddiabetesbefore,haveahighbloodglucoselevelduringpregnancy.Itmayprecededevelopmentoftype2DM.目前二頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)EpidemiologyIn2000,accordingtotheWorldHealthOrganization,atleast171millionpeopleworldwidesufferfromdiabetes,or2.8%ofthepopulation.Itsincidenceisincreasingrapidly,anditisestimatedthatby2030,thisnumberwillalmostdouble.Diabetesmellitusoccursthroughouttheworld,butismorecommon(especiallytype

2)inthemoredevelopedcountries.Thegreatestincreaseinprevalenceis,however,expectedtooccurinAsiaandAfrica.

Theincreaseinincidenceofdiabetesindevelopingcountriesfollowsthetrendofurbanizationandlifestylechanges,perhapsmostimportantlya"Western-style"diet.目前三頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)ComplicationsofDMAcutecomplicationsincludediabeticketoacidosisandnonketotichyperosmolarcoma.Seriouslong-termcomplicationsincludecardiovasculardisease,chronicrenalfailure,anddiabeticretinopathy(retinaldamage).Adequatetreatmentofdiabetesisthusimportant,aswellasbloodpressurecontrolandlifestylefactorssuchasstoppingsmokingandmaintainingahealthybodyweight.目前四頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)糖尿病由胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，或胰島高血糖素過(guò)多引起，屬于代謝紊亂性疾病。發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，是全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一病因：與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素改變有關(guān)分類(lèi)：Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)

自身免疫性疾病，β細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)β細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺乏、胰島素抵抗(INR)目前五頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)糖尿病人數(shù)及醫(yī)療支出世界糖尿病人數(shù)由1980年1.53億增至2008年3.47億，預(yù)計(jì)2025年增至5億人。2010年中國(guó)有超過(guò)9240萬(wàn)的糖尿病患者，已成為全球糖尿病第一大國(guó)。印度有5080萬(wàn)人，美國(guó)2580萬(wàn)人。現(xiàn)在全球每年用于糖尿病治療的費(fèi)用360億美元，預(yù)計(jì)2025年達(dá)493億美元。據(jù)IMS數(shù)據(jù)顯示，2009年，中國(guó)口服糖尿病用藥的市場(chǎng)銷(xiāo)售額已達(dá)3.24億美元；2010年將增長(zhǎng)17.2%，達(dá)到3.8億美元；未來(lái)5年內(nèi)，中國(guó)口服糖尿病用藥的市場(chǎng)銷(xiāo)售額將超過(guò)6億美元，到2018年將達(dá)到7億美元。目前六頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥是一種常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥，是由糖尿病病變轉(zhuǎn)變而來(lái)，后果相當(dāng)嚴(yán)重。足病（足部壞疽、截肢）腎?。I功能衰竭、尿毒癥）眼?。：磺濉⑹鳎┠X?。X血管病變）心臟病、皮膚病、性病等是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要因素。目前七頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)糖尿病分類(lèi)目前八頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)糖尿病治療方法Ⅰ型糖尿病

胰島素替代療法Ⅱ型糖尿病控制飲食，體育鍛煉口服降血糖藥物治療胰島素治療目前九頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)第一節(jié)胰島素目前十頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)胰島是分散在胰腺腺泡之間的細(xì)胞團(tuán)。人體胰腺中約有數(shù)十萬(wàn)到一百多萬(wàn)個(gè)胰島，占胰腺總體積的1%～2%。胰島細(xì)胞按其形態(tài)和染色特點(diǎn)主要可分為五種。其中最重要的有A和B細(xì)胞。A細(xì)胞占胰島細(xì)胞總數(shù)的25%，分泌胰高血糖素；B細(xì)胞約占胰島細(xì)胞總數(shù)的60%，分泌胰島素。D細(xì)胞數(shù)量較少，分泌生長(zhǎng)抑素。目前十一頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)胰島素（insulin）來(lái)源：由β細(xì)胞分泌、為51個(gè)AA的小分子蛋白質(zhì)。

A、B鏈由二硫鍵以共價(jià)鍵相連

目前十二頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)來(lái)源1965年我國(guó)首先合成牛胰島素早期豬、牛胰島提取現(xiàn)在通過(guò)DNA重組技術(shù)利用大腸桿菌獲得

