以終為始優(yōu)化血糖管理

以終為始優(yōu)化血糖管理目錄從糖尿病治療現(xiàn)實(shí)狀況看優(yōu)化血糖管理需求以終為始優(yōu)化血糖管理:從內(nèi)涵到外延GLP-RA在優(yōu)化血糖管理中價(jià)值以終為始優(yōu)化血糖管理2/51過(guò)去30年,全球糖尿病患病率快速增加,以低收入和中等收入國(guó)家漲勢(shì)為甚12型糖尿病患病率(%)2-5#FPG≥130mg/dl或(和)2hPG≥200mg/dl&WHO1985年診療標(biāo)準(zhǔn)##WHO1999年診療標(biāo)準(zhǔn)*ADA診療標(biāo)準(zhǔn)過(guò)去30年,全球糖尿病患病率迅猛增加1.GLOBALREPORTONDIABETES.WorldHealthOrganization.2.翁建平.中華糖尿病雜志.;7(4):4.3.YANGWY,etal.NEnglJMed.Mar;362(12):1090-101.4.NingGuang,etal.JAMA.:310(9):948-958.5.WangL,etal.JAMA.

Jun27:317(24):2515-2523高收入國(guó)家糖尿病患病率中高收入國(guó)家低收入國(guó)家中低收入國(guó)家全世界(年)#&##&##**以終為始優(yōu)化血糖管理3/51年全球糖尿病死亡人數(shù)高達(dá)400萬(wàn)1每8

秒鐘有1人因糖尿病死亡糖尿病患者存活時(shí)間短，死亡率居高不下1.IDFDiabetesAtlas8thEdition.2.BraggF,etal.JAMA.Jan17;317(3):280-289.與非糖尿病患者相比,50歲診療糖尿病患者中位壽命縮短9年2以終為始優(yōu)化血糖管理4/51最新流調(diào)數(shù)據(jù):中國(guó)糖尿病患者以CVD死亡為主死亡原因死亡率/10萬(wàn)人一項(xiàng)為期7年前瞻性研究納入512869例成人30-79歲中國(guó)10個(gè)地域(5城市,5農(nóng)村)受試者,評(píng)定糖尿病相關(guān)死亡以及城市和農(nóng)村地域糖尿病死亡百分比及原因，DKA，糖尿病酮癥酸中毒中國(guó)糖尿病患者死亡率BraggF,etal.JAMA.Jan17;317(3):280-289.以終為始優(yōu)化血糖管理5/51CVD居高不下原因分析血糖達(dá)標(biāo)率低高血壓，高血脂，體重增加(超重/肥胖，藥品治療所致)低血糖發(fā)生率高(年紀(jì)，藥品治療所致)藥品本身心血管風(fēng)險(xiǎn)CVD以終為始優(yōu)化血糖管理6/51我國(guó)血糖達(dá)標(biāo)率一直偏低,僅為1/3血糖達(dá)標(biāo)率(%)1中國(guó)糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)率低,是造成CVD死亡原因之一1.高蕾莉,等.中國(guó)糖尿病雜志.;22(7):594-5982.GLOBALREPORTONDIABETES.WorldHealthOrganization.220萬(wàn)造成CVD等死亡年,WHO全球糖尿病報(bào)道2:血糖未達(dá)標(biāo)以終為始優(yōu)化血糖管理7/51CCMR-3B研究:T2DM合并多危險(xiǎn)原因患者CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高CCMR-3B研究:一項(xiàng)非干預(yù)、觀察性、橫斷面研究,評(píng)定我國(guó)T2DM患者CVD危險(xiǎn)原因血壓、血脂、血糖控制情況共納入25450例2型糖尿病患者,了解CV風(fēng)險(xiǎn)原因控制水平,包含血壓、血脂、血糖控制程度及治療用藥等治療3B目標(biāo):HbA1c＜7%,血壓＜140／90mmHg,LDL-C＜2.6mmol/LCCMR-3B研究:中國(guó)T2DMCVD危險(xiǎn)原因——血壓、血脂、血糖全國(guó)評(píng)定研究腦血管疾病:包含缺血性卒中,出血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作心血管疾病:包含穩(wěn)定型心絞痛,不穩(wěn)定型心絞痛,心肌梗死,經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入或冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)1.ZhouX,etal.PloSone,,11(1):e0144179.2.JiL,etal.TheAmericanjournalofmedicine,,126(10):126(10):925.e11-22.體重是影響3B達(dá)標(biāo)率一個(gè)關(guān)鍵原因同時(shí),超重及肥胖人群并發(fā)癥(如CVD)發(fā)病率高116.7%T2DM患者肥胖(BMI≥28.0kg/m2)43.6%T2DM患者為超重(BMI24–27.9kg/m2)3B治療目標(biāo)達(dá)標(biāo)率(%)10.1%13.3%糖尿病并發(fā)癥百分比(%)2以終為始優(yōu)化血糖管理8/51伴隨治療時(shí)間延長(zhǎng),多數(shù)降糖治療會(huì)造成體重增加ADOPT研究2

