TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座

TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第1頁再障概述TPO促進造血作用機制TPO在重型再障（SAA）中應(yīng)用目錄TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第2頁再障流行病學(xué)取得性AA發(fā)病年紀(jì)有兩個高峰，一個是15～29歲，另一個為≥

60歲，男女無區(qū)分1。中國20世紀(jì)80年代資料顯示，僅有>60歲1個高峰。1.MaryJY,etal.Blood.1990;75(8):1646-1653男性女性年齡年齡TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第3頁再障發(fā)病機制3.YoungNS,etal.Blood.;108(8):2509–2519.T細(xì)胞異?；罨庖呓閷?dǎo)紊亂T細(xì)胞克隆性增殖造血因子調(diào)控異常，造血細(xì)胞凋亡增加2.YoungNS.HematologyAmSocHematolEducProgram.;:76-81.TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第4頁再障臨床表現(xiàn)貧血出血感染再障臨床表現(xiàn)主要為貧血，出血，感染臨床表現(xiàn)輕重取決于三系減低程度，也與臨床類型相關(guān)貧血：多有顯著乏力，頭暈，心悸等癥狀，雖經(jīng)大量輸血貧血也難以改進出血：出血部位廣泛，除體表出血外，常有深部臟器出血，可危及患者生命感染：以口咽部感染，肺炎，皮膚癤腫，腸道感染，尿路感染較常見，嚴(yán)重者可發(fā)生敗血癥，感染往往加重出血，常造成患者死亡。TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第5頁

非重型再生障礙性貧血（NSAA）不符合SAA和VSAA標(biāo)準(zhǔn)AA

患者AA分型

重型再生障礙性貧血（SAA）骨髓增生低下（小于正常25%，或為正常25%-50%但殘余造血細(xì)胞<30%）滿足以下兩項：中性粒細(xì)胞<0.5×109/L，

血小板<20×109/L，

網(wǎng)織紅細(xì)胞<20×109/L

極重型再生障礙性貧血（VSAA）符合SAA標(biāo)準(zhǔn)，但

中性粒細(xì)胞<0.2×109/L5.CamittaBM,etal.Blood,1975,45（3）:355-363.再障嚴(yán)重程度分型4.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會紅細(xì)胞疾病(貧血)學(xué)組.中華血液學(xué)雜志,,38(1):1-5TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第6頁一旦確診，應(yīng)明確疾病嚴(yán)重程度，盡早治療再障治療標(biāo)準(zhǔn)治本治療其它大劑量CTX尚不支持用于初治或復(fù)治SAA早期死亡多、深部真菌感染多、成份輸血多、抗生素花費大MMF

：對難治性AA無效FK506：初步效果可，值得探索雷帕霉素：初治不好，難治正在進行CD52單抗：二線方案版英國指南SAA治療標(biāo)準(zhǔn)SAA≤35歲35-50歲≤50歲或HLA相協(xié)議胞供者3-6個月無反應(yīng)馬ATG(ATGAM)聯(lián)合HLA匹配同胞HSCT不相關(guān)供者HSCT3-6個月無反應(yīng)是否或兒童6.KillickSB,etal.BrJHaematol.,172(2):187-2074.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會紅細(xì)胞疾病(貧血)學(xué)組.中華血液學(xué)雜志,,38(1):1-5AA診療與治療中國教授共識（版）TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第7頁法國馬ATG10-15mg/kg·d，德國兔ATG3-5mg/kg·d，療程5天，中國豬ATG20-30mg/g.d,用前做過敏試驗。無年紀(jì)限制，但老年需評定合并癥速發(fā)型過敏反應(yīng)包含發(fā)燒、寒戰(zhàn)、皮疹、高血壓、體液潴留等血清病多于7-14天出現(xiàn)，表