目前十三頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)體內(nèi)過(guò)程口服無(wú)效，被消化酶破壞，必須注射給藥代謝快，t1/2為9-10min，作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)主要在肝、腎滅活經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解目前十四頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)藥理作用1.糖代謝：調(diào)節(jié)血糖，促進(jìn)合成代謝1）促進(jìn)組織對(duì)糖的轉(zhuǎn)運(yùn)與攝取

2）加速糖元合成，抑制分解

3）加速糖的氧化

4）抑制糖原異生目前十五頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)

來(lái)源

去路

Ins腸道吸收肝、肌肉合成糖原

(-)（+）肝內(nèi)糖異生血糖組織氧化供能肝糖原分解轉(zhuǎn)化為甘油三酯

Ins對(duì)糖代謝的作用

目前十六頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)2、脂代謝：促進(jìn)脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)脂肪合成抑制分解↓游離脂肪酸和酮體生成

3、蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制分解目前十七頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)其他藥理作用鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：激活鈉、鉀-ATP酶，K+內(nèi)流增加，胞內(nèi)K+濃度增加。加快心率，心肌收縮力增加，腎血流量減少。目前十八頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)二.作用機(jī)制胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物兩個(gè)13kD的α-亞單位兩個(gè)90kD的β-亞單位α-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。目前十九頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)目前二十頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)目前二十一頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)作用機(jī)制假說(shuō)——

胰島素誘導(dǎo)第二信使形成與InsRα-亞單位結(jié)合，激活β-亞單位的自身磷酸化，激活β-亞基上的酪氨酸蛋白激酶，導(dǎo)致活性蛋白的磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生生物效應(yīng)。目前二十二頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)胰島素

α-亞單位

β-亞單位內(nèi)酪氨酸蛋白激酶

（+）

G蛋白

磷脂酶C

（+）

水解

磷脂酰肌醇

磷脂酰肌醇聚糖（PI3）

二酰基甘油（DAG）

酶、底物、蛋白質(zhì)磷酸化/去磷酸化

蛋白激酶C

葡萄糖、Na+/H+交換氨基酸、Na+K+-ATP酶胰島素雙信使系統(tǒng)作用示意圖絲氨酸、蛋白激酶、磷酸酶

入胞

（+）

促進(jìn)

目前二十三頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)門(mén)冬胰島素(諾和銳)門(mén)冬胰島素(人胰島素氨基酸鏈B28位的脯氨酸由天門(mén)冬氨酸替代)。比可溶性人胰島素起效更快

，持續(xù)作用時(shí)間更短，由于快速起效，所以一般須緊鄰餐前注射，可于餐后立即給藥

。胰島素藥芯是特別設(shè)計(jì)與諾和諾德公司胰島素注射器及諾和針配合使用。諾和諾德生產(chǎn)：57億美元（2014）目前二十四頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)目前二十五頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)中、長(zhǎng)效胰島素制劑延長(zhǎng)胰島素作用時(shí)間，制成中、長(zhǎng)效制劑用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點(diǎn)（7.3）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定，成為混懸劑