:5年體重增加多達(dá)4.8kgUKPDS研究1:12年增加多達(dá)8kg*最初采取飲食控制,假如空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類(lèi),胰島素和/或二甲雙胍格列本脲(n=277)隨機(jī)后年數(shù)胰島素(n=409)二甲雙胍(n=342)體重改變(kg)常規(guī)治療組(n=411)*1.UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;2.ADOPT.NEnglJMed;355:2427–43隨機(jī)后時(shí)間(年)格列本脲體重(Kg)二甲雙胍羅格列酮0以終為始優(yōu)化血糖管理9/51中國(guó)糖尿病患者低血糖發(fā)生率高,亦顯著增加CVD風(fēng)險(xiǎn)低血糖發(fā)生率(%)1一項(xiàng)來(lái)自中國(guó).10-.3間9個(gè)地域調(diào)查,主要分析接收單純OAD(n=1077)或單純胰島素治療(n=202)患者血糖達(dá)標(biāo)率和低血糖情況P

<

0.001一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入胰島素治療糖尿病患者，探討2型糖尿病(n=10422)和1型糖尿病患者(n=3260)低血糖與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)以及全因死亡之間關(guān)系，中位隨訪4.8-5年增加CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(%)2胰島素治療后發(fā)生低血糖糖尿病患者P=NS****與無(wú)低血糖相比，P<0.051.ChenY,etal.DiabetesTher.Jun;6(2):197-211.2.KhuntiK,etal.DiabetesCare;38:316–322..以終為始優(yōu)化血糖管理10/51一些降糖藥品可使低血糖發(fā)生率顯著升高InHypo-DM調(diào)查中458例2型糖尿病患者,其中47%僅使用磺脲類(lèi),35%僅使用胰島素,18%同時(shí)使用磺脲類(lèi)及胰島素采取負(fù)二項(xiàng)回歸模型(NBR)對(duì)非嚴(yán)重低血糖(日間,)非嚴(yán)重低血糖（夜間）和嚴(yán)重低血糖（日間＋夜間）事件發(fā)生率進(jìn)行回顧性分析分析使用胰島素或磺脲類(lèi)藥品糖尿病患者低血糖發(fā)生率不一樣降糖藥品每年低血糖發(fā)生情況STEWARTB.ADA406-P每人每年發(fā)生例數(shù)(95%可信區(qū)間)14.87(12.90-17.06)6.34(5.09-7.81)12(10.48-13.68)18.29(15.29-21.72)14.83(13.13-16.69)25.61(22.02-29.62)3.66(3.26-4.09)2.04(1.83-2.27)2.30(2.10-2.51)胰島素磺脲類(lèi)胰島素+磺脲類(lèi)藥品類(lèi)型非嚴(yán)重低血糖(日間)非嚴(yán)重低血糖(夜間)嚴(yán)重低血糖(日間+夜間)以終為始優(yōu)化血糖管理11/51一些降糖藥品本身顯著增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)薈萃分析納入29項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照撫慰劑研究，總計(jì)20254例患者，評(píng)定TZDs使用患者心衰風(fēng)險(xiǎn)TZDs與撫慰劑相比，