現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛、肌痛、皮疹、發(fā)燒、輕度蛋白尿等ATG+CsA總反應(yīng)率60%-80%，5年生存率75%-85%ATG+CsA適用總反應(yīng)率及無事件生存率顯著優(yōu)于單用ATG最少3-4月起效，CsA應(yīng)長久應(yīng)用并遲緩減量，可降低復(fù)發(fā)（30%→10%）無效或復(fù)發(fā)者（最少觀察6月）可予第2次甚至第3次ATG（換ATG種屬）治療雄激素：基礎(chǔ)用藥；康立龍、安雄等、GM-csF、G-CSF可協(xié)同免疫抑制提升早期療效，不增加遠(yuǎn)期克隆病變，并可降低復(fù)發(fā)；EPO、G-CSF、GM-CSF、EPO、TPO可提升免疫抑制治療AA療效反應(yīng)率過敏反應(yīng)使用方法促造血治療減藥及復(fù)發(fā)IST+促造血再障治療6.KillickSB,etal.BrJHaematol.,172(2):187-207.TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第8頁再障概述TPO促進造血作用機制TPO在重型再障（SAA）中應(yīng)用目錄TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第9頁血小板生成素(TPO)在肝臟中產(chǎn)生，是巨核細(xì)胞增殖和分化主要調(diào)整者。TPO還能夠作用于更原始造血干細(xì)胞TPO在SAA中應(yīng)用作用機理TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第10頁TPO在SAA中應(yīng)用作用機理9.deGraafCA,etal.CellCycle,,10(10):1582-1589TPO不但特異性刺激巨核系成熟分化，還能作用于更早期CD34+細(xì)胞，從而促進紅系和髓系干/祖細(xì)胞增殖。8.ZeiglerFC，etal.Blood,1994,84(12):4045-4052即使AA患者體內(nèi)TPO水平遠(yuǎn)高于正常，但TPO及TPO激動劑治療依然有效，有學(xué)者推測在干/祖細(xì)胞池萎縮造血壓力顯著加大基礎(chǔ)上，針對殘余造血細(xì)胞而言，增高內(nèi)源性TPO仍可能相對不足，所以超生理量rhTPO及TPO受體激動劑可能在SAA發(fā)揮治療作用。7.周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,,37(3):205-209TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第11頁再障概述TPO促進造血作用機制TPO在重型再障（SAA）中應(yīng)用目錄TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第12頁重組人血小板生成素對重型再生障礙性貧血免疫抑制治療近期療效影響

張莉,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志，，36（3）:181-185.

TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第13頁研究設(shè)計回顧性分析

患者特征初治SAA患者

給藥方案

IST+rhTPO（40例）IST:rATG3.00~3.75mg/kg/d或p-ALG20mg/kg/dx5d

CsA全血谷濃度

200~400μg/L

rhTPO:ATG/ALG輸注結(jié)束后14d開始,

rhTPO

15000U/d，皮下注射，隔日1次

，共14次IST（同期對照，40例）觀察指標(biāo)近期療效安全性10.張莉,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志，，36（3）:181-185.

IST：免疫抑制治療ATG/ALG：抗胸腺/淋巴細(xì)胞球蛋白CsA:環(huán)孢素ATPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第14頁1、共入組80例SAA患者，臨床特征無差異TPO（40）非TPO（40）P值年紀(jì)34（18-60）27（18-68）0.104性別(M/F)22/1826/140.361SAA/VSAA9/3116/240.091ATG/ALG13/2718/220.251治療前時間100（21-8156）天33（22~2580）0.220外周血象血紅蛋白68（28-99）67(29-105）0.424血小板13（4-26）12（3-20）0.401網(wǎng)織紅細(xì)胞#11.3(3.4-50.6)9.4(2.2-42.9)0.342中性粒細(xì)胞

0.47（0.03-2.79）0.30（0.01-3.77）0.057結(jié)果10.張莉,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志，，36（3）:181-185.

TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第15頁2、血液學(xué)反應(yīng)率高：TPO組3/6個月HR分別為75%和77.5%結(jié)果3、脫離PLT輸注率高：TPO組3個月脫離PLT輸注率達(dá)80%P=0.022P=0.0253個月6個月P=0.058P=0.033P=0.019P=0.005P=0.00610.張莉,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志，，36（3）:181-185.

TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第16頁5、安全性好：不良反應(yīng)輕微、未見克隆性血液學(xué)轉(zhuǎn)化，無骨髓纖維化4、應(yīng)用rhTPO為影響3個月療效獨立預(yù)后原因結(jié)果10.張莉,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志，，36（3）:181-185.

TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第17頁小結(jié)療效確切TPO可提升SAAIST血液學(xué)反應(yīng)率，加緊血小板恢復(fù)安全性良好不良反應(yīng)輕微未見克隆性血液學(xué)轉(zhuǎn)化未見骨髓纖維化10.張莉,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志，，36（3）:181-185.

TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第18頁比較不一樣重組人TPO方案聯(lián)合免疫抑制治療對重型再生障礙性貧血近期療效影響

周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,,37(3):205-209TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第19頁研究設(shè)計回顧性分析患者特征61例SAA，其中IST聯(lián)合rhTPO連續(xù)給藥組（18例）、IST聯(lián)合rhTPO間日給藥組（43例）給藥方法連續(xù)給藥組：rhTPO于IST后第14天首次給藥，1次/d，共28次間日給藥組：rhTPO于IST后第14天首次給藥，隔日1次，共14次觀察指標(biāo)血液學(xué)反應(yīng)；脫離血小板輸注時間等7.周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,,37(3):205-209TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第20頁1、連續(xù)組3個月時GPR+CR率更高：38.9%vs9.3%2、連續(xù)組8周時脫離PLT輸注率更高：88.9%vs48.8%結(jié)果3個月療效P=1.00P=0.002P=0.011P=0.02P=0.935不一樣rhTPO方案組患者早期療效比較6個月療效P=0.154P=1P=0.27P=0.59P=0.525不一樣rhTPO方案組患者rhTPO治療后脫離血制品輸注情況比較治療后4周治療后8周P=0.736P=0.683P=0.519P=0.0037.周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,,37(3):205-209TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第21頁不一樣rhTPO方案患者治療不用時間血小板輸注量改變[U,中位數(shù)（范圍）]組別例數(shù)治療前治療后2周4周6周8周連續(xù)組183.14（1.00-7.00）1.67（0-3.00）0.61（0-2.00）0.06（0-1.00）0.06（0-1.00）間日組433.80（1.50-7.50）2.12（0-5.00）1.58（0-5.00）1.07（0-4.00）0.74（0-3.00）P值

0.8190.8480.590.0170.047結(jié)果3、連續(xù)組6/8周時PLT輸注量降低：6W：0.06Uvs1.07U8W：0.06Uvs0.74U4、TPO連續(xù)組較隔日組促進SAA造血恢復(fù)和降低PLT輸注依賴更為有效7.周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,,37(3):205-209TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第22頁5、連續(xù)應(yīng)用不增加住院費用結(jié)果住院治療總費用（元）P=0.355日均費用（元）P=0.1527.周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,,37(3):205-209TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第23頁每日1次較隔日1次應(yīng)用rhTPO促進SAA造血恢復(fù)和降低血小板輸注依賴更為有效小結(jié)rhTPO連續(xù)給藥較間日給藥更為有效注射局部輕微疼痛無因AE終止治療者未見血栓事件未見網(wǎng)狀纖維和膠原纖維增生不增加治療費用連續(xù)給藥治療不增加日均治療費用及住院總費用耐受良好7.周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,,37(3):205-209TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第24頁RecombinantHumanThrombopoietinTreatmentPromotesHematopoiesisRecoveryinPatientswithSevereAplasticAnemiaReceivingImmunosuppressiveTherapy

HuaquanWang,ZonghongShao,etal.BioMedResearchInternational.,:597293TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第25頁研究設(shè)計回顧性分析

患者特征SAA患者

給藥方案

IST+rhTPO（40例）IST:r-ATG5mg/kg/dx5d

CsA全血谷濃度

200~400μg/LrhTPO:15000U/d，皮下注射，3/周

血小板計數(shù)正常時停藥（PLT＞100x109/L）

平均給藥時間7.8個月（1.1-34個月）IST（同期對照，48例）觀察指標(biāo)療效安全性11.Huaquan,etal.BioMedResearchInternational.,:597293TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全有效專家講座第26頁結(jié)果1、rhTPO可促進骨髓巨核細(xì)胞恢復(fù)，治療組3/6/9個月時骨髓巨核細(xì)胞數(shù)均高于對照組2、rhTPO治療可顯著縮短SAA患者脫離血小板輸注時間3、rhTPO治療可顯著提升SAA患者6個月脫離紅細(xì)胞輸注百分比4、rhTPO治療可促進紅系恢復(fù)，顯著提升SAA患者3個月時循環(huán)網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比5、rhTPO不增加克隆性血液學(xué)轉(zhuǎn)化及骨髓纖維化風(fēng)險11.Huaquan,