注射后→沉淀→緩慢釋放吸收

中、長(zhǎng)效制劑，不可靜脈注射(皮下注射)目前二十六頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)來(lái)得時(shí)(甘精胰島素）銷(xiāo)售額：63.4億歐元(2014)，賽諾菲生產(chǎn)。占據(jù)了長(zhǎng)效胰島素市場(chǎng)80％的份額。是一種在中性pH液中溶解度低的人胰島素類(lèi)似物。在本品酸性pH（pH=4）注射液中，完全溶解。注入皮下組織后，因酸性溶液被中和而形成的微細(xì)沉積物可持續(xù)釋放少量甘精胰島素，從而產(chǎn)生可預(yù)見(jiàn)的、有長(zhǎng)效作用的、平穩(wěn)、無(wú)峰值的血藥濃度/時(shí)間特性。目前二十七頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)目前二十八頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)分類(lèi)藥物注射途徑起效維持時(shí)間給藥時(shí)間速效正規(guī)胰島素靜脈皮下立即1h內(nèi)短急救餐前0.5h，tid－qid中效低精蛋白鋅胰島素珠蛋白鋅胰島素皮下2-4h較長(zhǎng)早晚餐前1h，qd-bid長(zhǎng)效精蛋白鋅胰島素皮下3-6h長(zhǎng)早晚餐前1h，qd單組分單組分牛胰島素單組分豬胰島素靜脈或皮下立即1h內(nèi)短急救餐前0.5h，tid－qid混合諾和制劑：短效與中效混和制劑皮下介于短效與中效間介于短效與中效間餐前0.5-1h，qd-bid常用胰島素制劑目前二十九頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)四.臨床應(yīng)用－治療糖尿病重癥糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰島素依賴(lài)型糖尿病，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）合并癥重度感染消耗性疾病高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術(shù)的各型糖尿病目前三十頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)其他臨床應(yīng)用極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成極化液(GIK)合劑糾正胞內(nèi)缺K+提供能量，減少缺血心肌中的游離脂肪酸(FFA)，防治心率失常，心梗能量合劑由胰島素、ATP與輔酶A組成用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰

胰島素休克－

精神病目前三十一頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)五.不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)：是指血糖水平低過(guò)4.0mmol/l的現(xiàn)象，此現(xiàn)象只能發(fā)生在服用某種藥丸或注射胰島素期間。血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷過(guò)敏反應(yīng)：異體蛋白進(jìn)入人體所致胰島素耐受性局部反應(yīng)：皮下脂肪萎縮或增生目前三十二頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)胰島素耐受性–

胰島素抵抗

胰島素抵抗(InsulinResistance，IR)是指胰島素作用的靶器官對(duì)胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)，分為

急性型：血中拮抗物質(zhì)增多，pH值降低，胰島素與受體結(jié)合率下降。誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)措施：處理誘因，調(diào)整水電解質(zhì)平衡，加大胰島素用量慢性型：每日需用胰島素200u以上，持續(xù)48～72小時(shí)以上，且無(wú)并發(fā)癥?？挂葝u素受體抗體，抗胰島素物質(zhì)增多受體水平變化，數(shù)目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等）靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常（受體后異常）目前三十三頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)培養(yǎng)胰島素分泌細(xì)胞2014年科學(xué)家用人類(lèi)干細(xì)胞培養(yǎng)出胰腺β細(xì)胞，這種細(xì)胞能合成分泌胰島素。I型糖尿病患者就是因?yàn)檫@種細(xì)胞丟失造成的，不過(guò)用胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)干細(xì)胞培養(yǎng)成這種細(xì)胞，方法復(fù)雜。這種細(xì)胞并不能克服患者自身免疫系統(tǒng)對(duì)這種細(xì)胞的免疫攻擊，但畢竟向糖尿病的細(xì)胞治療前進(jìn)了一大步。目前三十四頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)第二節(jié)口服降糖藥（OralHypoglycemicDrugs）目前三十五頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)2型糖尿病判斷標(biāo)準(zhǔn)2012年ADA糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：HbA1c≥6.5%FPG≥7.0mmol/L(126mg/dl)OGTT≥11.1mmol/L(200mg/dl)

有高血糖的癥狀或高血糖危象，且隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl目前三十六頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)新指南2型糖尿病控制目標(biāo)更新：