顯著增加心衰風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.59,

95%CI1.34-1.89；

P<0.00001)HernandezAV，etal.AmJCardiovascDrugs.;11(2)115-28.以終為始優(yōu)化血糖管理12/51我國(guó)糖尿病患者血糖管理面臨巨大挑戰(zhàn),亟待優(yōu)化CV風(fēng)險(xiǎn)及死亡血糖管理高血糖多重危險(xiǎn)原因體重血壓血脂治療引發(fā)：低血糖體重增加CV風(fēng)險(xiǎn)以終為始優(yōu)化血糖管理13/51目錄從糖尿病治療現(xiàn)實(shí)狀況看優(yōu)化血糖管理需求以終為始優(yōu)化血糖管理:從內(nèi)涵到外延GLP-RA在優(yōu)化血糖管理中價(jià)值以終為始優(yōu)化血糖管理14/51以終為始優(yōu)化血糖管理之高血糖管理CV風(fēng)險(xiǎn)及死亡血糖管理高血糖多重危險(xiǎn)原因超重/肥胖血壓血脂治療引發(fā)：低血糖體重增加CV風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)涵以終為始優(yōu)化血糖管理15/51大型臨床研究探索降糖目標(biāo)對(duì)糖尿病心血管結(jié)局影響開(kāi)啟強(qiáng)化降糖與心血管結(jié)局探索大門(mén)，為血糖控制目標(biāo)建立提供了依據(jù)1.DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEnglJMed.1993Sep30;329(14):977-86.2.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53.DCCTUKPDS以終為始優(yōu)化血糖管理16/51T1DM早期強(qiáng)化降糖含有降低CVD"代謝記憶效應(yīng)"在T2DM中強(qiáng)化血糖控制并不一定降低CVD風(fēng)險(xiǎn)CVD:心血管疾病MI：心肌梗死不過(guò)，強(qiáng)化降糖治療是否降低CVD風(fēng)險(xiǎn)尚存爭(zhēng)議1.DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEnglJMed.1993Sep30;329(14):977-86.2.NathanDM,etal.NEnglJMed.Dec22;353(25):2643-53.3.DCCT/EDICResearchGroup.Diabetes.Oct;62(10):3561-9.4.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53.5.HolmanRR,etal.NEnglJMed.Oct9;359(15):1577-89.6.ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.Jun12;358(24):2560-72.7.VADTInvestigators.NEnglJMed.Jan8;360(2):129-39.8.ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.Jun12;358(24):2545-59.DCCT1EDIC-9年2DCCT/EDIC-15年3UKPDS4強(qiáng)化降糖有降低CV風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義強(qiáng)化治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組心功效或心室重構(gòu)并無(wú)顯著差異DCCT隨訪9年后,起始強(qiáng)化治療組降低CV風(fēng)險(xiǎn)42%,降低非致死性MI,卒中和CV死亡復(fù)合事件風(fēng)險(xiǎn)57%UKPDS-10年5早期強(qiáng)化治療能夠降低MI風(fēng)險(xiǎn)16%強(qiáng)化治療組顯著降低MI和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)ADVANCE6VADT7ACCORD8強(qiáng)化降糖并未降低CVD風(fēng)險(xiǎn)ACCORD研究因?yàn)閺?qiáng)化降糖增加死亡率而被提前終止以終為始優(yōu)化血糖管理17/51對(duì)于病程長(zhǎng)且血糖長(zhǎng)久控制不佳患者,強(qiáng)化治療未必能帶來(lái)CV獲益診療時(shí)間(年)進(jìn)入VADT強(qiáng)化治療組之前進(jìn)入VADT強(qiáng)化治療組之后HbA1c(%)產(chǎn)生負(fù)面代謝記憶效應(yīng)推進(jìn)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)BianchiC,etal.CurrDiabRep.Jun;13(3):403-10.VADT研究中,納入病程長(zhǎng)且血糖控制不佳患者,良好血糖控制可維持至中位隨訪5.2年.盡管如此并未帶來(lái)CV獲益結(jié)局與之相反,UKPDS研究中納入新診療2型糖尿病患者經(jīng)過(guò)良好血糖控制長(zhǎng)久隨訪卻含有遠(yuǎn)期CV獲益研究假設(shè)VADT研究中患者因長(zhǎng)久血糖控制不佳,從而造成糖尿病并發(fā)癥發(fā)生,且這種負(fù)面代謝記憶效應(yīng)影響了血糖靠近正常后主動(dòng)改進(jìn)代謝作用以終為始優(yōu)化血糖管理18/51多項(xiàng)經(jīng)典研究提出降糖目標(biāo)需要“個(gè)體化”需求一項(xiàng)薈萃分析,納入U(xiǎn)KPDS,ADVANCE,ACCORD,VADT四項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究,納入27,049例采取強(qiáng)化或標(biāo)準(zhǔn)降糖治療2型糖尿病患者,共計(jì)發(fā)生2370次主要心血管事件,平均隨訪4.4年結(jié)果表明,與標(biāo)準(zhǔn)降糖組相比,強(qiáng)化降糖組末次隨訪時(shí)HbA1c平均降低0.88%,與復(fù)合CV終點(diǎn)事件降低9%含有相關(guān)性相比較有CV病史患者，既往無(wú)CV病史患者可能從強(qiáng)化血糖控制中獲益P=0.04ControlGroup,etal.Diabetologia.Nov;52(11):2288-98.預(yù)先指定亞組患者事件數(shù)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)P值強(qiáng)化治療常規(guī)治療性別男性8.870/8497.940/8510.90(0.82-0.99)0.64女性5.450/3454.789/3250.94(0.81-1.10)年紀(jì)年紀(jì)＜65歲8.937/5737.338/5180.89(0.79-1.01)0.64年紀(jì)≥65歲5.383/6215.391/6580.93(0.83-1.04)HbA1c≤7.5%5.89/4234.906/4050.83(0.64-1.06)0.227.5-8.5%4.392/3434.119/3760.84(0.73-0.98)＞8.5%3.785/4063.570/3890.99(0.86-1.14)糖尿病病程＜5年4.910/3343.314/2790.84(0.71-0.98)0.325-2.270/2492.222/2481.00(0.84-1.20)＞2.053/2572.060/2760.93(0.78-1.10)大血管疾病病史有3.974/5553.947/5441.00(0.89-0.13)0.04無(wú)10.346/6398.782/6320.84(0.75-0.94)微血管疾病病史有1.523/2221.595/2231.02(0.85-1.23)0.19無(wú)12.554/94010.891/9170.89(0.81-0.93)強(qiáng)化組更優(yōu)常規(guī)組更優(yōu)0.51.02.0以終為始優(yōu)化血糖管理19/51伴隨T2DM患者病程延長(zhǎng),并發(fā)癥發(fā)生率顯著升高

