肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南新

肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南新第1頁/共46頁肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南(2017)第2頁/共46頁主要內容CONTENTS概述自發(fā)性腹膜炎肝硬化腹水肝腎綜合征0102030405待解決的問題第3頁/共46頁概述01第4頁/共46頁國際肝硬化腹水相關指南更新歷程1996國際腹水俱樂部(ICA)《腹水管理共識》2001世界胃腸病學組織(WGO)《臨床指南：成人肝硬化腹水的治療（2001）》2004美國肝病學會(AASLD)《成人肝硬化腹水處理指南》2006英國肝病學會《腹水管理指南》2009美國肝病學會(AASLD)《成人肝硬化腹水處理指南》更新2010歐洲肝病學會(EASL)《肝硬化腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎和肝腎綜合征

處理

臨床實踐指南》2012美國肝病學會(AASLD)《成人肝硬化腹水處理指南》更新2015國際腹水俱樂部(ICA)《肝硬化患者急性腎損傷的診斷與管理共識建議》更新第5頁/共46頁為幫助臨床醫(yī)生在肝硬化腹水及其相關并發(fā)癥的診療和預防工作中做出合理決策中華醫(yī)學會肝病學分會組織肝病、消化、感染、藥學和統(tǒng)計等領域的專家編寫了《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南》主要介紹：肝源性腹水中由肝硬化引起的腹水背景第6頁/共46頁

《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥診療指南》

/C1017082819012631065中國第一部肝硬化腹水及其相關并發(fā)癥

診療指南中華醫(yī)學會肝病學分會2016年9月09日《指南》啟動會

歷經6次討論會，2017年8月25日定稿

2017年9月《中華肝臟病雜志》發(fā)表指南執(zhí)筆、專家組成員以及秘書組涉及肝病、消化、感染、藥學和統(tǒng)計等領域

，共82專家第7頁/共46頁證據級別闡述

高(A)進一步研究不大可能改變對該療效評估結果的可信度

中(B)進一步研究有可能影響該療效評估結果的可信度，且可能改變該評估結果

低或非常低(C)進一步研究很有可能影響該療效評估結果的可信度，且很可能改變該評估

結果指南中提及的證據和推薦意見基本按照GRADE系統(tǒng)進行分級推薦級別定義強（1級）明確顯示干預措施利大于弊或者弊大于利弱（2級）利弊不確定或無論質量高低的證據均顯示利弊相當第8頁/共46頁第9頁/共46頁腹水，ascites肝硬化自然病程進展的重要標志一旦出現腹水，1年病死率約15%，5年病死率約44%-85%腹水的防治一直是臨床工作中常見的難點和研究的熱點問題失代償期肝硬化患者常見且嚴重的并發(fā)癥之一第10頁/共46頁肝硬化腹水及相關并發(fā)癥概念SBP,自發(fā)性細菌性腹膜炎;HRS,肝腎綜合征1AASLD

Practice

Guideline.

Management

of

adultpatientswithascitesduetocirrhosis:update2012;22Wiestetal.Gut2012;61:297–310;3.中華醫(yī)學會肝病學分會.中華肝臟病雜志.2017;25(9):664-677.4.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2010,53(3):397-417.

定義流行病學特點腹水腹腔積液發(fā)病率高：在確診肝硬化的10年內，有超過50%的患者發(fā)病1臨床預后差：出現腹水即為肝硬化失代償期，大約15％的肝硬化失代償期患者在1年中死亡并且44%-85%在5年中死亡3自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）腹腔內沒有明顯感染源的腹水細菌感染2發(fā)病率高：肝硬化等終末期肝病患者發(fā)生率為40%-70%3死亡率高：治療后病死率為20%-60%3,

未經及時治療SBP患者或院內感染SBP病死率接近50％～60％。肝腎綜合征（HRS）無法找到其他病因的功能性腎衰竭發(fā)病率高：約30%僅用抗菌藥物治療的SBP發(fā)展為HRS4生存期短：中位生存時間約為3個月4第11頁/共46頁肝硬化腹水（14條推薦意見）02第12頁/共46頁肝硬化腹水門靜脈高壓12RAAS活性增強3其他血管活性物質分泌增多或活性增強5淋巴回流受阻發(fā)病機制4低白蛋白血癥第13頁/共46頁肝硬化腹水：推薦意見推薦意見1：對新出現的腹水和2、3級以上腹水患者行腹腔穿刺腹水常規(guī)檢查