血糖微調(diào)、血壓放寬、血脂從嚴(yán)的綜合管理檢測(cè)指標(biāo)目標(biāo)值血糖*(mmol/L)空腹3.9-7.2非空腹≤10.0HbA1c(%)＜7.0血壓(mmHg)＜130/80HDL-C(mmol/L)男性＞1.0女性＞1.3甘油三酯(mmol/L)＜1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心?。?.6合并冠心病＜2.07體重指數(shù)(kg/m2)＜24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性＜2.5(22mg/g)女性＜3.5(31mg/g)或：尿白蛋白排泄率＜20μg/min(30mg/24小時(shí))主動(dòng)有氧運(yùn)動(dòng)(分鐘/周)≥1502型糖尿病的控制目標(biāo)檢測(cè)指標(biāo)目標(biāo)值血糖*(mmol/L)空腹4.4-7.0非空腹＜10.0HbA1c(%)＜7.0血壓(mmHg)＜140/80TC(mmol/L)＜4.5HDL-C(mmol/L)男性＞1.0女性＞1.3TG(mmol/L)＜1.5LDL-C(mmol/L)未合并冠心?。?.6合并冠心?。?.8體重指數(shù)(BMI，kg/m2)＜24.0尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性＜2.5(22.0mg/g)女性＜3.5(31.0mg/g)尿白蛋白排泄率＜20μg/min(30.0mg/d)主動(dòng)有氧運(yùn)動(dòng)(分鐘/周)≥150*毛細(xì)血管血糖中國(guó)2型糖尿病綜合控制目標(biāo)201320102010年版中國(guó)2型糖尿病防治指南2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南征求意見(jiàn)稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015目前三十七頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)高血糖治療路徑二甲雙胍仍為一線(xiàn)首選取消二/三線(xiàn)的備選路徑充分考慮藥物衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、療效和安全性等方面的臨床證據(jù)以及我國(guó)國(guó)情如血糖控制不達(dá)標(biāo)(AIC≥7.0%)則進(jìn)入下一步治療一線(xiàn)藥物治療二線(xiàn)藥物治療三線(xiàn)藥物治療四線(xiàn)藥物治療二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類(lèi)/DPP-4抑制劑基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素/每日3次預(yù)混胰島素類(lèi)似物基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類(lèi)/DPP-4抑制劑/GLP-1受體激動(dòng)劑α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑備選治療路徑主要治療路徑生活方式干預(yù)2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南征求意見(jiàn)稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015目前三十八頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)2型糖尿病的降糖藥物治療

(2014ADA)

●

如果沒(méi)有禁忌癥且能夠耐受，二甲雙胍是2型糖尿病起始治療的首選藥物。●在新診斷的2型糖尿病患者，如有明顯的高血糖癥狀和/或血糖或A1C水平明顯升高，一開(kāi)始即考慮胰島素治療，加或不加其他藥物?！袢绻畲竽褪軇┝康姆且葝u素單藥治療在3個(gè)月不能達(dá)到或維持A1C目標(biāo)，加第二種口服藥物、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑或胰島素?！褚曰颊邽橹行牡姆桨笐?yīng)該用以指導(dǎo)藥物的選擇。考慮的因素包括有效性、花費(fèi)、潛在的副作用、對(duì)體重的影響、伴發(fā)病、低血糖風(fēng)險(xiǎn)和患者的喜好?！裼捎?型糖尿病是一種進(jìn)行性疾病，大多數(shù)2型糖尿病患者最終需要胰島素治療。

目前三十九頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)2型糖尿病治療藥物胰島素增敏劑磺酰脲類(lèi)雙胍類(lèi)其他類(lèi)目前四十頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)目前四十一頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)一、磺酰脲類(lèi)甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)

氯磺丙脲(chlorpropamide)

格列本脲(glibenclamide)

格列吡嗪(glipizide)

格列齊特(gliclazipe)

格列美脲(glimepride)

格列喹酮(gliquidone)目前四十二頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)藥理作用及機(jī)制降血糖內(nèi)源性胰島素釋放增加（胰島β細(xì)胞）胰外機(jī)制（提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性；增強(qiáng)靶細(xì)胞上InsR的數(shù)目和親和力；增加外周組織細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，從而增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用；降低游離脂肪酸濃度，從而間接提高胰島素的作用）對(duì)水排泄的影響格列本脲和氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌，抗利尿作用對(duì)凝血功能的影響第三代磺酰脲類(lèi)。抗凝血：使血小板減少，粘附力下降，恢復(fù)纖溶酶原的活力目前四十三頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)作用機(jī)制胰島β細(xì)胞上有磺脲受體D+R→DR→阻滯ATP敏感鉀通過(guò)，阻止鉀外流→膜去極化→鈣通道開(kāi)放→鈣內(nèi)流↑→觸發(fā)胞吐作用，胰島素釋放↑目前四十四頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)臨床應(yīng)用糖尿病