ZoungasS,etal.Diabetologia.Dec;57(12):2465-74.一項(xiàng)析因,隨機(jī)對(duì)照研究,納入11140例T2DM患者,隨機(jī)分到標(biāo)準(zhǔn)治療組或強(qiáng)化治療組,評(píng)價(jià)年紀(jì)(或診療年紀(jì))、糖尿病病程與主要大血管事件、全因死亡和主要微血管事件之間關(guān)系主要微血管累計(jì)發(fā)生率分析階段(年)大血管事件累計(jì)發(fā)生率分析階段(年)全因死亡累計(jì)發(fā)生率分析階段(年)0-5年＞5-10＞10-15＞15糖尿病病程以終為始優(yōu)化血糖管理20/51T2DM患者聯(lián)合藥品干預(yù)時(shí)機(jī)總是在延遲藥品干預(yù)時(shí)機(jī)總是延遲，T2DM患者長(zhǎng)久處于高糖狀態(tài)一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究,納入英國(guó)臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫(kù)105477例T2DM患者PaulSK,etal.Cardiovasculardiabetology,,14(1):100.糖尿病確診1年后,HbA1c≥7%患者開(kāi)始藥品干預(yù)時(shí)間

強(qiáng)化治療平均16個(gè)月雙藥聯(lián)合平均17個(gè)月三藥聯(lián)合平均37個(gè)月患者長(zhǎng)久處于高糖狀態(tài)以終為始優(yōu)化血糖管理21/51延遲強(qiáng)化治療增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究,納入自1990年診療為T(mén)2DM患者,隨訪至年,共計(jì)105,477例患者,中位隨訪5.3年其中48,036例患者接收了強(qiáng)化治療(HbA1c>7或7.5%),接收強(qiáng)化治療<6個(gè)月,<1年,<2年百分比分別為26%,36%和53%評(píng)定延遲強(qiáng)化治療結(jié)果強(qiáng)化治療:聯(lián)合第二種OAD或聯(lián)合胰島素治療;復(fù)合心血管事件:心肌梗死,心衰或卒中與HbA1c<7%患者相比,HbA1c＞7%患者延遲1年接收強(qiáng)化降糖治療顯著增加CV事件增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)(%)與HbA1c<7%相比,P均<0.01PaulSK,etal.Cardiovasculardiabetology,,14(1):100.以終為始優(yōu)化血糖管理22/51盡早聯(lián)合治療顯著提升T2DM患者HbA1c達(dá)標(biāo)率在2年時(shí)HbA1c≤7％患者百分比(％)早起始雙藥治療(起始時(shí)間*≤3個(gè)月)

中期起始雙藥治療(起始時(shí)間4-9個(gè)月)晚起始雙藥治療(起始時(shí)間10-15個(gè)月)單藥治療趨勢(shì)校驗(yàn):P=0.0155*起始時(shí)間:從患者發(fā)覺(jué)二甲雙胍單藥控制不佳(HbA1c≥7.5%),至首次加用第二種口服藥時(shí)間一項(xiàng)研究共納入5870例使用二甲雙胍單藥治療效果不佳(HbA1c≥7.5%)T2DM患者,評(píng)定口服藥品聯(lián)合治療強(qiáng)化時(shí)機(jī)對(duì)二甲雙胍單藥控糖不佳T2DM患者血糖達(dá)標(biāo)影響RajpathakSN,etal.JDiabetesComplications.