包括腹水細胞計數和分類、腹水總蛋白、白蛋白,腹穿同日檢測血清白蛋白SAAG≥11g/L，腹水為門脈高壓性（B，1)(相關準確率97%）SAAG

（Serumascitesalbumingradient，血清腹水白蛋白梯度=血清白蛋白-腹水白蛋白推薦意見2：疑似腹腔感染時可使用血培養(yǎng)瓶在床旁行腹水細菌培養(yǎng)和厭氧菌培養(yǎng)，盡可能在使用抗菌藥物前留取標本，嚴格無菌操作，在床旁取得腹水立即注入血培養(yǎng)瓶10-20ml，并即刻送檢（A，1）第14頁/共46頁肝硬化腹水：推薦意見推薦意見3:頑固型腹水的診斷：利尿藥物（螺內酯160mg/d、呋塞米80mg/d）治療至少1周，或治療性間斷放腹水（約4000-5000ml/次）聯(lián)合人血白蛋白（20-40g/次/d）治療2周，腹水無治療應答反應2.出現難以控制的利尿藥物相關并發(fā)癥或不良反應3.排除惡性腹水及竇前性門脈高壓癥引起的腹水（B，1）推薦意見4:

常規(guī)利尿劑用法螺內酯：起始劑量40-80mg/d，3-5日遞增40mg/d，常規(guī)用量上限100mg/d最大劑量400mg/d；呋噻米：起始劑量20-40mg/d，3-5日遞增40mg/d，常規(guī)用量上限80mg/d最大劑量160mg/的（B，1）第15頁/共46頁頑固性腹水藥物治療的理論基礎ZhangX,etal.Clinicalefficacyoftolvaptanfortreatmentofrefractoryascitesinlivercirrhosispatients.WorldJGastroenterol,

2014;20:11400-5.頑固性腹水在病理生理機制與普通型腹水是否存在差異仍不清楚。1肝硬化內臟及外周血管擴張、過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及血管加壓素水平顯著增加，在頑固性腹水的形成機制中可能有更重要的作用。因此，藥物治療的重點是抑制內臟血管擴張，拮抗血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用第16頁/共46頁推薦意見5:

托伐普坦是治療肝硬化腹水，特別是伴低鈉血癥的有效排水藥物，起始劑量15mg/d，根據血鈉水平調整劑量避免血鈉升高過快最低劑量3.75mg/d，最大劑量60mg/d（A，1）肝硬化腹水：推薦意見推薦意見6:特利加壓素可用于肝硬化頑固型腹水的治療，1-2mg

q12h靜脈緩慢推注（至少15分鐘）/持續(xù)靜脈點滴有應答者持續(xù)應用5-7天；無應答者，可1-2mg,q6h靜脈緩慢推注或持續(xù)靜脈點滴停藥后病情反復，可再重復應用（B，1）第17頁/共46頁P<0.0001YanL,etal.ThetreatmentofvasopressinV2-receptorantagonistsincirrhosispatientswithascites:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.BMCGastroenterol,

2015;15:65150-12.553.94-5.93-23.36-22.248.3512891058.55

1061.35949.13810.45874.26676.361400120010008006004002000-200基線Day1Day2Day3Day4Day5Day6Day7日尿量(ml)安慰劑(N=119)托伐普坦

(N=122)高度選擇性V2受體拮抗劑——托伐普坦第18頁/共46頁特利加壓素治療肝硬化腹水的藥理基礎促進鈉、水排泄肝及門脈血流減少影響神經體液調節(jié)特利加壓素SNS（—）降低門脈壓收縮內臟血管，血流重新分配增加動脈血壓及全身血管阻力減少腹水形成RAAS（—）第19頁/共46頁

FimianiB,etal.