胰島功能尚存的非胰島素依賴(lài)型糖尿?。á蛐停┣覇斡蔑嬍晨刂茻o(wú)效者對(duì)產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量氯磺丙脲：促進(jìn)抗利尿激素(AntidiureticHormone,ADH)分泌，治療尿崩癥目前四十五頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（大劑量氯磺丙脲）粒細(xì)胞減少，黃疸及肝損害持久性低血糖（氯磺丙脲多見(jiàn)）目前四十六頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)藥物相互作用Vd小，與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物（保泰松、青霉素和雙香豆素類(lèi)）氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、口服避孕藥降低藥效目前四十七頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)二、雙胍類(lèi)甲福明(二甲雙胍)metformin丁福明(丁雙胍)buformin苯乙福明(苯乙雙胍)phenformin目前四十八頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)藥理作用

減少食物吸收減少糖原異生促進(jìn)組織攝取G減少胰高血糖素的釋放目前四十九頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)AMPK激動(dòng)劑AMPK（Adenosine5‘-monophosphate(AMP)-activatedproteinkinase）即AMP依賴(lài)的蛋白激酶，是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子，是研究糖尿病及其他代謝相關(guān)疾病的核心。它表達(dá)于各種代謝相關(guān)的器官中，能被機(jī)體各種刺激激活，包括細(xì)胞壓力、運(yùn)動(dòng)和很多激素及能影響細(xì)胞代謝的物質(zhì)。AMPK是機(jī)體保持葡萄糖平衡所必需的。藥物分子激活A(yù)MP是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，但其激活能改善由II型糖尿病引起的代謝失衡。目前五十頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)臨床應(yīng)用輕癥糖尿病，肥胖病人及單用飲食控制無(wú)效者（體重指數(shù)BMI大于35的2型糖尿病患者）本品可單獨(dú)用藥，也可與磺脲類(lèi)或胰島素，特別適合于胰島素抵抗，胰島素或C肽分泌試驗(yàn)高于正常值的患者。C肽（C-Peptide）又稱(chēng)連接肽，是胰島β細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，它與胰島素有一個(gè)共同的前體——胰島素原。一個(gè)分子的胰島素原經(jīng)酶切后，裂解成一個(gè)分子的胰島素和一個(gè)分子的C肽。目前五十一頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)體重指數(shù)BMI對(duì)療效的影響當(dāng)體重指數(shù)（BMI）22～30的糖尿病人，二甲雙胍和安慰劑相比，只有3%的差異；體重指數(shù)（BMI）30-～35糖尿病人，二甲雙胍和安慰劑相比，有16%的差異；對(duì)于體重指數(shù)（BMI）大于35的糖尿病患者而言，效果最顯著，高達(dá)53%，也就是說(shuō)二甲雙胍對(duì)于肥胖糖尿病人非常有效，而對(duì)于不胖的糖尿病人效果比較差。目前五十二頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)不良反應(yīng)發(fā)生率高；嚴(yán)格掌握適用癥并限制用量

乳酸性酸血癥及酮尿

應(yīng)進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)和給藥以最低有效用量為標(biāo)準(zhǔn)，從而來(lái)顯著降低乳酸性酸中毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。低血糖（胰島素、磺酰脲類(lèi)藥物合用）目前五十三頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)三、胰島素增敏劑為噻唑烷酮類(lèi)化合物，針對(duì)胰島素抵抗，提高機(jī)體對(duì)胰島素敏感性。羅格列酮rosiglitazone

環(huán)格列酮pioglitazone

吡格列酮ciglitazone

恩格列酮englitazone

目前五十四頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)RosiglitazoneRosiglitazone(tradenameAvandia,GlaxoSmithKline)isanantidiabeticdruginthethiazolidinedioneclassofdrugs.Itworksasaninsulinsensitizer,bybindingtothePPARreceptorsinfatcellsandmakingthecellsmoreresponsivetoinsulin.ItismarketedbythepharmaceuticalcompanyGlaxoSmithKline(GSK).Firstreleasedin1999,annualsalespeakedatapproximately$2.5-billionin2006;however,followingameta-analysispublishedintheNewEnglandJournalofMedicinein2007thatlinkedthedrug'susetoanincreasedriskofheartattack,salesplummeted

tojust$9.5-millionin2012.Thedrug'spatentexpiredin2012.目前五十五頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)RosiglitazoneDespiterosiglitazone'seffectivenessatdecreasingbloodsugarintype2diabetesmellitus,itsusedecreaseddramaticallyasstudiesshowedapparentassociationswithincreasedrisksofheartattacksanddeath.Adverseeffectsallegedtobecausedby