;28(6):831-5.以終為始優(yōu)化血糖管理23/51早期HbA1c達(dá)標(biāo)降低心血管事件發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)基于人群隊(duì)列研究納入-年間丹麥起始接收二甲雙胍治療T2DM患者24752例，中位隨訪2.6年,治療6個(gè)月后依據(jù)HbA1c達(dá)標(biāo)情況分為5組：6.5,6.5–6.9,7.0–7.4,7.5–7.9,≥8%。觀察早期HbA1c達(dá)標(biāo)以及HbA1c降幅與心血管事件或死亡之間關(guān)系心血管事件或死亡風(fēng)險(xiǎn)1.18(1.07–1.30)1.23(1.09–1.40)1.34(1.14–1.57)1.59(1.37–1.84)參考組SvenssonE,etal.DiabetesCare.Jun;40(6):800-807.以終為始優(yōu)化血糖管理24/51所以，優(yōu)化血糖管理要“盡早”干預(yù)國(guó)內(nèi)外指南推薦單藥控制3個(gè)月后未達(dá)標(biāo)應(yīng)開(kāi)啟聯(lián)合治療1.InternationalDiabetesFederation.NewIDFclinicalpracticerecommendationsformanagingtype2diabetesinprimarycare.2.翁建平.中華糖尿病雜志.;7(4):4.3.GarberAJ,etal.EndocrPract.Feb;23(2):207-238.4.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCareJan;41(Supplement1)S73-S85IDF全球2型糖尿病指南1HbA1c≥7%CDS中國(guó)2型糖尿病防治指南2HbA1c≥7%AACEACE共識(shí)申明:糖尿病綜合管理方案3HbA1c≥7.5%ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)4HbA1c≥7%指南單藥3個(gè)月血糖控制不佳以終為始優(yōu)化血糖管理25/51以終為始優(yōu)化血糖管理之多重危險(xiǎn)原因干預(yù)CV風(fēng)險(xiǎn)及死亡血糖管理高血糖多重危險(xiǎn)原因超重/肥胖血壓血脂治療引發(fā)：低血糖體重增加CV風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)涵以終為始優(yōu)化血糖管理26/51常規(guī)治療組多原因干預(yù)組累積患心血管事件發(fā)生率(%)P<0.001隨訪時(shí)間(年)累積患者全因死亡率(%)P=0.02常規(guī)治療組隨訪時(shí)間(年)多原因干預(yù)組Steno-2研究：多原因干預(yù)顯著降低患者全因死亡率和CV風(fēng)險(xiǎn)全因死亡率多原因干預(yù)組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降46%,絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降20%多原因干預(yù)組心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)下降57%,絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降13%多原因干預(yù)組心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降59%,絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降29%心血管事件Steno-2研究:選取160例2型糖尿病伴有連續(xù)性微量蛋白尿患者，隨訪5.5年患者分為多原因干預(yù)治療組(嚴(yán)格控制血糖并應(yīng)用腎素-血管擔(dān)心素系統(tǒng)抑制劑、阿司匹林及降脂藥品治療,且飲食、運(yùn)動(dòng)、降糖、降壓、調(diào)脂等綜合干預(yù)治療)和常規(guī)治療組,主要終點(diǎn)為全因死亡CV:心血管事件G?de

P,

et

al.

New

England

Journal

of

Medicine,

,

358(6):

580-591.以終為始優(yōu)化血糖管理27/51常規(guī)治療組多原因干預(yù)組死亡或者CVD事件(%)隨訪時(shí)間(年)第一次CVD事件或死亡中位時(shí)間在傳統(tǒng)治療組為8.0年,在強(qiáng)化治療組為16.1年;相差8.1年Steno-2研究：

多原因干預(yù)延長(zhǎng)首次發(fā)生CVD事件時(shí)間且降低CVD死亡率多原因干預(yù)組延長(zhǎng)首次發(fā)生CVD事件時(shí)間8.1年,CVD死亡率下降62%在Steno-2研究后隨訪21年研究,患者分為多原因干預(yù)治療組和常規(guī)治療組最終完成6次隨訪患者共130例,隨訪時(shí)間分別在基線起始,平均1.9,3.8,7.8和13.3年后,以及21.2年后終止隨訪主要終點(diǎn):多原因干預(yù)組和常規(guī)治療組之間有沒(méi)有CVD患者中位生存時(shí)間差異G?deP,etal.Diabetologia,,59(11):2298-2307.風(fēng)險(xiǎn)事件數(shù)多原因干預(yù)組806656494131常規(guī)治療組806140271813事件風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)P值全因死亡0.55(0.36,0.83)0.005CVD死亡率0.38(0.19,0.75)0.006無(wú)CVD死亡率0.70(0.41,1.20)0.195視網(wǎng)膜病變0.67(0.51,0.89)0.005自主神經(jīng)病變0.59(0.40,0.89)0.011周?chē)窠?jīng)病變1.12(0.71,1.77)0.630蛋白尿0.52(0.32,0.84)0.002.0風(fēng)險(xiǎn)比-多原因干預(yù)組比較常規(guī)治療組以終為始優(yōu)化血糖管理28/51以終為始優(yōu)化血糖管理之躲避治療風(fēng)險(xiǎn)CV風(fēng)險(xiǎn)及死亡血糖管理高血糖多重危險(xiǎn)原因超重/肥胖血壓血脂治療引發(fā)：低血糖體重增加CV風(fēng)險(xiǎn)外延內(nèi)涵以終為始優(yōu)化血糖管理29/51比值比(95%CI)P值體重改變,kg0.97(0.95-0.98)<0.001嚴(yán)重低血糖0.57(0.37-0.89)0.014優(yōu)化血糖管理應(yīng)防止增加體重及嚴(yán)重低血糖ACCORD研究納入4685例標(biāo)準(zhǔn)治療組受試者,比較隨機(jī)分組12個(gè)月后HbA1c<8%和HbA1c≥8%患者特征*二甲雙胍,噻唑烷二酮,促泌劑,α-葡萄糖苷酶抑制劑類(lèi)藥品HbA1c達(dá)標(biāo)率體重和嚴(yán)重低血糖與HbA1c達(dá)標(biāo)率含有相關(guān)性O(shè)R值＜1,與HbA1c達(dá)標(biāo)呈負(fù)相關(guān)體重越輕,嚴(yán)重低血糖越少,達(dá)標(biāo)率越高DrakeTC,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism,,18(1):92-95.負(fù)相關(guān)正相關(guān)以終為始優(yōu)化血糖管理30/51FDA要求全部新型降糖藥品均需證實(shí)心血管安全自年起對(duì)于在規(guī)劃階段新臨床研究提議包含:USFoodandDrugAdministration./downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.AccessedDecember19,.2/3期臨床研究需要對(duì)心血管死亡,MI以及卒中進(jìn)行系統(tǒng)分析全部事件需要經(jīng)過(guò)獨(dú)立評(píng)審確認(rèn)以終為始優(yōu)化血糖管理31/51新型降糖CVOTs研究結(jié)果-心血管獲益或中性LEADERELIXAEXSCELSUSTAIN-6EMPA-REG