Theuseofterlipressinincirrhoticpatientswithrefractoryascitesandnormalrenalfunction:Amulticentricstudy.EurJInternMed,2011

;22:587-90標準治療：螺內酯200mg-400mg/天,呋塞米160mg/天，白蛋白3級腹水：n=26,40%伴明顯外周水腫Terlipressin,iv,2-4mg/天61.5%（

16/26

）腹水患者治療有應答。第2周治療應答反應最佳。37.5%（6/16）腹水減少至少2級。Terlipressin

inCirrhoticPatientswithRefractory

Ascites第20頁/共46頁特利加壓素提高腹水患者腎小球濾過率、腎血流量難治性腹水患者的腎小球濾過率和腎血流的的基礎值顯著低于非難治性腹水患者（§P

<0.005,#P

<0.05）。難治性腹水和非難治性腹水患者在使用特利加壓素后腎小球濾過率都有顯著升高（¤P

<0.05,*P

<0.005)KragA,.MollerS,etal.Hepatology.2007.第21頁/共46頁評價指標治療前(n=82)治療后P值體質量（Kg）63.25土5.2860.72土3.71p＜0.05腹圍（cm）97.63土6.2893.18土5.53腹水深度（cm）9.26土2.764.72土2.59尿量（mL）872土1321253土326顯著降低增加李興海.注射用特利加壓素治療肝硬化頑固性腹水的療效觀察.中國醫(yī)藥指南，2016,14（1）:131特利加壓素顯著改善頑固性腹水患者的臨床癥狀第22頁/共46頁推薦意見7:

肝硬化腹水患者避免應用非甾體抗炎藥及氨基糖甙類抗菌藥物（C，1）肝硬化腹水：推薦意見推薦意見8:頑固型腹水患者需要進行限鹽教育，4-6g/d（B，1）；血鈉低于125mmol/L，需限制水攝入量，否則不需嚴格限水（C，2）

第23頁/共46頁推薦意見9:人血白蛋白（20-40g/天）可改善肝硬化腹水患者的預后，特別是頑固型腹水及SBP患者（A，1）肝硬化腹水：推薦意見推薦意見10:大量放腹水（4000-5000ml/次/天）聯(lián)合人血白蛋白（4g/1000ml腹水）是治療頑固型腹水有效的方法（B，1）第24頁/共46頁人血白蛋白人血白蛋白治療肝硬化腹水的臨床作用無需根據血清白蛋白濃度決定是否使用白蛋白1.劉麗萍.中國醫(yī)院用藥評價與分析.2013;13(5):388-391.2.中華醫(yī)學會肝病學分會.中華肝臟病雜志.2017;25(9):664-677.血漿膠體滲透壓降低提高血清白蛋白水平，維持膠體滲透壓1維持循環(huán)血容量，提高利尿劑應答反應2有效血容量不足第25頁/共46頁人血白蛋白治療SBP的臨床作用NO：一氧化氮SalernoF,etal.ClinGastroenterolHepatol.2013Feb;11(2):123-30.SBP導致多種炎癥介質釋放肝硬化患者消除細胞因子、細菌、內毒素和其他血管活性物質能力下降血漿和腹水中細胞因子和NO聚集內臟動脈舒張有效循環(huán)血量下降腎臟灌注不足腎損傷白蛋白與配體結合，增加對抗菌藥物療效維持血容量，降低腎損傷發(fā)生率第26頁/共46頁推薦意見11:對利尿藥物治療效果不佳的肝硬化頑固型腹水有條件且無禁忌癥時可早期行TIPS治療（B，1）肝硬化腹水：推薦意見推薦意見12:通常情況不推薦腹腔放置引流管放腹水（B，1）肝硬化頑固型腹水患者應列入優(yōu)先肝移植等待名單（B，2）第27頁/共46頁第28頁/共46頁推薦意見13：對可進行病因治療的肝硬化要積極進行病因治療，通過病因治療達到病情穩(wěn)定或逆轉失代償期肝硬化為再代償期甚至無肝硬化的狀況（A，1）肝硬化腹水：推薦意見推薦意見14：在必要時可輔以中藥治療，如安絡化纖丸、扶正化瘀膠囊和鱉甲軟肝片等，對改善肝硬化、肝纖維化有一定療效（B，2）第29頁/共46頁肝硬化腹水：實用診療流程第30頁/共46頁自發(fā)性腹膜炎（5條推薦意見）03第31頁/共46頁自發(fā)性腹膜炎：推薦意見推薦意見15：肝硬化腹水患者腹部癥狀、體征（如發(fā)熱、腹部疼痛或壓痛等）或感染相關實驗室檢查異?？勺鳛樵缙诮涷炐钥垢腥局委熤刚鳎˙，1）推薦意見16：無近期應用β-內酰胺抗菌藥物的社區(qū)獲得輕、中度SBP患者，首選三代頭孢類抗菌藥物單藥經驗性治療（A，1）。未使用過氟喹諾酮類藥物患者，可單用氟喹諾酮類藥物（B，2）第32頁/共46頁推薦意見17：在醫(yī)院環(huán)境和/或近期應用β-內酰胺類抗菌藥物的SBP患者，應根據藥敏試驗或選擇以碳青酶烯類為基礎的經驗性抗感染治療（A，1）自發(fā)性腹膜炎：推薦意見推薦意見18：腹水PMN計數低于250