rosiglitazonewerethesubjectofover13,000lawsuitsagainstGSK;asofJuly2010,GSKhadagreedtosettlementsonmorethan11,500ofthesesuits.InNovember2013,theFDAlifteditsearlierrestrictionsonrosiglitazoneafterreviewingtheresultsoftheRECORDclinicaltrial(asix-year,randomizedcontroltrial),whichfailedtoshowanyofthepreviously-suggestedcardiacrisksassociatedwiththedrug.目前五十六頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)藥理作用改善胰島素抵抗、降低高血糖增加肌肉及脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性而發(fā)揮降糖作用改善脂肪代謝紊亂改善脂肪代謝紊亂對(duì)2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用改善B細(xì)胞功能目前五十七頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)作用機(jī)制競(jìng)爭(zhēng)性激活過(guò)氧化物酶增殖體受體γ(PPARγ)，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄活化的PPARγ，可以增加脂肪細(xì)胞的總量，提高和改善胰島素的敏感性。增強(qiáng)胰島素信號(hào)傳遞。降低脂肪細(xì)胞瘦素(leptin)和腫瘤壞死因子-α（TNF-α)的表達(dá)。改善B細(xì)胞的功能。增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1及4的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，增加葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。目前五十八頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)臨床應(yīng)用：用于有胰島素抵抗者和II型糖尿病患者，可與其他口服降糖藥合用，6～12周產(chǎn)生最大效應(yīng)。不良反應(yīng)：

嗜睡，肌肉和骨骼痛，頭痛，消化道癥狀及上呼吸道感染；曲格列酮使用中應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)肝功能，活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶明顯升高者禁用。目前五十九頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)阿卡波糖α-葡萄糖苷酶抑制劑，為口服降糖藥作用弱

機(jī)制在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競(jìng)爭(zhēng)水解碳水化合物的酶，阻止1，4-糖苷鍵水解，使葡萄糖水解減慢，淀粉等分解為葡萄糖減少延緩葡萄糖的吸收降低餐后血糖，輕II型在飲食治療基礎(chǔ)上加用，或胰島素治療而血糖波動(dòng)大的I型者

。目前六十頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)瑞格列奈-餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑機(jī)制：通過(guò)與胰島B細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，促進(jìn)與受體耦聯(lián)的ATP敏感性K+通道關(guān)閉，使細(xì)胞膜去極化，從而開(kāi)放電壓依賴(lài)性Ca2+通道，使細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)，促進(jìn)儲(chǔ)存的胰島素分泌。特點(diǎn)：其作用快于磺酰脲類(lèi)，餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥，起效快，約15min，1h達(dá)峰值；低血糖較少發(fā)生。T1/21h餐前用藥應(yīng)用：II型糖尿病患者和老年人且適用于糖尿病腎病者。目前六十一頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)藥物項(xiàng)目胰島素增敏藥磺酰脲類(lèi)雙胍類(lèi)α-葡萄糖苷酶抑制藥促胰島素分泌藥代表藥羅格列酮、吡格列酮甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特甲福明、苯乙福明阿卡波糖瑞格列奈藥理作用①改善B細(xì)胞功能，改善胰島素抵抗，降低高血糖；②改善脂肪代謝紊亂；③防治Ⅱ型糖尿病血管并發(fā)癥；①降糖作用；②抗利尿（格列本脲、氯磺丙脲）；③防治微血管病變（第三代）降糖降糖降糖作用機(jī)制競(jìng)爭(zhēng)性激活PPARγ，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄①刺激B細(xì)胞釋放胰島素；②降低血清糖原水平；③增加胰島素與靶組織結(jié)合能力促進(jìn)脂肪組織攝取Glu、降低Glu吸收及糖異生，抑制胰高血糖素釋放競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合糖苷水解酶，減慢糖水解及產(chǎn)生Glu速度，延緩Glu吸收刺激胰島分泌胰島素臨床應(yīng)用胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病胰島功能尚存的Ⅱ型糖尿病、尿崩癥尤適用于輕癥糖尿病合并單純性肥胖患者降低病人餐后血糖Ⅱ型糖尿病，老年糖尿病、糖尿病腎病不良反應(yīng)嗜睡、頭痛、消化道反應(yīng)、肝毒性（曲格列酮）過(guò)敏、消化道癥狀、肝損、神經(jīng)痛乳酸性酸血癥、酮血癥胃腸道反應(yīng)較少目前六十二頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)目前最新上市的2型糖尿病治療藥物Glucagon-likepeptide-1agonistDipeptidylpeptidase-4inhibitorSGLT-2inhibitor目前六十三頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)Glucagon-likepeptide-1agonist