OUTCOMECANVAS利拉魯肽利司那肽艾塞那肽ER索馬魯肽恩格列凈坎格列凈主要終點(diǎn)↓13%(3%-22%)↑2%(-17%-11%)↓9%(0%-17%)↓26%(5%-42%)↓14%(1%-26%)↓14%(3%-25%)CV死亡↓22%(7%-34%)↓2%(-22%-22%)↓12%(-2%-24%)↓2%(-48%-35%)↓38%(23%-51%)↓13%(-6%-28%)心肌梗死↓12%(-3%-25%)↑3%(-22%-13%)↑29%(-1.66%-37%)↓26%(-8%-49%)↓13%(-9%-30%)/卒中↓11%(-11%-28%)↑12%(-58%-21%)↓29%(-30%-61%)↓39%(1%-72%)↑24%(-67%-8%)/心衰住院治療↓13%(-5%-27%)↓4%(-23%-25%)↓6%(-13%-22%)↑11%(-61%-23%)↓35%(15%-50%)↓33%(13%-48%)蛋白尿進(jìn)展/////↓40%(23%-53%)截肢/////↑97%(-41%,-175%)1.MarsoSP,etal.NEnglJMed.Jun13.;2.NEnglJMed;373:2247-57.3.HolmanRR,etal.NEnglJMed.Sep28;377(13):1228-1239.4.NEnglJMed;375:1834-44.5.Zinman,B.etal.NEnglJMed.;373(22):2117-2128.6.Neal,B.NEnglJMed.;Jun12.ER:緩釋劑利拉魯肽，索馬魯肽，恩格列凈和坎格列凈均證實(shí)心血管獲益以終為始優(yōu)化血糖管理32/51糖尿病早期糖尿病早期糖尿病晚期糖尿病晚期個(gè)體化血糖目標(biāo)-功效依賴(lài)性目標(biāo)更高生活質(zhì)量最小化低血糖風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定并發(fā)癥整體支持,包含護(hù)理合理化用藥糖尿病中期糖尿病中期個(gè)體化血糖控制目標(biāo)糖尿病結(jié)構(gòu)化教育與自我管理CVD風(fēng)險(xiǎn)主動(dòng)管理并發(fā)癥監(jiān)測(cè)與處理盡早聯(lián)合降糖方案以治療達(dá)標(biāo)為目標(biāo)胰島素開(kāi)啟和優(yōu)化方案心理支持個(gè)體化血糖控制目標(biāo)糖尿病結(jié)構(gòu)化教育與自我管理早期CVD風(fēng)險(xiǎn)主動(dòng)管理盡早和主動(dòng)聯(lián)合治療降糖并發(fā)癥監(jiān)測(cè)與治療心理支持個(gè)體化降糖+綜合管理CV風(fēng)險(xiǎn)CVD:心血管疾病*職業(yè)、家庭或社會(huì)支持優(yōu)化綜合血糖管理：以不增加低血糖，體重和CVD風(fēng)險(xiǎn)為前提，