個/mm3，伴感染的癥狀或腹部疼痛、觸痛也應接受經驗性抗感染治療（B，1）第33頁/共46頁推薦意見19：肝硬化腹水患者使用抗感染藥物需慎重，密切觀察藥物不良反應（C，1）。利福昔明可預防SBP反復發(fā)生（B，2）自發(fā)性腹膜炎：推薦意見第34頁/共46頁診斷思路有臨床癥狀或體征之一①

急性腹膜炎表現②

全身炎癥反應綜合癥的表現③

無明顯誘因肝功能惡化④

肝性腦病⑤

休克⑥

頑固性腹水或對利尿劑突發(fā)無反應或腎功能衰竭⑦

急性胃腸道出血有以下實驗檢查異常之一①

腹水PMN計數≥0.25×109/L②

腹水細菌培養(yǎng)陽性③

PCT>0.5ng/ml，

排除其它部位感染國內報道，體溫、腹部壓痛、外周血中性粒細胞百分比、總膽紅素、腹水PMN計數5個指標聯(lián)合對早期篩查無癥狀SBP具有一定的應用價值。CaiZH,etal.BMCinfectious

Dis,2015第35頁/共46頁肝腎綜合征（5條推薦意見）04第36頁/共46頁肝腎綜合征（HRS）：推薦意見推薦意見20：肝硬化腹水患者存在上消化道出血、電解質紊亂、腹水感染、大量放腹水、大量利尿及嚴重嘔吐、腹瀉等情況，且腎功能快速減退，需考慮HRS（C，2）推薦意見21：HRS的診斷：1）肝硬化合并腹水；

2）無休克；3）SCr升高＞基線50%，或＞1.5mg/dl(133μmol/L)；4）停用利尿劑并擴容后，腎功能無改善（SCr＜133μmol/L）；5）近期無腎毒性藥物使用史；6）無腎實質性疾?。ˋ，1）第37頁/共46頁推薦意見22：1型HRS：腎功能損害進展快速，2周內SCr上升＞基礎水平2倍或＞226μmol/L（2.5mg/dl），或eGFR下降50%以上＜20ml/min；2型HRS：腎功能損害進展緩慢，SCr水平133–226μmol/L（1.5–2.5mg/dL），常伴有頑固型腹水（A，1）肝腎綜合征（HRS）：推薦意見推薦意見23：1型或2型HRS可應用特利加壓素(1mg/4-6h)聯(lián)合人血白蛋白（20-40g/天），治療3天SCr未降低至少25%，可逐步增加至最大劑量2mg/4h。有效，療程7-14天。無效停用特利加壓素。有效復發(fā)可重復應用（A，1）第38頁/共46頁特利加壓素顯著提高治療應答率及生存率Martin-LlahiM,PepinMN,eta