Exenatide(Byetta/Bydureon),licensedin2005/2012

Liraglutide(Victoza),licensed2010

Lixisenatide(利西拉肽，Lyxumia),licensedinEU2013

Albiglutide,(阿必魯肽，Eperzan)licensedinEurope2014

dulaglutide,onceweekly，2014目前六十四頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)人GLP-1功能調(diào)節(jié)DatafromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;

DatafromLarssonH,etal.

ActaPhysiolScand.1997;160:413-422

DatafromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;DatafromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169Stomach:

HelpsregulategastricemptyingBrain:Promotessatietyand

reducesappetiteLiver

Glucagon

reduceshepaticglucoseoutputBetacellsEnhancesglucose-dependentinsulinsecretionAlphacells:

Postprandial

glucagonsecretionGLP-1:Secretedupontheingestionoffood目前六十五頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)GLP-1生理功能葡萄糖依賴(lài)性刺激胰島素分泌抑制胰高血糖素分泌延緩胃排空時(shí)間增加飽腹感，降低食欲目前六十六頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，在體內(nèi)結(jié)合并激活GLP-1受體（G蛋白偶聯(lián)受體），通過(guò)cAMP和/或其它細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路增加葡萄糖依賴(lài)性的胰島素合成和胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌，增加胰島素敏感性，抑制胰高血糖素過(guò)量分泌并且能夠延緩胃排空。此類(lèi)藥物注射后可葡萄糖依賴(lài)性的促胰島素分泌，不易發(fā)生低血糖事件，并可降低患者體重。GLP-1受體激動(dòng)劑目前六十七頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)DPP-4抑制劑DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.68目前六十八頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)DPP-4即二肽基肽酶-4，它可以快速水解腸促胰島激素胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放肽（GIP），產(chǎn)生非活性產(chǎn)物。DPP-4抑制劑可以選擇性抑制DPP-4活性，延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1和GIP的作用時(shí)間，刺激胰島β細(xì)胞再生，促進(jìn)胰島素分泌，減少胰高血糖素分泌，從而降低血糖水平。該類(lèi)藥物極少增加體重，很少發(fā)生低血糖事件，無(wú)嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，患者依從性和順應(yīng)性好，不良反應(yīng)少。DPP-4抑制劑目前六十九頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)Januvia(sitagliptin)Merck&Co2006US/2007EUGalvus/Equa(vildagliptin)Novartis2008EUbutnotUSOnglyza(saxagliptin)Bristol-MyersSquibb/AstraZeneca2009US/2009EUTradjenta/Trajenta/Trazenta(linagliptin)BoehringerIngelheim/EliLilly2011US/2011EUNesina(alogliptin)Takeda2013US/2013EU/2010JapanTeneligliptinDaiichiSankyoCoLtd2012JapananagliptinJWPharmaceutical2012Japan已上市DPP4抑制劑70目前七十頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，通過(guò)抑制腎小管中糖的再吸收，增加尿液中糖的排泄，從而達(dá)到降低血糖的目的。其獨(dú)特的降糖機(jī)制，適用于對(duì)口服降糖藥耐受的2型糖尿病患者或者作為胰島素類(lèi)藥物的替代藥，并且可以和口服降糖藥或胰島素類(lèi)藥物合用，另外也可用于1型糖尿病患者的血糖控制。SGLT-2抑制劑目前七十一頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)SGLT-2抑制劑About90%offiltratedglucoseisre-absorbedbySGLT-2locatedatS1segmentofproximaltubule.目前七十二頁(yè)\總數(shù)八十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)dapagliflozinAstraZeneca2