進(jìn)行個(gè)體化，早期干預(yù)，綜合管理ChatterjeeS,etal.BestPractice&ResearchClinicalEndocrinology&Metabolism,,30(3):397-411.以不增加低血糖，體重和心血管風(fēng)險(xiǎn)為前提以終為始優(yōu)化血糖管理33/51小結(jié)以終為始優(yōu)化血糖管理“內(nèi)涵”：個(gè)體化+早期干預(yù)+綜合管理應(yīng)制訂個(gè)體化血糖控制目標(biāo),早期干預(yù)是獲益前提多原因干預(yù)顯著降低CV發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)以終為始優(yōu)化血糖管理“外延”：躲避治療所帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)防止增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體重應(yīng)盡可能選擇有明確心血管獲益藥品以終為始優(yōu)化血糖管理34/51目錄從糖尿病治療現(xiàn)實(shí)狀況看優(yōu)化血糖管理需求以終為始優(yōu)化血糖管理:從內(nèi)涵到外延GLP-RA在優(yōu)化血糖管理中價(jià)值以終為始優(yōu)化血糖管理35/51ADA,DiabetesCareJan;41(Supplement1):S73-S85.ASCVD:動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病確診后，起始生活方式管理，設(shè)定A1C目標(biāo)并基于A1C起始藥品治療A1C<9%，考慮單藥治療A1C≥9%，考慮二聯(lián)治療A1C≥10%,血糖水平≥300mg/dL或患者有顯著癥狀，考慮聯(lián)合注射治療單藥治療3個(gè)月后A1C是否達(dá)標(biāo)？是每3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)A1C否評(píng)定服藥行為考慮二聯(lián)治療生活方式管理+二甲雙胍單藥治療假如無(wú)禁忌癥二甲雙胍起始治療*二聯(lián)治療3個(gè)月后A1C是否達(dá)標(biāo)？是每3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)A1C否評(píng)定服藥行為考慮三聯(lián)治療生活方式管理+二甲雙胍+其它藥品二聯(lián)治療ASCVD?有添加經(jīng)證實(shí)可降低主要心血管不良事件和/或心血管死亡率藥品無(wú)添加第二種藥品需考慮藥品特異性效應(yīng)和患者原因三聯(lián)聯(lián)治療3個(gè)月后A1C是否達(dá)標(biāo)？是每3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)A1C否評(píng)定服藥行為考慮注射治療生活方式管理+二甲雙胍+另外兩種藥品三聯(lián)治療添加第二種藥品需考慮藥品特異性效應(yīng)和患者原因聯(lián)合注射治療ASCVD?有添加經(jīng)證實(shí)可降低主要心血管不良事件和/或心血管死亡率藥品無(wú)添加第二種藥品需考慮藥品特異性效應(yīng)和患者原因成人2型糖尿病降糖治療ADA指南優(yōu)化血糖管理流程以終為始優(yōu)化血糖管理36/51GLP-1RA是優(yōu)化血糖管理理想藥品傳統(tǒng)降糖藥品vs.新型降糖藥品1.BoothG,etal.Canadianjournalofdiabetes.;40(6):484-486.2.GarberAJ,etal.EndocrinePractice.;23(2):207-238.

3.ADA,DiabetesCareJan;41(Supplement1):S73-S85降糖療效低血糖體重CV風(fēng)險(xiǎn)傳統(tǒng)降糖藥品二甲雙胍↓↓↓低↓↓磺脲類(lèi)↓↓↓高↑↑TZDs↓↓↓低↑↑↓新型降糖藥品GLP-1RA↓↓↓低↓↓↓(利拉魯肽,索馬魯肽)DPP-4i↓↓低—↑(沙格列汀,阿格列汀增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn))SGLT-2i↓↓低↓↓↓(恩格列凈，坎格列凈)以終為始優(yōu)化血糖管理37/51利拉魯肽在優(yōu)化血糖管理中價(jià)值CV風(fēng)險(xiǎn)及死亡強(qiáng)效降糖改進(jìn)多重危險(xiǎn)原因低血糖少可減輕體重含有CV獲益盡早達(dá)標(biāo)綜合管理躲避風(fēng)險(xiǎn)以終為始優(yōu)化血糖管理38/51利拉魯肽顯著改進(jìn)T2DM患者HbA1c利拉魯肽,利拉魯肽;二甲雙胍,二甲雙胍;SU,磺脲類(lèi);TZD,噻唑烷二酮類(lèi)全部患者,除?之前接收飲食和運(yùn)動(dòng)控制患者;?之前接收OAD單藥治療患者;*與對(duì)攝影比含有顯著差異LEAD系列研究是利拉魯肽全球3期臨床研究計(jì)劃,驗(yàn)證利拉魯肽治療2型糖尿病有效性和安全性利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg羅格列酮格列美脲甘精胰島素?fù)嵛縿┌请奈鞲窳型÷?lián)合SULEAD-1?

聯(lián)合二甲雙胍LEAD-2?聯(lián)合二甲雙胍+TZDLEAD-4聯(lián)合二甲雙胍+SULEAD-5單藥LEAD-3?聯(lián)合二甲雙胍±SU

LEAD-6聯(lián)合二甲雙胍利拉魯肽–DPP4**********糖化血紅蛋白改變(%)強(qiáng)效降糖RigatoM,FadiniGP.Diabetes,metabolicsyndromeandobesity:targetsandtherapy.;7:107-120.以終為始優(yōu)化血糖管理39/51利拉魯肽——早期應(yīng)用，長(zhǎng)久獲益1.LapollaA,etal.ClinTher.;37(3):574-84.2.郭曉蕙.藥品評(píng)價(jià).;(9):18-22.利拉魯肽早期應(yīng)用，有效改進(jìn)胰島β細(xì)胞功效2利拉魯肽兼顧空腹和餐后血糖，早期應(yīng)用，效果更優(yōu)2T2DM患者盡早應(yīng)用利拉魯肽，HbA1c下降更顯著2利拉魯肽長(zhǎng)久使用多重獲益:血糖控制平穩(wěn),腰圍,血壓和血脂等均得到改進(jìn)2早期應(yīng)用12個(gè)月后HbA1c降幅(%)481例T2DM患者，平均年紀(jì)57.3歲，基線平均HbA1c8.7%，平均病程9.5年，將納入患者依據(jù)病程分為四組(四分位)，回顧性分析不一樣病程患者應(yīng)用利拉魯肽12月后HbA1c改進(jìn)程度基線病程越短，利拉魯肽療效越佳1各組間比較均為P=0.01以終為始優(yōu)化血糖管理40/51LEAD-2研究:1091名單藥或兩藥聯(lián)合治療血糖控制不佳T2DM患者患者在二甲雙胍基礎(chǔ)上,分別給予利拉魯肽0.6mg、1.2mg、1.8mg、格列美脲4mg或撫慰劑,治療2年利拉魯肽長(zhǎng)久治療,持久控制血糖水平0.6mg利拉魯肽+二甲雙胍1.2mg利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍撫慰劑+二甲雙胍HbA1c(%)9.59.08.58.07.57.06.5081624324048566472808896104(周)NauckM,etal.DiabetesObesab.Mar;15(3):204-12.強(qiáng)效降糖以終為始優(yōu)化血糖管理41/51一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽平行組研究,二甲雙胍治療T2DM隨機(jī)分為利拉魯肽1.2mg?天(n=225),利拉魯肽1.8mg?天(n=221)或西格列汀100mg?天(n=219)治療26周腰圍較基線改變(cm)（-3.10,-1.62）（-3.76,-2.28）（-1.97,-0.49）利拉魯肽顯著改進(jìn)T2DM患者腰圍PratleyR.etal,IntJClinPract.Apr;65(4):397-407.多重危險(xiǎn)原因以終為始優(yōu)化血糖管理42/51收縮壓(mmHg)利拉魯肽對(duì)收縮壓含有降低效應(yīng)LEAD系列研究是利拉魯肽全球3期臨床研究計(jì)劃,驗(yàn)證利拉魯肽治療2型糖尿病有效性和安全性數(shù)據(jù)為對(duì)ITT人群末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn),表示為最小二乘均數(shù)±可信區(qū)間;對(duì)6項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(LEAD1–6)患者水平匯總分析.ITT,意向治療;SBP,收縮壓.利拉魯肽治療可使T2DM患者收縮壓降低2.6-3.3mmHgFonsecaVAetal.JDiabetesComplications;28:399–405.多重危險(xiǎn)原因以終為始優(yōu)化血糖管理43/51*************????利拉魯肽降低空腹膽固醇和甘油三酯水平**p<0.01;***p<0.0001;全部結(jié)果均提醒較基線有顯著降低;

??提醒結(jié)果較基線顯著增高LEAD系列研究是利拉魯肽全球3期臨床研究計(jì)劃,驗(yàn)證利拉魯肽治療2型糖尿病有效性和安全性總膽固醇低密度脂蛋白膽固醇甘油三酯利拉魯肽1.8mgN=1496羅格列酮N=219格列美脲N=467甘精胰島素N=225艾塞那肽N=210西格列汀N=201FonsecaVAetal.InternationalDiabetesFederation21stWorldDiabetesCongress,4–8December,Dubai,UAE.多重危險(xiǎn)原因較基線改變(%)以終為始優(yōu)化血糖管理44/51利拉魯肽顯著降低T2DM嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)撫慰劑利拉魯肽自隨機(jī)后時(shí)間(月)風(fēng)險(xiǎn)比:0.6995%置信區(qū)間(0.51;0.93)P=0.013每1000例中發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件患者數(shù)3.4%2.4%ADANewLearningsfromtheResultsofthelirg